INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA

Prévia do material em texto

Bruno Cesar | Imunologia
Problema 4 
Processo inflamatorio 
É um processo normal e necessário para a recuperação do tecido, ela é uma resposta não especifica, o que quer que seja que esteja causando o dano a resposta inflamatória vai ser a mesma. A inflamação é o mecanismo efetor da imunidade inata. Sufixo “ite” por exemplo tendinite, sinusite. 
5 sinais cardinais da inflamação: Dor, Calor, Rubor (vermelhidão), Tumor (edema/” inchaço”), Perda de função. 
Para que a inflamação ocorra é necessário um estimulo. Causas: infecção (vírus, bactéria), trauma mecânico, temperatura, agentes químicos, radiação, autoimune, isquemia, necrose. 
Vamos supor a pele, a princípio células epiteliais, logo abaixo células dendríticas e mastócito com grânulos contendo histamina e de heparina e os macrófagos teciduais, essas células vão estar todos inseridas numa camada de tecido conjuntivo- Hipoderme. (lembrando que o macrófago que vive no tecido conjuntivo também pode ser chamado de Histiocito). Logo abaixo desse tecido conjuntivo teremos um capilar, passando nesse local teremos hemácias e células do sistema imunológico. 
Vai haver um estimulo para o processo inflamatório, por exemplo algo perfurou esse tecido e causou uma lesão tecidual além de ter jogado algumas bactérias no meio. Podemos dividir os eventos que ocorrerão em resposta vascular e em resposta celular, mas é importante destacar que tudo estará ocorrendo ao mesmo tempo. 
No ponto de vista vascular, inicialmente a gente vai ter uma vasoconstricção reflexa em razão desse corte, com o objetivo e de evitar a perda excessiva de sangue, porem logo depois que ela acontece os mastócitos presentes no tecido vai liberar histamina e a histamina vai ser um potente vasodilatador e com isso vai haver uma vasodilatação no local da infecção é esse evento que explica porque vai ter calor, rubor e tumor no local uma vez que com mais sangue passando no local a gente vai ter um aumento da temperatura pois nosso sangue é quente, vamos ter também uma vermelhidão por causa da cor do nosso sangue, quando se tem uma vasodilatação a gente vai ter também um influxo muito maior de fluido dos sangues pro tecidos e isso vai causar um edema local. 
Motivos do edema: além de alterar o fluxo limiar da corrente sanguínea aumentando a pressão hidrostática no local a vasodilatação gera o aumento da permeabilidade capilar.
Essa vasodilatação é importante pois fara com que chegue mais oxigênio ao local lesado, vamos precisar de muito O2 para repor as células lesadas, para consertar o dano que foi feito e além disso a gente vai ter a maior deposição de nutrientes que vai ser muito útil para fazer essa reposição celular. Vale lembrar que a inflamação é um processo bem lesivo, a gente vai eliminar aquilo que está chegando no nosso corpo, mas isso acaba por lesar algumas estruturas próprias e para recuperar isso a gente vai precisar de mais oxigênio e nutrientes, mais do que é ofertado pro tecido. Com o maior acumulo de fluido no tecido lesado casa haja alguma toxina no local a gente vai ter uma diluição da mesma isso vai tornar mais fácil sua eliminação e diminuir os danos que ela poderia causar para o nosso corpo. A gente também precisa dessa vasodilatação para fazer mais fibrinogênio chegar ao tecido lesado. O fibrinogênio ao entrar em contato com o tecido vai se transformar em fibrina e ele vai formar uma capa em volta do local inflamado compartimentalizando essa inflamação isso vai ser muito importante porque se a gente tiver um foco infeccioso nesse tecido essa compartimentalização vai evitar que a infecção chegue a outros lugares do corpo além de impedir que os mediadores inflamatórios cheguem em outros tecidos e realizem uma reação inflamatória sistêmica que é um quadro muito grave. 
Outro ponto importante da resposta vascular é que por causa da vasodilatação que está ocorrendo a gente vai ter um afastamento de células endoteliais e isso vai acabar gerando buracos na parede endotelial que será muito importante na resposta celular da inflamação.
Na resposta celular teremos o neutrófilo que é uma célula circulante na nossa corrente sanguínea que graças a vasodilatação ele conseguirá chegar ao local da inflamação. Tanto os neutrófilos quanto as células endoteliais vão passar a expressar proteínas que vão fazê-los agarrarem um no outro, algumas dessas proteínas são as selectinas e as integrinas. A gente vai ter um neutrófilo na corrente sanguínea, ele estará chegando no local da infecção e essas proteínas vão fazer com ele chegue mais perto da perede do vaso sanguíneo esse processo chamaremos de marginação assim que o neutrófilo se adere a parede do endotélio, ele começa a rolar por ele e esse fenômeno a gente dará o nome de rolamento, ate que vai chegar o momento em que o neutrófilo vai para de rolar no endotélio e vai se agarrar com mais força a ele por meio de alterações nas proteínas e é ai que ele vai fazer a diapedese, que é quando esse neutrófilo vai sair da corrente sanguínea e vai passar para o tecido lesado essa diapedese vai ocorrer tanto por proteínas que vão empurrando o neutrófilo para dentro do tecido, tanto pelas fibras do próprio tecido que puxam o neutrófilo para dentro dele e é nesse ponto que a vasodilatação vai ser importante, pois apesar dessa aparelhagem toda o neutrófilo vai precisar de um espaço para poder passar. É importante ressaltar que uma vez que o neutrófilo entre no tecido não tem mais volta ele vai chegar ali e provavelmente vai morrer, pois provavelmente o neutrófilo encontra algo para fagocitar e posteriormente morrer e mesmo que ele tente volta para circulação esse espaço não vai se abrir mais e ele também não vai consegui se agarrar ao endotélio por fora. 
-Invasão inicial: teremos neutrófilos e ajudando os neutrófilos teremos as células teciduais que vão ser as células dendríticas e os macrófagos teciduais. 
Mais ou menos 24h depois que se tem início a inflamação a gente vai ter os monócitos chegando ao local da lesão eles também vão fazer diapedese e chegar no local do tecido, lembrando que o monócito sendo ativado e entrado no tecido passara a se chamar de macrófago. Um ponto importante é que esses macrófagos vão ser diferenciados em dois tipos macrófagos M1 que vai ter uma função muito parecida com o neutrófilo, eles estão lá para fagocitar, felizmente o macrófago consegue fagocitar muita coisa e não morrer, ele vai ser uma célula que vai durar muito tempo ali naquele campo de batalha que é a inflamação, basicamente a função do macrófago M1 é fagocitar e acabar com o que seja que está causando lesão tecidual. No final do processo inflamatório a gente vai ter muito restos de células, muitas células morta, muitos neutrófilos mortos, bactérias mortas e a gente vai acabar precisando fazer uma faxina no local é para isso que vai servir o macrófago M2, ele vai fazer uma verdadeira limpeza da inflamação é como se fosse um desbridamento fisiológico que essas células vão realizar, depois de passada essas 24h d lesão tecidual a gente pode ter a chegada de outras células junto com os monócitos como os eosinófilos, eles vão ser menos importantes nesse processo inflamatório. 
 Ocorrido todo esse processo a gente vai ter o que chamamos de inflamação que vão ser vários fagócitos defendendo nosso tecido. 
Substancias envolvidas na inflamação: 
· Derivadas do plasma: 
Bradicinina que vai fazer vasodilatação e com isso aumentar a permeabilidade vascular e fazer todas as ações que já discutimos que foi fazer mais Oxigênio chegar pra mais nutrientes chegar no tecido, mais fluido diluindo substancias nocivas. 
Derivados do sistema complemento que serão muitos quimiotáticas e farão com que os neutrófilos e os macrófagos enxerguem aqueles patógenos para fazer fagocitose pro meio da opsonização. 
· Derivadas das células 
Histamina que é produzida pelos mastócitos e pelos basófilos que são células semelhantes aos mastócitos só que são circulantes, ela será um vasodilatador muito potente e ela e a bradicinina vão atuar de forma em conjunto já que suas ações são parecidas,uma pequena diferença entre as duas será que a bradicinina tem um poder de causar dor no local que será um dos 5 sinais cardinais
Oxido nítrico (NO) que também vai ser produzido por macrófagos e outras células e esse oxido nítrico é muito vasodilatador
Citocinas e quimiocinas que vão ser produzidas pelas células do sistema imunológico principalmente pelos macrófagos e vão ser bastante quimiotáticas além de ativarem várias células do sistema imunológico 
Eicosanoides 
A membrana célula é formada por uma bicamada de fosfolipídios e durante a inflamação como a gente está tendo muita morte celular vamos acabar tendo uma perda desses fosfolipídios no meio do tecido eles vão se soltando na membrana e ficam dispersos no fluido do tecido é ai que a enzima fosfolipase A2 vai agir e transformar esses fosfolipios em Ácido araquidônico que é uma substancia que tem esse nome por ter sido primeiramente observada em aranhas o acido aracdonico vai sofre ação de 3 enzimas da lipoxigenase ou LOX que vai fabricar leucotrienos e esses leucotrienos vão ser extremamente quimiotáticos eles vão estimular a adesão dos neutrófilos na parece endotelial para fazer a diapedese entre outras ações e também vai sofrer a ação da Cicloxigenase 1 (COX-1) e da cicloxigenase 2 (COX-2) tanto a COX-1 quanto a COX-2 vão esta produzindo prostaglandinas que são substancias capazes de induzir dor por irritarem as terminações nervosas locais e também febre por agirem diretamente no hipotálamo e a partir de uma prostaglandina especifica a gente vai ter a ação da enzima tromoxano sintase que vai ter um papel importante na cascata de coagulação. 
Depois que os macrófagos M2 fazem a limpeza do local o tecido está ponto para se reparar e no caso de uma lesão na pele por exemplo a gente vai ter reposição de células perdidas, reposição imunológica e também reposição do tecido conjuntivo que possa ter sido perdido. 
inflamação aguda 
É o tipo de inflamação em que há uma resposta mais rápida inicialmente porem curta e ela ocorrer principalmente as custas dos neutrófilos, ela tem uma natureza mais leve autolimitada, geralmente se resolve mais rápido, apresenta sinais e sintomas mais proeminentes. Apresenta alguns elementos primícias como 
· A dilatação de pequenos vasos
Essa dilatação vai levar a um aumento do fluxo sanguíneo esse aumento do fluxo sanguíneo facilitará o aumento da permeabilidade da microvasculatura 
· Aumento da permeabilidade da microvasculatura 
A medida em que o organismo vasodilata, aumenta o fluxo sanguíneo ocorre por consequência o aumento da permeabilidade para a saída de determinadas substancias. 
· Emigração de leucócitos ou transmigração 
Ao sair esse leucócito da microvasculatura em direção aos tecidos ele vai se acumular no foco da lesão, vai ser ativado e assim após sua ativação ele será capaz de eliminar o agente agressor 
Assim que esses leucócitos chegam no local eles precisam realizar um reconhecimento desses a gentes eles fazem isso por meio de receptores e assim perceber se aquele receptor é algo próprio, aquilo que não devo atacar ou se é o agente que esta causado a lesão e eu preciso atacar, esse reconhecimento vai ser fundamental para permitir a atuação desses leucócitos e ai desempenhar uma das tentativas de eliminar microrganismos agressores por um processo de endocitose (fagocitose, pinocitose e endocitose mediada por receptores) 
Como foi dito, um dos objetivos principais da resposta inflamatória consiste em transportar os leucócitos até o local da reação e ativá-los logo após sua chegada, destruindo agentes infecciosos e eliminando tecido necrótico e antígenos estranhos. Embora eficaz, caso seja exagerada, tal resposta pode levar a uma lesão tecidual, prejudicando os tecidos normais do organismo. 
Um exemplo que temos dessa resposta inflamatória patológica exacerbada é o choque séptico. Ele consiste na redução crítica da perfusão tecidual, que pode ocorrer falência aguda de múltiplos órgãos resultantes de uma sepse (resposta desregulada a infecções). Na emergência, podemos inferir seu diagnóstico clínico a partir dos seguintes sinais e sintomas: febre, hipotensão, oligúria e confusão
Assim, o recrutamento de leucócitos segue as seguintes etapas, do lúmen vascular até o espaço intersticial: 
1. A partir da estase, ocorre a marginalização dos leucócitos; 
2. Dessa forma, o endotélio é ativado e passa a expressar selectinas, que interagem com as selectinas dos leucócitos, permitindo sua adesão ao endotélio; 
3. Agora, já aderidos, isso permite o rolamento dos leucócitos sob o endotélio; 
4. Após o rolamento, há uma ligação de integrinas do endotélio com integrinas dos leucócitos, permite uma adesão mais firme. A partir desse momento, os leucócitos param de rolar e seus citoesqueletos são reorganizados e eles se espalham para fora da superfície endotelial; 
5. Assim, ocorre a diapedese dos leucócitos; 
6. Tal projeção facilita a migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos a partir da liberação de quimiocinas endógenas (ex.: moléculas do sistema complemento, ácido araquidônico e citocinas) ou exógenas (ex.: metabólicos bacterianos). 
Uma vez recrutados no sítio da inflamação aguda, os leucócitos (ex.: neutrófilos) devem ser ativados para realizar suas funções. Sendo assim, as respostas leucocitárias seguem os seguintes padrões: 
◊ Reconhecimento dos agentes agressores através de mediadores químicos: Acoplam as moléculas-sinal que iniciam a ativação leucocitária. Temos os seguintes tipos de receptores: 
◊ Receptores tipo Toll-like: Associado a cinase, reconhecem os produtos de diferentes classes de microrganismos e são responsáveis pela amplificação da resposta inflamatória e pela morte de micróbios 
◊ Receptores ligados a proteína G: Induzem como resposta celular mudanças do citoesqueleto e transdução do sinal por quimiotaxia, sendo responsáveis pela adesão leucocitária ao endotélio e sua migração para o tecido inflamado; 
◊ Receptores de citocina: Mesma funções do receptor Toll-like, mas seu reconhecimento é por citocinas, como IFN-γ (interferon gama); 
◊ Receptores fagocítico: Responsável pela opsonização de organismos cobertos por complementos ab e lectinas. 
1. Ativação leucocitária através de vias de sinalização: Com os processos de sinalização iniciados no citoplasma, há um aumento de cálcio intracelular, ativando enzimas (proteína quinase C e fosfolipase A2) que tornam os neutrófilos atuantes. 
2. Respostas funcionais: A partir disso, temos uma série de atividades metabólicas que essas células realizam durante a inflamação, como: produção de metabólitos do ácido araquidônico (leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas); degranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo; secreção de citocinas produzidas pelos macrófagos; modulação das moléculas de adesão leucocitária; e fagocitose. 
Padrões morfológicos 
Esses processos da inflamação aguda são refletidos macroscopicamente na aparência morfológica do tecido afetado. Sendo que tal aparência depende de variáveis como gravidade da inflamação, sua etiologia e o tipo do tecido lesionado. Assim, é importante termos conhecimentos dos padrões morfológicos, para podermos correlaciona-los com o raciocínio clínico. 
A inflamação serosa apresenta um padrão de exsudado de aspecto aquoso, límpido e pobre em elementos celulares e proteínas, se originando do plasma sanguíneo ou de secreções de células mesoteliais que revestem cavidades peritoneal, pericárdica, pleural. Ocorre, por exemplo, numa queimadura de segundo grau ou infecção viral, através de bolhas cutâneas. 
Já a inflamação fibrinosa, apresenta um exsudato fibrinoso e com alta celularidade que origina placas esbranquiçadas sobre as mucosas e serosas no espaço extracelular, sendo característicos de locais de revestimentos corporais, como meninges, pericárdio e pleura. Vale ressaltar que, caso não seja retirado toda a fibrina durante o reparo da inflamação, pode levar a um processo de cicatrização com crescimento de fibroblastos e angiogêneses. 
Diferente das demais,a inflamação supurativa ou purulenta é caracterizada pela formação de grande quantidade de pus ou exsudato purulento consistindo em neutrófilos, necrose liquefativa e fluido de edema. É causa por infecções de bactérias piogênicas. 
Por fim, temos a úlcera, que consiste num defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por perda do tecido necrótico inflamado. É valido sabermos que, no estágio agudo, existe um intenso infiltrado polimorfonuclear e dilatação vascular. Mas com a cronicidade, as margens e as bases da úlcera desenvolvem proliferação fibroblástica, cicatrização, e acúmulo de linfócitos, macrófagos e células do plasma.
Uma vez ativados, os mediadores químicos atuam por um curto espaço de tempo, diante a sua pequena meia-vida, podendo ativar a estimulação de outro mediador. Além disso, essas moléculas atuam a fim de induzir efeitos inflamatórios por meio de suas ligações a receptores específicos, como já abordamos acima. 
Dentre os tipos de mediadores químicos, temos como principais: aminas vasoativas; metabólitos do ácido araquidônico (eicosanoides); fator ativador de plaquetas (PAF); óxido nítrico (NO); citocinas; quimiocinas; complemento; cininas; e proteases
Os eicosanoides são moleculares criadas a partir da metabolização do ácido aracdônico, em que estímulos químicos ou físicos (lesão) fazem com que a enzima fosfolipase A2 transforme os fosfolipídios da membrana celular nesse ácido. Por sua vez, esse ácido ainda é degradado por dois tipos enzimáticos: lipoxigenase e cicloxigenase (COX), formando, respectivamente, leucotrienos (que podem se tornar ou não lipoxinas) e prostaglandinas (divididas em prostaciclina e tromboxano). 
• Leucotrienos: Consiste numa potente molécula quimiotática, que atua no aumento da permeabilidade vascular, na produção de citocinas e estimulando agregação plaquetária;
Lipoxinas: Atua na inibição do recrutamento de neutrófilos no epitélio e da quimiotática dos mesmos; 
• Prostaciclinas: Produzida por mastócitos, macrófagos e células endoteliais, atua tanto na inibição da agregação plaquetária e na vasodilatação, além de participar da indução de dor e febre; 
• Tromboxanos: Produzido por plaquetas, essas moléculas estimulam a agregação plaquetária e na vasoconstrição. 
O estudo dessa cascata inflamatório é de extrema importância para a descoberta dos anti-inflamatórios, que agem de forma a inibirem, retardarem ou bloquearem o processo inflamatório, a partir do bloqueio ou inativação da produção dos eicosanoides. Existe duas vias de atuação desses fármacos: 
• Esteroidal: inibe a transcrição gênica da fosfolipase A2; 
• Não esteroidal (AINE): inibem a ação da COX: 
◊ Seletivo – inibe COX2 
◊ Não seletivo – inibe COX1 e COX2 
Vale relembrar que: COX1 é constitutiva e tem como funções: homeostasia vascular (produção plaquetária), manutenção do fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal e produção da mucosa gástrica; já a COX2 é induzível e tem como funções provocar: febre, aumento da temperatura, dor, transdução de estímulos dolorosos e adaptação renal a estresses.
basófilos, mastócitos, macrófagos e células endoteliais, atua na vasoconstrição, broncoconstrição, aumento da adesão leucocitária, quimiotaxia e síntese de outros mediadores na inflamação. 
Já o NO, produzido pelas células endoteliais e por macrófagos, consiste num mediador que provoca vasodilatação, sendo um mecanismo endógeno no controle da resposta inflamatória. 
As citocinas, produzidas por macrófagos, endotélios e mastócitos, atua tanto de forma local, ativando o tecido endotelial por aumentar a expressão gênica de moléculas de adesão, como de forma sistêmica, induzindo febre, anormalidades metabólicas e hipotensão. Suas formas principais na inflamação aguda são TNF, IL-1 e IL-6. 
Por fim, as quimiocinas, produzidas por leucócitos e macrófagos ativados, atuam na quimiotaxia e na ativação leucocitária já abordada. 
Já como mediadores inflamatórios produzidos no fígado, estando presentes no plasma sanguíneo, temos: 
• Complemento: Atua na ativação e quimiotaxia leucocitária, opsonização através do MAC (formando o complexo de ataque a membrana) e na vasodilatação por estímulos de mastócitos; 
• Cininas: Aumentam a permeabilidade vascular, realizam a contração do músculo liso, vasodilatação e provocam dor; 
• Proteases: Ativadas durante a coagulação, esses mediadores atuam ativando o endotélio e recrutando os leucócitos adjacentes
inflamação crônica 
Quando temos um patógeno que permanece no local ou aquilo que estava causando o estimulo não conseguiu ser eliminado é aí que teremos uma inflamação crônica. Não existe um intervalo de tempo definido para dizer que uma inflamação aguda se tornou crônica mas o que é dito é que em torno de 6 meses já podemos chamar a inflamação de crônica e quando isso acontece o sistema imunológico começa a ficar meio “louco” porque ele não está conseguindo eliminar aquele patógeno ou aquela substancia de nenhuma forma então a gente começa a observar macrófago se juntando e fazendo células multinucleadas a gente muitas vezes vai ter invasão nos tecidos por linfócitos que são células da imunidade adaptativa e que na inflamação a aguda não dá tempo deles irem ajudar e muitas vezes com uma inflamação que não para a gente pode acabar tendo necrose tecidual que vai trazer muito prejuízo por órgão que esta sendo afetado. 
Uma curiosidade é que muitas doenças vão evoluir por causa de um processo de inflamação crônica como é o caso da tuberculose onde a gente tem a formação de granulomas nos pulmões ou mesmo em ate outras partes do corpo do paciente e acaba tendo necrose dentro desses granulomas, outra complicação que a gente pode ter é a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) que é quando um processo inflamatório que estava localizado a um só ponto do corpo passa a ocorrer no corpo inteiro. Por isso a importância de o fibrinogênio fazer a compartimentalização do local onde a gente está tendo inflamação. O quadro da SIRS vai ocorrer na maioria das vezes quando a gente tem um acometimento primário importante, ou seja, tem que ter sido um estimulo importante e também um patógeno muito virulento pra poder causar tal resposta do corpo dela a isso. 
A inflamação crônica é um processo inflamatório de longa duração (semanas a meses), em que a inflamação, destruição tecidual, tentativa de reparo, angiogênese e fibrose coexistem em variadas combinações. Ela pode ser precedida de uma inflamação aguda, ou pode se iniciar insidiosamente. 
Em relação a suas características, ela desencadeia resposta específica, por conta do uso de infiltrados mononucleares como macrófagos e linfócitos. Nela, como foi dito, há destruição tecidual induzida pela persistência do agente nocivo ou pelas células inflamatórias, repercutindo num reparo tecidual, fibrose e angiogênese, na tentativa de habituar o tecido lesado a exposição do patógeno. 
Da mesma forma que a aguda, também há produção de mediadores químicos, participando da modulação/feedback entre seus elementos do infiltrado celular.
Causas:
Resposta imunologia que na está sendo bem controlada como doenças de hipersensibilidade, doenças autoimunes como o lúpus apresenta uma infinidades de manifestações clinicas, ou alergias a coisas que estão ao nosso redor e que não são nocivas mas que por uma inadequação excessiva dessa resposta acaba sendo uma resposta de duração prolongada que pode trazer repercuçoes clinicas como é o caso das alergias. 
Uma outra causa seria exposição a toxinas, coisas que estão ao nosso redor e que seriam consideradas agentes tóxicos endógenos (colesterol uma deposição intensa nas artérias causando a aterosclerose) ou exógenos (sílica). 
Células e mediadores da inflamação crônica:
Macrófagos são exemplos de células fundamentais na inflamação crônica, estão em maiores quantidades. Eles vão desempenha principalmente a fagocite, vão englobar microrganismo e depois fazer a destruição dele, tem atividade também de atuar outras células como os linfócitos T, são considerados fagócitos profissionaisque vão agir como células efetoras, além disso são células que estão funcionado no reparo tecidual. Podem se apresentarem em alguns lugares com nomes diferentes como os monócitos que são um tipo de leucócito bem grande agronulocito, são presentes na circulação e quando sai dos vasos sanguíneos e vão para os tecidos aí são chamados de macrófagos, em outros órgãos eles recebem nomes diferentes no fígado eles são chamados de células de Kupfer, no baço e linfonodo são chamados de histiocitos sinusais, no sistema nervoso central micróglias. Tudo isso vai compor o sistema fagocítico mononuclear ou sistema reticulo endotelial. Esse processo de maturação do monócito em macrófago ocorre de forma parecida com o recrutamento de neurófilos na inflamação aguda. Chegando no local da inflamação, os macrófagos são ativados a partir de duas vias principais com estímulos distintos: a clássica e a alternativa. 
A via clássica ocorre a partir do receptor do tipo Toll e tem como molécula sinal para sua ativação o INF-gama. Sua função é de formar macrófago pró-inflamatório, que atua provocando a inflamação patológica e ações microbicidas, como fagocitose e morte de fungos e bactérias. Isso ocorre através da produção dos seguintes mediadores: proteases, citocinas e quimiocinas, fatores de coagulação, espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. 
Já a via alternativa, ocorre a partir das moléculas IL-14 e IL-4, produzindo efeitos anti-inflamatórios, como reparo tecidual e fibrose, através dos seguintes mediadores: fatores de crescimento; colágeno; fatores angiogênicos; citocinas fibrinogênicas, a fim de promover reorganização tecidual. Após sua ativação (que permitiu a esse tipo celular a aquisição da conformação e funcionalidade), os macrófagos iniciam seu processo de proliferação, aumentando a produção de citocinas e lipídios oxidados que estimulam mais e mais essa atividade. 
Embora o macrófago seja a estrela da inflamação crônica, seu infiltrado celular também é composto de linfócitos T que, quando ativados, tem uma importante função na modulação do macrófago por meio de um feedback entre esses tipos leucocitários. Ou seja: O linfócito T ativado, ao secretar quimiocinas, TNF e interleucina 17 (IL- 17), recrutam leucócitos, dentre os quais, temos o macrófago; 
Além disso, outra função do linfócito T já abordada é ativação dos macrófagos pela liberação de INF-gama; 
Por fim, esse macrófago ativado também atua estimulando as células T ao apresentarem o antígeno por via citocinas, como a IL-12.
Linfócitos vão atuar amplificando e propagando a inflamação crônica, quando eles estão presentes vai significar que essa inflamação está tendendo a ser cada vez mais persistentes e grave. Vão predominar em doenças autoimunes e alergias, os linfócitos T CD4 vão secretar citocinas inflamatórias auxiliando cada vez mais nessa ação inflamatória que esta ocorrendo no tecido lesado, além disso teremos também os do tio B e os plasmócitos. 
Eosinófilos que são leucócitos granulócitos com histamina e heparina. Tem uma ação muito importante em reações mediados por IgE. O recrutamento deles é adicionado por moléculas de adesão.
Teremos também os mastócitos são distribuídos nos tecidos e vão participar de reações inflamatórias tanto agudas quanto crônicas, eles expressam que se ligam a porção Fc do anticorpo. 
Neutrófilos podem está presente na inflamação crônica, eles podem permanecer ali por meses. 
Padrões morfológicos da inflamação crônica 
Na aguda temos como características marcantes as alterações vasculares, acumulo de fluidos e leucócitos. Já na inflamação crônica teremos a infiltração com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e plasmócitos), tem-se também a destruição tecidual provocada pelo agente agressor. Um outro padrão que pode acontecer é a tentativa de reparo, substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo e a ideia é tentar reparar aquela área que foi destruída e tentar torna-la útil, uma das tentativas de reparo é angiogênese. 
Um padrão muito característico da inflamação crônica é a inflamação granulomatosa que é uma forma d inflamação crônica caracterizada por acumulo de macrófagos ativos, pode ter linfócitos T e é muito comum ser encontrado com necrose central. Nesse tipo de inflamação a tentativa de é forma granulomas que é a tentativa de conter o agente agressor. Um exemplo característico é a tuberculose. A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de inflamação crônica, caracterizado pela presença um granuloma. 
Essa adaptação histológica se apresenta como esforço celular para conter um agente agressor que é difícil de erradicar. Está presente na tuberculose, sífilis, lepra, sarcoidose, doença de Crohn, doença da arranhadura do gato. O granuloma pode ser classificado: 
Imunológico: A partir de reação imune mediada por células, dependa da ação do linfócito T; 
Do tipo corpo estranho: A partir da presença de material estranho não digerível, independente de linfócito T. 
Febre 
A febre é um aumento da temperatura corporal por elevação do ponto de vista hipotalâmico. Causando pela conservação de calor (vasoconstrição periférica) e pela produção de calor (calafrios e aumento da atividade metabólica) mediado por pirógenos (endógenos ou exógenos). 
Hipertermia; aumento descontrolado da temperatura corporal sem ajuste do termostato hipotalâmico causado por produção endógena ou exposição excessiva ao calor. Não envolve pirógenos. 
Risco de óbito, não responde à antitérmicos.
Hiperpirexia: T > 41,5º 
Hipotálamo é centro termorregulador é responsável pelo controle da temperatura, mas ele tem muitas outras funções. A aferencia do hipotálamo normalmente vem da pele dos nossos termoreceptoes que vão captar as condições climáticas que estamos vivendo e a eferencia após o hipotálamo fazer essas leituras que vem do meio externo ele vai definir se a temperatura é alta o não e a eferencia é uma mensagem que será levada pros órgãos efetores que são os vasos sanguíneos, glândulas sudoríparas, músculos por meio das contraturas erando calor. 
Nosso organismo possui pirógenos que são substancias indutoras da febre, e eles podem ser tanto endógenos quanto exógenos. Os pirógenos exógenos por exemplo os microrganismos principalmente aqueles que tem através de uma estrutura da sua parede celular que vão estimular nossas células de defesa principalmente monócitos e macrófagos que vão produzir citocinas inflamatórias que são chamadas de pirógenos endógenos dessas ciocinas inflamatórias as mais importantes são interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6), o interferon-gama que vão atuar sobre o centro termorregulador o hipotálamo desencadear a via do ácido araquidônico com produção de prostaglandina E-2, essa prostaglandina E-2 vai chegar ao hipotálamo e ajustar o termostato hipotalâmico. 
Pirógenos exógenos- que vão aderir aos receptores de membrana principalmente os Toll Like Receptor (TLR) vão produzir interleucinas pro inflamatórias que serão mensageiras dessa informação IL-1, IL-6 e INF-gama que vai utilizar do ácido araquidônico das membranas da célula por meio da atuação da COX produzindo prostaglandinas como a Prostaglandina E2 (PGE2) isso vai atuar na área pré-política do hipotálamo anterior e por consequência haverá uma elevação do termostato hipotalâmico. 
Qualquer pessoa que tenha uma infecção grave, desenvolve efeitos sistêmicos da inflamação aguda., esses efeitos são reações às citocinas, cuja produção se deve aos estímulos inflamatórios, uma dessas alterações, em resposta da fase aguda, é a febre: é caracterizada por uma elevação da temperatura corporal (1 a 4 graus). uma das manifestações mais proeminentes da resposta da fase aguda, especialmente quando a inflamação está associada a uma infecção. A febre é produzida em resposta a substancias chamadas de PIRÓGENOS, que agem estimulando a síntese de prostaglandinas nas células vasculares e perivasculares do hipotálamo. Produtos bacterianos como o LPS (pirogenios exógenos), estimulam os leucócitos a liberarem citocinas, como IL-1 e TNF (pirogenios endógenos), queaumentam as enzimas (cicloxigenases) que convertem o ácido araquidônico em prostaglandinas. O mediador responsável pela regulação térmica é o hipotálamo. Ele é a principal estrutura constituída de células nervosas capazes de sentir a temperatura do sangue arterial e a partir de então, agir conforme necessário. IPC: No hipotálamo, as prostaglandinas, especialmente a PGE2, estimulam a produção de neurotransmissores como o AMP-cíclico, que vai ativar o SNA simpático para atuar sobre anastomoses cutâneas e provocar a sua vasodilatação, para que assim possa aumentar a retenção de calor e aumentar a temperatura corporal. 
A febre potencializa os mecanismos de defesa do organismo através de importantes funções como: 
· - Aceleração da quimiotaxia de neutrófilos e da secreção de substancias antibacterianas (peróxidos, lisozima). 
· - Aumento da produção de interferons e amplificação de suas ações antiviral e antitumoral.
· - diminuição da disponibilidade de ferro, a qual limita a proliferação bacteriana e de alguns tumores. 
· - estimula a fagocitose e a apresentação de antígenos.
· - estimula a produção das proteínas do choque térmico (HSP). São proteínas que conferem proteção às células à própria hipertermia. 
A febre é característica nas respostas de fase aguda. Duas proteínas assumem um papel importante nessas respostas: - Proteína C reativa (PCR): que pode se ligar à parede celular de algumas bactérias e fungos (Opsonização, ativação do complemento). - Lectina ligadora de manose (MBL) que ativa o sistema complemento pela via das lectinas
É uma resposta multissistemica.
Via humoral 1:
Fatores exógenos ativam o TLR-4 na barreira hemato encefálica com isso vai haver liberação de prostaglandina, essas prostaglandinas vão ativar os receptores que estão no núcleo pré-optico do hipotálamo vai ativar esses receptores para a prostaglandina e com isso haverá uma elevação do ponto de ajuste hipotalâmico.