tópico 1 - propriedades e organização do sistema imune

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21/02/2022 16:08 Propriedades e Organização do Sistema Imune
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Propriedades e Organização do Sistema
Imune
Imunologia
1. Introdução
O termo Imunidade vem do Latim “Immunitas”, que se referia à proteção contra
perseguição/inquérito que os senadores romanos possuíam. Historicamente, “imunidade”
significava proteção contra doenças (infecções) e esta visão gerou os conceitos de substâncias
“próprias” e “não-próprias/estranhas” ao organismo; deste modo, agentes infecciosos são estranhos
ao organismo enquanto e, por exemplo, as células Beta do pâncreas pertencem à categoria do
“próprio”. Contudo, existem situações em que o sistema imunológico reage contra aquilo que é
considerado “próprio”, tornando-se a causa da doença. Portanto, é preciso expandir a definição do
sistema imunológico como um sistema de manutenção da identidade individual, coesão anatômica
e funcional de organismos multicelulares.
As moléculas e células que são responsáveis pela imunidade constituem o sistema imunológico. É a
interação coletiva e coordenada entre estas moléculas e células do sistema imune que gera a
resposta imunológica. Portanto, Imunologia é o estudo da resposta imunológica.
Para que possamos entender e assimilar melhor as definições de vários termos utilizados na
Imunologia, vamos começar pela sua história.
2. História da Imunologia e conceitos iniciais
Os dois maiores medos das primeiras civilizações eram as pragas e os venenos; baseados neles,
surge a primeira definição de imunidade: uma pessoa imune era aquela que havia sofrido uma vez
de uma doença e depois não adoecia mais da mesma doença (Tucídides, em Atenas, no ano 430
a.C., descreveu que pessoas que haviam sofrido com a praga ficavam com “imunidade” contra esta
doença). Apesar de correto, faltava a compreensão de como esta imunidade ocorria e isto era
devido aos conceitos primitivos sobre patogênese das doenças (como os agentes patológicos
agridem o organismo). Como exemplos, atribuía-se influência das estrelas nos casos de gripe (o
vírus da gripe foi denominado “influenza virus” por este motivo), e à má qualidade do ar, ou ao
mau cheiro dos pântanos, o aparecimento de uma doença que levava as pessoas a ter febre a cada 3
ou 4 dias; hoje, sabemos que este mal-ar, ou “mal-ária”, é de fato a malária que acometia aquelas
populações.
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Portanto, conforme descrito, os conceitos de patogênese eram primitivos e as formas de tratamento
também eram. Por exemplo: no caso acima citado, o tratamento para aquelas doenças era baseado
em melhorar o cheiro do ar, ou seja, pela utilização de incensos. Outros médicos acreditavam que
nos doentes havia um desbalanço dos 4 tipos de humores (líquidos) do corpo: sangue, fleuma (que
são as secreções do sistema respiratório), bile amarela, e bile negra (ambas referentes às cores da
urina); faltava, para a definição “moderna” de imunidade, 4 conceitos básicos: agente etiológico,
transmissão da doença, especificidade, repetibilidade da doença e definições da relação parasita-
hospedeiro.
Estes conceitos só começaram a ser desvendados com os trabalhos realizados por Louis Pasteur e
Robert Koch, na segunda metade do século XIX (final da década de 1880). Apesar de serem os mais
famosos entre os pioneiros da Imunologia/Microbiologia, somam-se aos seus esforços os trabalhos
de Emil von Behring, Shibasaburo Kitasato (sim, o Kitasato que você utilizou nas aulas práticas de
outras disciplinas foi inventado por ele) e Paul Ehrlich, assim como os de Ilya (mais tarde, “Elie”)
Metchnikoff.
A primeira vista, parece que estamos apenas citando nomes famosos dentro da história da
Imunologia; mas a relevância deles vai além: Pasteur demonstrou a existência dos germes (micro-
organismos) como geradores das doenças; Koch demonstrou como os micro-organismos geram as
doenças; von Behring, Kitasato e Ehrlich descobriram que parte da imunidade estava contida nos
soros de animais imunizados (dando origem à sorologia e a um dos conceitos utilizados na
imunologia: imunidade humoral, que se refere à imunidade mediada pelas proteínas presentes
nos líquidos corpóreos); é com os trabalhos de Paul Ehrlich que se definem os conceitos de
antígeno (substância estranha presente no corpo e que é capaz de desencadear uma reação do
sistema imune) e de anticorpo (proteína produzida pelo corpo para neutralizar o agente infeccioso
e seus produtos); e Metchnikoff, com seu pequeno microscópio “Zeiss”, observou as primeiras
células a realizarem a fagocitose, de onde sai outro conceito utilizado na imunologia: imunidade
celular, que é a imunidade mediada por células. Porém, os eventos excitantes da história da
imunologia não se restringem a estes acima descritos.
Você sabia?
Louis Pasteur, Robert Koch e Paul Ehrlich foram todos ganhadores do prêmio Nobel. Carlos
Chagas, que descobriu o protozoário causador da doença que leva seu nome (Doença de Chagas),
assim como toda a forma de transmissão e ciclo de vida do parasita, apesar de ter sido indicado
ao prêmio Nobel em 1913 e 1920, não foi contemplado.
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Quando voltamos ao conceito primitivo de imunidade (ou seja, incapacidade de sucumbir duas
vezes da mesma doença), podem surgir indagações interessantes: seria possível modular a resposta
imune de um indivíduo, ou seja, expô-lo à doença, porém, de maneira mais “suave”, para protegê-lo
da forma letal? Se desde a Grécia antiga esta definição de imunidade já era corrente, será que não
ocorreram tentativas de imunizar as pessoas, antes mesmo da descoberta de vários dos mecanismos
que geram a imunidade? A resposta a estas perguntas poderia chocar muitas pessoas.
É difícil precisar quando tais tentativas ocorreram, mas há relatos que os chineses utilizavam a
inalação de pó de pústulas de pacientes em estágio de remissão da varíola para protegerem-se
contra a doença. Entretanto, como os detalhes destes procedimentos não foram documentados,
considera-se que o primeiro evento da imunologia experimental, na tentativa de proteger as pessoas
contra uma doença, ocorreu na Inglaterra. Foi lá que o médico Edward Jenner fez seus primeiros
experimentos contra a varíola, doença que, quando não levava ao óbito do paciente, deixava
sequelas terríveis, como a cegueira e cicatrizes por todo o corpo. Mas, quais foram estes
experimentos?
Edward Jenner, quando caminhava pelos campos do interior da Inglaterra, observou que entre as
ordenhadeiras (mulheres que retiravam o leite das vacas) não havia indivíduos que tinham sinais de
ter passado por uma infecção com varíola. Ao conversar com elas, descobriu que estas tinham tido
uma forma mais branda da doença; apenas umas pequenas pústulas apareceram após alguns dias
de terem ordenhado vacas que também continham estas pústulas. Após ouvir estes relatos, Jenner
levantou a seguinte hipótese: a contaminação das ordenhadeiras com esta forma de varíola da vaca
levou à proteção delas contra a varíola humana. Para provar sua hipótese, Jenner foi então a um
orfanato, injetou o líquido das pústulas de vaca em um garoto de 8 anos de idade e, passados alguns
dias, injetou o líquido de pústulas de varíola humana! Para surpresa de todos, este garoto ficara
protegido contra a varíola humana. Este procedimento de imunização ficou conhecido como
“vacinação” e foi realizado em 1796; já em 1798, os resultados de Jenner foram publicados e
iniciaram-se as campanhas de vacinação e, em 1980, a varíola humana foi considerada extinta pela
Organização Mundial de Saúde. Neste ponto, não só fica claro o conceito de vacinação, mas
também a relevância positiva que as vacinas têm na história(contradizendo os movimentos
antivacinação, que têm sido responsáveis pelo retorno de diversas doenças que já poderiam ter sido
extinguidas também), mas isto já é assunto para uma outra aula.
Você sabia?
Pesquisadores como Louis Pasteur, Robert Koch e Paul Ehrlich, por trabalharem com micro-
organismos, estão também diretamente relacionados à história da Microbiologia.
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É importante ressaltar também que este processo de indução de resposta imune a partir da injeção
da vacina, ou até mesmo após a infecção com um micro-organismo, é chamado de imunidade
ativa. Isto porque é o sistema imune deste organismo que vai ativamente montar uma resposta aos
antígenos aos quais está sendo exposto. Mas, podemos adquirir imunidade sem que as nossas
próprias células sejam ativadas. Este tipo de imunidade é chamado de imunidade passiva e
ocorre, por exemplo, quando recebemos anticorpos que são produzidos pelas nossas mães via
placenta.
Com os sucessos obtidos no século XIX, maiores investimentos na área de Imunologia ocorreram no
século XX, que levaram à melhor compreensão do sistema imune; a partir de 1960, com os avanços
tecnológicos (culturas de células, produção de anticorpos monoclonais, ensaios imunoenzimáticos e
histológicos, cristalografia, criação de animais geneticamente modificados), a imunologia passou
de descritiva para estrutural e mecanística. Hoje, a imunologia é uma ciência experimental, na qual
as explicações dos fenômenos imunológicos são baseadas nas observações e conclusões dos
experimentos realizados.
Portanto, há uma série de conceitos que estão presentes dentro da Imunologia, que são fruto deste
avanço e que estão ligados à sua história. Vamos agora aprender um pouco mais sobre estes
conceitos e propriedades nos próximos capítulos.
Você sabia?
No Brasil, o médico e cientista Oswaldo Gonçalves Cruz (nascido em São Luís do Paraitinga, SP, em
5 de agosto de 1972), pouco após os descobrimentos de Pasteur e Koch, lutava contra as
epidemias de peste bubônica e febre amarela, na virada do século XIX ao XX.
Você sabia?
Graças às evoluções metodológicas na área de biologia molecular, foi possível provar que a
recombinação somática acontecia nas células T e B para a formação de receptores distintos, na
sua capacidade de reconhecer antígenos, entre os clones de células T ou B. A demonstração desta
recombinação somática rendeu o prêmio Nobel ao cientista japonês Susumu Tonegawa, em 1987.
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Louis Pasteur.
Robert Koch.
Foto de Emil von Behring.
Foto de Paul Ehrlich.
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Foto de Ilya Mechnikov.
Vacinação por Edward Jenner.
3. As imunidades inata e adaptativa e suas
propriedades
Já vimos alguns dos conceitos básicos sobre o sistema imune. Entretanto, quais são os eventos que
ocorrem logo após a primeira interação com um organismo estranho ao nosso corpo?
Durante a primeira interação com um organismo estranho, a resposta imune começa com a
ativação de células e mecanismos que já estão determinados desde o nascimento do indivíduo, sem
que estes sofram qualquer modificação em futuras exposições. Esta imunidade é a chamada
imunidade inata. Ela é, portanto, responsável pela primeira defesa do organismo contra os agentes
invasores, podendo até mesmo controlar os processos infecciosos sem que mais danos ou sintomas
sejam observados. Contudo, esta não é a única imunidade que temos dentro do organismo. Após a
ativação da imunidade inata, são geradas as bases para a ativação de uma resposta imune
específica para cada espécie de agente infeccioso e esta imunidade é chamada de imunidade
adaptativa ou adquirida. Para entendermos melhor cada uma destas imunidades, vamos agora
descrever suas características, começando com a resposta imune inata.
 
Na resposta imune inata (ou natural), as células e moléculas que reagem contra os antígenos já
se encontram no local da interação; portanto, a especificidade não é restrita a um único tipo de
antígeno, mas sim às estruturas que são comuns a uma série de patógenos ou produtos de
degradação celular. Por exemplo: na imunidade inata, algumas células possuem receptores
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para o lipopolissacáride (LPS), que está presente em diversas espécies de bactérias, todas
Gram-negativas. Ou seja, o receptor é restrito a um tipo de bactérias (Gram-negativas), mas
não é específico para uma das muitas espécies de bactérias Gram-negativas.
Como a diversidade de receptores na imunidade inata é restrita, seus mecanismos de resposta
são praticamente idênticos entre estimulações subsequentes, não se observando o
desenvolvimento de uma memória imunológica (descrita com detalhes na imunidade
adaptativa).
Fazem parte da imunidade inata as barreiras físicas e químicas do corpo (por exemplo, a pele e
substâncias microbicidas por ela produzida), células fagocíticas (neutrófilos e macrófagos),
células “Natural Killers” (ou Células NK, ou ainda, Células Assassinas Naturais), proteínas
presentes no sangue (incluindo complemento e proteínas mediadoras da inflamação) e
citocinas.
Durante a resposta imune, portanto, temos inicialmente a ativação da imunidade inata e, na
sequência, a ativação da imunidade adaptativa, da qual podemos citar as seguintes
características:
A resposta imune adaptativa é dividida em dois tipos: imunidade humoral e imunidade
celular. A imunidade humoral é mediada pelos anticorpos (sangue, mucosas, e outros
tecidos), que são produzidos pelas células B (ou linfócitos B), reagindo contra os antígenos para
a eliminação de toxinas e para combater micróbios extracelulares (por ativação do sistema
complemento e/ou auxílio a fagocitose); já a imunidade celular é mediada por células T e
células apresentadoras de antígeno, que têm um papel benéfico na eliminação de micróbios
intracelulares (virus e bactérias) e células tumorais.
A resposta imune adaptativa tem como propriedades fundamentais:
1) Especificidade e diversidade: na resposta imunidade adaptativa, as respostas são montadas
contra uma pequena porção de uma proteína, polissacarídeo ou macromolécula; estas “porções”
são denominadas “epítopos”, ou determinantes antigênicos, de um antígeno. Neste caso, há
um receptor para cada epítopo, indicando que as respostas agora são específicas para cada espécie
de micro-organismo. Este maior número de receptores específicos é responsável pela diversidade
de receptores que observamos na imunidade adaptativa e eles são únicos a cada linfócito (T ou B),
que são as células da imunidade adaptativa (discutidas mais adiante). Ou seja, cada linfócito ou
célula T ou B tem um receptor e o conjunto de células T é denominado repertório de
linfócitos/células T, assim como o conjunto de células B é denominado repertório de
linfócitos/células B. Esta diversidadede células/linfócitos leva a duas vantagens: a otimização
da energia despendida e eficiência na resposta a diferentes patógenos).
2) Memória imunológica: na segunda exposição ao mesmo antígeno, ocorre uma resposta imune
que é mais rápida e de maior amplitude do que a resposta imune observada na primeira exposição
ao antígeno. Esta segunda ativação da resposta imune adaptativa é chamada de resposta imune
secundária (em contraposição, a primeira ativação da resposta imune adaptativa é chamada de
resposta imune primária). Como a resposta secundária é mais rápida e maior, gera-se a
impressão de que o sistema imune guardou uma “memória” do acontecimento passado. Este
aumento da velocidade e da quantidade de resposta produzida (por exemplo, aumento da
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quantidade de anticorpos) se deve a dois fatores: primeiro, à proliferação daquelas células que
tinham receptores específicos para cada determinante antigênico do agente infeccioso. Se cada
célula é única dentro do seu repertório, a proliferação deste clone no meio de tantos outros é
responsável pela expansão clonal que observamos na ativação da resposta imune adaptativa. No
segundo encontro com o agente infeccioso, não temos apenas um clone para responder contra ele,
mas sim milhares de células geradas pela expansão clonal; em segundo lugar, as células que vieram
da proliferação das células, e que encontraram pela primeira vez com o antígeno, não precisam
passar por todas as etapas que as primeiras células passaram para se tornarem ativadas.
Chamamos as células que entraram em contato com o agente infeccioso pela primeira vez de
células virgem, ou “naïve”, e as células que se originaram da proliferação delas (por expansão
clonal) de células de memória.
3) Especialização: na resposta imune adaptativa, as respostas são montadas de acordo com o
agente infeccioso; ou seja, ela será especializada para combater aquele micro-organismo. Tanto as
respostas efetoras humorais e celulares serão especializadas para um determinado micróbio, ou a
diferentes etapas do ciclo de vida deste micróbio. Esta especialização aumenta a eficiência da
resposta imune adquirida.
4) Contração e homeostase: após a eliminação do agente infeccioso, não há mais a estimulação
das células (linfócitos) da imunidade adaptativa para proliferarem. Neste momento, várias células
que estavam respondendo ao antígeno entram em apoptose (morte celular induzida) e ocorre o
retorno dos números de linfócitos aos níveis basais encontrados antes da ativação da resposta
imune adaptativa (contração). Neste momento, volta-se a homeostase do indivíduo. Se tal
controle não acontece, ocorre ativação desenfreada do sistema imune que pode levar à morte do
organismo.
5) Tolerância aos próprios antígenos: não-resposta aos antígenos próprios; mantida por
diversos tipos de mecanismos, como anergia, deleção, supressão, etc.; falha nesta característica
leva ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Vantagem: manter a coesão multicelular).
A resposta imune adaptativa é composta por anticorpos, citocinas, linfócitos e células
apresentadoras de antígeno. Cada uma destas proteínas/células será descrita a seguir:
1) Linfócitos B: expressam receptores antígeno-específicos em sua membrana (receptores da
célula B, ou “BCRs”) que, quando são encontrados na forma secretada, são chamados anticorpos.
Os linfócitos B reagem diretamente contra os epítopos presentes nos antígenos e podem chegar a
um estágio final de diferenciação, tornando-se plasmócitos, que são células produtoras de
grandes quantidades de anticorpos.
2) Linfócitos T: também expressam receptores antígeno-específicos em sua membrana
(receptores da célula T, ou “TCRs”), mas não os secretam! Estes receptores só reconhecem epítopos
que foram previamente processados e apresentados por outras células que são chamadas “células
apresentadoras de antígeno” (APCs), das quais vamos detalhar futuramente. Existem várias
populações de linfócitos T, como os linfócitos T auxiliares (“helper”), que expressam na sua
superfície a proteína CD4, os linfócitos T citotóxicos (“cytotoxic”), que expressam na sua
superfície a proteína CD8, e os linfócitos T reguladores (“Tregs”). Algumas destas populações
podem ainda ser divididas em subtipos, de acordo com as suas funções e citocinas produzidas. Por
exemplo: linfócitos T CD4 (ou auxiliadores) que secretam as citocinas IFN-gama e TNF-alfa são
chamados de T “helper” (Th) do tipo 1 (Th1); os que secretam IL-4, IL-5, IL-13, Th2; os que
secretam IL-17, Th17.
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A ativação da resposta imune adaptativa leva à geração de mecanismos para eliminar os
antígenos e as células que estão envolvidas nesta fase da resposta imunológica são
denominadas células efetoras (linfócitos, fagócitos mononucleares e outros leucócitos).
Portanto, aprendemos que, para montar uma resposta imune eficiente, é necessário poder gerar
todos os tipos de células necessárias e responder a qualquer momento, com os poucos clones de
linfócitos “naïve” que foram produzidos e que vão passar pelo processo de expansão clonal. Mas,
quando pensamos na fase efetora da resposta imune, ou seja, quando os mecanismos efetores de
defesa do organismo entram em ação, talvez seja necessário responder num local do corpo distinto
da lesão/introdução inicial do antígeno. Neste caso, como esta resposta acontece? Para que
possamos entender isto, inicialmente, é necessário aprendermos a estrutura dos órgãos do sistema
imune e quais as células que fazem parte dele.
Sistema imune adaptativo.
4. Orgãos linfóides primários e secundários,
e tecidos linfóides
O sistema imune é formado por dois grupos de órgãos: o grupo onde as suas células são geradas
(órgãos linfoides primários) e o grupo onde são armazenadas na eventual necessidade de uma
ativação (órgãos linfoides secundários). Vamos aprender mais sobre estes órgãos a seguir.
Órgãos linfoides primários: são a medula óssea e o timo (mamíferos adultos).
Medula Óssea: gera todas as células de origem hematopoiética. As células-tronco
hematopoiéticas (CD34+ e Sca-1+) dão origem aos progenitores mieloides e linfoides; os
progenitores mielóides dão origem às unidades formadoras de colônias eritróides, de basófilos,
de eosinófilos e de granulócitos-monócitos; as unidades formadoras de colônias de
granulócitos-monócitos dão origem aos neutrófilos e monócitos; os progenitores linfoides dão
origem aos linfócitos e às células NK. A maturação das células B ocorre por completo dentro da
medula óssea, enquanto que a maturação de linfócitos T ocorre dentro do timo (a partir de um
percursor linfoide comum que sai da medula e vai para o timo). Esta proliferação,
diferenciação e maturação é mantida pelas citocinas produzidas por células do estroma da
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medula óssea, por macrófagos residentes e por células T e macrófagos ativados. Plasmócitos e
células T de memória também se alojam na medula óssea.
Timo: órgão bilobado onde ocorre a maturação de linfócitos T. Localizado no mediastino
anterior. Cada lóbulo é dividido em lóbulos por septos fibrosos, onde cada lóbulo contém uma
região cortical e uma região medular. O córtex contém uma densa quantidade de timócitos.
Tanto no córtex quanto na medula, há células epiteliais tímicas, macrófagos e células
dendríticas. Na medula, corpúsculos de Hassal formados por espirais de células epiteliais
compactadas estão presentes e podem ter um papel importante na geração de Tregs humanas.
Otimo possui uma vasta rede de vasos sanguíneos e seus linfáticos eferentes (sem linfáticos
aferentes) drenam para os linfonodos mediastinais. É derivado de uma invaginação
(ectoderme) da terceira fenda branquial embrionária. Pacientes com Síndrome DiGeorge têm
deficiência de células T, porque têm uma deleção no cromossomo 22, região q11.2 (45 genes)
que leva à aplasia (ausência) ou hipoplasia (pouco) tímica. Em camundongos, a deleção de um
par de bases no gene Foxn1 leva a uma falha no desenvolvimento de células epiteliais tímicas
(TECs) e à ausência de timo. Na formação das células T, inicialmente, os progenitores linfoides
comuns (CLPs) entram pelos vasos sanguíneos e começam sua diferenciação no córtex, para
terminar na medula, tornando-se células T maduras e saindo para a circulação.
Órgãos linfoides secundários: são os linfonodos e o baço.
Os linfonodos são órgãos nodulares, localizados entre os vasos linfáticos, possuindo uma
cápsula, uma região cortical (com folículos linfoides, que podem conter ou não centros
germinativos (folículos linfoides secundários)), uma região paracortical (“entre-cortex”,
contendo fibras reticulares, linfócitos, células dendríticas e fagócitos mononucleares), e a
região medular (contendo cordões medulares que drenam a um seio medular principal, todos
mantidos por fibroblastos reticulares; o linfonodo contém também macrófagos, células
dendríticas, linfócitos T e plasmócitos). Este órgão é suprido de sangue por uma artéria que
entra pela região do hilo, dividindo-se em capilares que, por sua vez, reúnem-se, formando
vênulas de endotélio alto (ou “High Endotelial Venules”, HEV) que, por sua vez, se reúnem
numa única veia que sai do órgão. Células T e B “naïve” entram através das HEV. As células T
“naïve” e as células dendríticas expressam CCR7 (um dos muitos receptores de quimiocinas do
sistema imune), que se liga à CCL19 e CCL21 (duas quimiocinas). Células B “naïve” expressam
CXCR5 (outro tipo de receptor de quimiocina), que se liga à quimiocina CXCL13 produzida nos
folículos.
O baço está na cavidade abdominal, logo atrás do estômago. Possui uma cápsula e, pela região
do hilo, uma artéria única, que se divide em ramos menores que são suportados por trabéculas
fibrosas. A polpa branca, composta pelos leucócitos presentes possui uma artéria central,
rodeada por linfócitos T (bainha linfoide periarteriolar). Da artéria central, saem ramos
menores que se juntam no sino marginal. Entre a bainha linfoide periarteriolar e o sino
marginal localizam-se os folículos linfoides contendo células B. Fora do sino marginal, localiza-
se a zona marginal, contendo células B e macrófagos. Estas células B são distintas das outras
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citadas anteriormente e são chamadas células B da zona marginal. As mesmas quimiocinas
descritas para o linfonodo são responsáveis pela distribuição celular do baço. A função
principal da polpa branca é responder aos antígenos presentes no sangue. Estes podem chegar
ao baço via células dendríticas presentes no sangue, ou na forma solúvel e serem capturados
por macrófagos da zona marginal. Na polpa vermelha, encontramos ramificações das
arteríolas que chamamos sinusóides, onde encontram-se espalhados eritrócitos, macrófagos,
células dendríticas, alguns linfócitos e plasmócitos. Finalmente, os sinusóides formam as
vênulas que se juntam para formar a veia esplênica, que leva o sangue do baço até a circulação
porta. Macrófagos da polpa vermelha “limpam” o sangue de células mortas e micróbios.
Além dos órgãos linfoides, há também acúmulos de células do sistema imune, formando, então, os
tecidos linfoides associados à pele e às mucosas:
sistema imune cutâneo: contém células de Langerhans e células T intraepiteliais (ambas
localizadas na epiderme), e macrófagos e linfócitos T (ambos localizados na derme). Células de
Langerhans estão localizadas na porção suprabasal da epiderme e são células dendríticas
imaturas, formando uma rede abaixo da epiderme. São ativadas via receptores que reconhecem
padrões associados a patógenos, perdendo a adesividade à epiderme, migrando então via vasos
linfáticos aferentes (presentes na derme) até a região paracortical do linfonodo. Os linfócitos T
da derme estão presentes próximos aos vasos.
sistema imune de mucosas: a maior parte dos antígenos que entramos em contato vem da
mucosa gastrointestinal; porém, temos também a mucosa respiratória, do qual ainda pouco se
sabe. Contudo, parece que as características da resposta imune nas mucosas são similares.
Linfócitos intraepiteliais são encontrados na mucosa epitelial. Já na lâmina própria, os
linfócitos T são em sua maioria CD4+ e vários vêm dos linfonodos mesentéricos (portanto, têm
um fenótipo de células T ativadas). Há também linfócitos B, plasmócitos, macrófagos, células
dendríticas, eosinófilos e mastócitos. Finalmente, ocorrem acúmulos de células do sistema
imune na mucosa do intestino delgado, que são as placas de Peyer. Nas placas de Peyer,
encontramos um acúmulo de linfócitos B (folículo) no seu centro, com linfócitos T (maioria,
CD4+) e células dendríticas nas regiões interfoliculares (regiões entre e ao redor dos folículos).
É interessante observar que nas células epiteliais do intestino, na região sobre as placas de
Peyer, encontramos células especializadas (as células M), que não possuem microvilos,
pinocitam ativamente e transportam macromoléculas entre a luz do intestino e a região
subepitelial dele (processo chamado de transcitose). Outro exemplo deste acúmulo de células
do sistema imune nas mucosas são as tonsilas faringeanas, que também contêm folículos
linfoides como as placas de Peyer. Nas mucosas, ocorre grande produção de IgA e, muitas
vezes, tolerância ao invés de ativação das células T.
Ao chegarmos a este ponto, podemos verificar que o sistema imune possui uma série de órgãos que
são responsáveis pela geração de suas células (órgãos linfoides primários ou centrais), ou facilitam
que as células do sistema imune adaptativo entrem em ação (órgãos linfoides secundários ou
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periféricos). Porém, como os antígenos, os micróbios que invadem o nosso organismo, chegam até
estes órgãos linfoides secundários? Vamos compreender como isto acontece estudando o sistema de
vasos linfáticos.
Sistema de vasos linfáticos: é composto pelos vasos linfáticos e pela linfa que circula em seu
interior. Os tecidos periféricos contêm inúmeros capilares linfáticos e a linfa é formada pelo
líquido intersticial absorvido. Ela é drenada de capilares a vasos e estes convergem para vasos
linfáticos aferentes, que entram no linfonodo. Os vasos que saem dos linfonodos são chamados
eferentes. O eferente de um nódulo pode se tornar o aferente de outro. Após a reunião de todos
estes linfáticos, temos o duto torácico que desagua na veia cava superior. Dois litros de linfa
circulam pelo corpo por dia. A maior função do sistema linfático é trazer a linfa, contendo
antígenos, até o nódulo linfático mais próximo. Estes antígenos podem viajar pela linfa na sua
forma livre ou ser internalizados por células apresentadoras de antígeno, como as células
dendríticas. Quimiocinas (proteínas com atividade de atrair células para as proximidades da
célula que as produziu) também podem ser drenadas pelo sistema linfático até os linfonodos,
colaborando para que outras células cheguem até eles. No seio subcapsular, as células
dendríticas entram no paracortex e apresentam antígeno as células T “naïve”. No córtex do
linfonodo, existem canais que são delimitados por fibras colágenas reticulares, matriz de
membranas basais e fibroblastos reticulares. Algumas células dendríticasestão próximas a
estes conduítes. A linfa tem, portanto, que passar por estes canais e seus antígenos serão
capturados pelas células dendríticas aí presentes.
Estrutura básica de circulação no linfonodo.
Anatomia do baço.
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Esquema de distribuição de vasos linfáticos e órgãos do sistema imune.
Esquema das circulações sanguínea e linfática.
5. As células do sistema imune
Até este momento, algumas células do sistema imune já foram citadas. Porém, seus detalhes serão
descritos a seguir:
Linfócitos: são responsáveis por duas características da resposta imune adaptativa, a
especificidade e a memória. Podem ser divididos em várias classes, conforme descrito abaixo.
Os linfócitos B produzem anticorpos e receberam este nome por serem primeiramente descritos
pelos pesquisadores que estudavam os linfócitos presentes na Bursa de Fabricius dos pássaros.
Posteriormente, nos mamíferos, verificou-se que são formados na medula óssea. As três maiores
subclasses de linfócitos B são as células B foliculares, as células B da zona marginal e as células B
do tipo B-1. Cada uma destas subclasses está localizada numa região anatômica distinta dos tecidos
linfoides. O receptor de antígeno das células B é chamado de BCR, abreviação de “B Cell Receptor”.
Já os linfócitos T são mediadores da resposta imune celular e, apesar de seus progenitores serem
formados na medula óssea, eles terminam sua maturação no timo. As subclasses de linfócitos T são
células T auxiliadoras (“helper”, que expressam na sua superfície a proteína CD4 e que têm como
principal função auxiliar todas as células do sistema imune na sua ativação), citotóxicas
(“cytotoxic”, que expressam na sua superfície a proteína CD8 e que têm a função de matar células
infectadas por vírus e células tumorais) e gama-delta (assim chamadas por terem seus receptores
de antígenos formados por moléculas diferentes dos demais linfócitos T). As células T CD4 ainda
podem se diferenciar em células T reguladoras, que têm a função de suprimir as respostas
imunológicas contra nossos próprios antígenos. O receptor de antígeno dos linfócitos T é chamado
de TCR, abreviação de “T Cell Receptor”.
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É interessante ressaltar que cada célula T ou B tem vários TCRs ou BCRs (respectivamente) nas
suas superfícies, sendo todos idênticos naquela célula. Porém, os TCRs (ou BCRs) de uma célula
reconhecem apenas um epítopo de um antígeno; outros epítopos presentes na molécula antigênica
são reconhecidos por outros TCRs (ou BCRs) de outros linfócitos. Portanto, cada célula T ou B é um
clone único, quando pensamos na sua capacidade de reconhecer apenas um epítopo do antígeno.
Quando um destes clones é ativado e prolifera, temos a expansão clonal já descrita anteriormente.
Para que estes receptores com capacidade de reconhecer epítopos diferentes do antígeno sejam
formados, ocorre a recombinação somática do DNA durante a maturação das células T ou B. Os
linfócitos T e B também podem ser distinguidos pela sua história de encontros com antígenos:
podem ser células virgem, ou “naïves” (linfócitos maduros, pequenos, mas que nunca encontraram
o antígeno, que morrem dentro de 1 a 3 meses se não os encontrarem), células efetoras (de vida
curta, maiores, também chamados de linfoblastos), ou ainda de memória (em repouso, divisões
celulares raras, mantém-se por anos mesmo após a eliminação dos antígenos). Os linfócitos B
ativados podem ainda se diferenciar em plasmócitos, que podem permanecer nos linfonodos por
um período curto, ou migram deles para a medula óssea, permanecendo por vários meses ou anos
dentro do indivíduo.
Células NK: possuem funções similares aos linfócitos T citotóxicos, porém, com receptores
completamente distintos para induzir a morte das células infectadas por vírus ou células
tumorais. Fazem parte da imunidade inata.
Células apresentadoras de antígeno (APCs): são as células responsáveis por processar antígenos
proteicos em peptídeos que são apresentados às células T via moléculas denominadas de MHC
(esta apresentação de antígeno e as moléculas envolvidas neste processo serão descritas em
outros tópicos). Há três células que são capazes de apresentar antígenos às células T: as células
dendríticas, que são encontradas em diversos órgãos, possuem projeções citoplasmáticas
longas, fazem pinocitose e fagocitose, expressam receptores que reconhecem estruturas
moleculares padrão de microrganismos e que, após reconhecerem e internalizarem os
antígenos, migram para os órgãos linfoides secundários; os macrófagos, que também podem
fagocitar/pinocitar antígenos, e que são ativados por linfócitos T para matar os micróbios; e,
por fim, as células B que, por pinocitose, internalizam os antígenos proteicos.
Há outras células que têm papel durante a resposta efetora da ativação do sistema imune e estas
serão descritas quando estudarmos os tópicos referentes a respostas contra micro-organismos ou
contra os nossos próprios antígenos (doenças autoimunes).
Portanto, agora sabemos mais sobre a anatomia dos órgãos linfoides e sobre as características de
algumas células do sistema imune, incluindo os linfócitos/células T e B. Falta agora entender como
estas células saem de um determinado órgão e chegam até outro órgão/tecido. Por exemplo: como
um linfócito T virgem, recém-formado no timo, sai deste pelos vasos sanguíneos e chega até um
linfonodo. Esta migração de linfócitos para locais específicos do organismo é chamada de
“homing”, que vamos descrever sucintamente nesta última parte deste Tópico.
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Origem das células do sistema imune.
Funções básics das células T e B.
Fagocitose.
6. Circulação linfocitária
Os linfócitos precisam ser direcionados e redirecionados pelo corpo, aumentando as chances de
encontro entre as APCs e os linfócitos T, ou dos antígenos com os linfócitos B, e para que a resposta
imune montada contra um determinado micróbio não fique restrita apenas à região onde ocorreu a
primeira interação com ele. Este “endereçamento” ocorre de maneira diferenciada entre linfócitos
T virgem, efetores, ou de memória, assim como para linfócitos B. Abaixo, descrevemos cada um
destes padrões de endereçamento.
Endereçamento (“homing”) de células T virgens para os linfonodos: após saírem do timo e
caírem na circulação, estas células entram nos linfonodos nas vênulas que possuem células
endoteliais de formato cúbico, denominadas de vênulas de endotélio alto (ou HEV, do inglês
“High Endothelial Venules”). Estes linfócitos passam da luz do vaso sanguíneo para o tecido do
linfonodo no espaço que se abre entre duas células endoteliais. Todo processo é determinado
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por receptores presentes nas superfícies dos linfócitos T virgens que reconhecem proteínas que
estão expressasnas superfícies das células endoteliais ou que são secretadas por elas. Uma vez
dentro do linfonodo, estas células T virgens podem permanecer nele ou migraram via vaso
linfático eferente. Esta “decisão” por parte das células T virgens acontece de acordo com sua
capacidade de responder a uma proteína denominada Esfingosina-1-fostato, ou S1P. Esta
proteína está presente em grande concentração na linfa e no sangue; ou seja, quando o linfócito
T virgem entra no linfonodo, todos os seus receptores para S1P (que são chamados de
receptores 1 de esfingosina-1-fosfato, ou S1P1) estão ligados a esta proteína e ele não vai ser
“atraído” por ela; é neste período de tempo, em que o linfócito T virgem fica retido no
linfonodo, que pode ocorrer o encontro com uma APC, apresentando o epítopo do antígeno ao
qual ele reconhece; se este reconhecimento não acontecer e, passado algum tempo, ocorre a
reciclagem da membrana celular do linfócito T virgem e novos receptores S1P1 surgirem na sua
superfície, neste segundo momento, o linfócito T virgem vai migrar para a região onde há muita
concentração de S1P, que é a luz do vaso linfático eferente. Uma vez lá, ele será empurrado com
a linfa até chegar ao próximo vaso linfático, novamente com todos os receptores S1P1 cheios de
S1P e, até que “se limpe” destas S1P, ele permanecerá neste novo linfonodo.
Endereçamento (“homing”) de células T efetoras: na presença do antígeno, as células T virgens
são ativadas e se tornam células T efetoras. Durante este processo de ativação e proliferação da
célula T, a expressão de S1P1 é reduzida e, por este motivo, as células T recém-ativadas
permanecem no linfonodo. Entretanto, as células T efetoras que foram geradas destes linfócitos
T ativados voltam a expressar S1P1 e migram para o linfático eferente da mesma forma que
descrevemos acima para as células T virgens. Entretanto, no caso das células T efetoras,
quando estas retornam à corrente circulatória, juntamente com a linfa que chega até o ducto
torácico e desagua na veia cava superior, elas possuem receptores que as direcionam não para
as HEV dos linfonodos, mas sim para responder às proteínas que estão expressas nas
superfícies das células endoteliais de tecidos inflamados. Deste modo, fica garantido que
células T efetoras sejam direcionadas para os locais onde elas são necessárias para exercer a
sua função.
Endereçamento (“homing”) de células T de memória: as células T de memória podem ser
divididas em dois tipos: memória central e memória efetora. Há marcadores que definem cada
um destes dois tipos, mas sabemos que as células T de memória central são “guardadas” pelo
sistema imune por mais tempo, enquanto que as células T de memória efetora duram um
tempo menor, mas são rapidamente ativadas, caso necessário. Quando observamos seus
padrões de migração, verificamos que as células T de memória central possuem um padrão de
migração similar às células T virgens (ou seja, para os linfonodos), enquanto que as células T
de memória efetora migram para os tecidos periféricos, similar às células T efetoras.
Endereçamento (“homing”) de células B da medula óssea para o baço: células B maduras
entram no baço através dos sinusóides da polpa vermelha, perto da polpa branca. Então, elas
migram para a região folicular ou para a zona marginal, dependendo do tipo de célula B que
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elas sejam. Uma vez nos folículos, estas células B passarão a expressar receptores semelhantes
àqueles das células T virgens e, neste momento, podem migrar do baço para os linfonodos
através do sangue, da mesma maneira descrita para linfócitos T virgens. Obviamente, por se
tratarem de um outro tipo celular, as células B possuem receptores que são exclusivamente
expressos por elas e que fazem com que ocupem posições diferentes dos linfócitos T virgens
quando chegam aos linfonodos.
Endereçamento (“homing”) de plasmócitos para outros tecidos: as células B que sofreram
ativação podem se tornar células B de memória (e passar pelos mesmos processos de “homing”
dos linfócitos T de memória), ou se diferenciarem em plasmócitos, que são células dedicadas a
uma única função: secretar grandes quantidades de anticorpo. O que foi observado é que
plasmócitos que secretam uma determinada classe de anticorpo (vamos aprender sobre classes
de anticorpos em outros tópicos) são direcionados para regiões onde esta classe será útil. Ou
seja, plasmócitos que secretam IgG migram para a medula óssea, lá permanecendo por muito
tempo, secretando a IgG que cai na corrente circulatória e se espalha por todos os tecidos do
corpo, fornecendo proteção contra microrganismos. Eles podem também migrar diretamente
para os tecidos onde ocorreu a entrada do micro-organismo, secretando a IgG que vai combatê-
lo. Já os plasmócitos que secretam IgA migram para as mucosas e este anticorpo acaba fazendo
parte dos líquidos presentes naquela mucosa, protegendo contra infecções, principalmente
aquelas geradas por vírus.
7. Conclusão
Neste Tópico, aprendemos vários conceitos que são utilizados dentro da Imunologia, muitos deles
do seu ponto de vista histórico. Estes conceitos vão permitir que os próximos tópicos sejam
assimilados com maior facilidade e que o aprofundamento do aprendizado ocorra de forma gradual
para que, ao final da disciplina, você seja capaz de entender o funcionamento básico do sistema
imunológico.
8. Referências
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 8a Edição
ed. [s.l.] Elsevier Inc., 2015.
SILVERSTEIN, A. A History of Immunology. 2nd editio ed. [s.l.] Elsevier Inc., 2009.
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