Doença de Parkinson

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VISÃO GERAL 
o Doença de Parkinson Idiopática: Perda dos 
neurônios dopaminérgicos pigmentados da parte 
compacta da substância negra, com aparecimento de 
inclusões intracelulares (corpúsculos de Lewi); 
 DP sintomática: Começa quando há perda 
de 70-80% dos neurônios dopaminérgicos; 
 Componente principal do Corpúsculo de 
Lewi: α-sinucleína agregada; 
o Manifestações Principais: 
 Bradicinesia (lentidão/pobreza de 
movimentos); 
 Rigidez muscular; 
 Tremor em repouso (desaparece com 
movimento voluntário; 
 Anormalidade do equilíbrio postural 
(distúrbios de marcha e quedas); 
o A morte geralmente resulta das complicações da 
imobilidade (pneumonia de aspiração ou embolia 
pulmonar); 
o Afeta outras estruturas do cérebro, inclusive 
tronco encefálico, hipocampo e córtex cerebral; 
o Manifestações não motoras: Podem começar antes 
dos sintomas motores característicos; 
 Perda do sentido do olfato; 
 Transtorno comportamental do sono REM 
(distúrbio do sono com agitação e 
movimentos acentuados durante o sono 
REM); 
 Distúrbios do SNA (constipação 
intestinal); 
 Manifestações mais tardias: Depressão, 
ansiedade e demência; 
o OBS: A diferenciação entre DP idiopática e outras 
causas de parkinsonismo é importante, pois as 
formas que se originam de outras causas geralmente 
são refratárias a todos os tipos de tratamento; 
 
FISIOPATOLOGIA 
o O déficit dopaminérgico da DP é atribuído à 
perda dos neurônios da substância negra, que 
fornecem inervação dopaminérgica ao estriado 
(caudado e putame); 
 Teor de dopamina do núcleo estriado está 
reduzido em mais de 80%, sugerindo que a 
reposição de dopamina recupera a função; 
 
METABOLISMO E RECEPTORES DE DOPAMINA 
o Dopamina: Catecolamina sintetizada nas 
terminações dos neurônios dopaminérgicos a partir 
da tirosina; 
RECEPTORES DE DOPAMINA 
o As ações da dopamina no cérebro são mediadas 
pelos receptores de dopamina, que são divididos em 
duas classes gerais (D1 e D2), com cinco subtipos 
diferentes (D1-D5); 
 
 
GRUPO D1 
o Composto pelos subtipos D1 e D5 que se ligam à 
proteína Gs e ativam a via do AMPc; 
o D1/D5: 
 Abundantes no estriado; 
 Receptores mais importantes no que se 
refere às causas e ao tratamento da DP; 
 
GRUPO D2 
o Composto pelos subtipos D2, D3 e D4 que se ligam à 
proteína Gi e reduzem a adenililciclase e as correntes 
de Ca2+ reguladas por voltagem, ao mesmo tempo 
que ativam as correntes de K+; 
o D4/D5: Predominantemente extraestriatais; 
o D3: 
 Baixa expressão no caudado e no putame; 
 Mais abundante no Nucleus accumbens e 
no tubérculo olfativo; 
 
MECANISMO NEURAL DO PARKINSONISMO 
o Gânglios Basais: Sistema colateral modulador que 
regula o fluxo de informações do córtex cerebral p/ 
os neurônios motores da medula espinal; 
o Neostriado: Principal estrutura de entrada dos 
gânglios basais e recebe inervação glutaminérgica 
excitatória de várias áreas do cérebro; 
 Os estímulos eferentes do estriado possuem 
duas vias, a via direta e a indireta; 
o Via Direta: É formada pelos neurônios estriatais 
que se projetam diretamente aos estágios eferentes 
dos gânglios basais (SNpr e GPi); 
 Resultado: A estimulação aumenta a 
atividade excitatória entre o tálamo e o 
córtex; 
o Via Indireta: É formada pelos neurônios estriatais 
que se projetam ao GPe; 
 Resultado: A estimulação reduz a saída 
dos estímulos excitatórios do tálamo p/ o 
córtex cerebral; 
 
o Os neurônios dopaminérgicos da SNpc inervam 
todas as partes do estriado. Porém, os neurônios 
estriatais afetados expressam diferentes tipos de 
receptores de dopamina; 
Doença de Parkinson 
 Via Direta: Expressa principalmente a 
proteína receptora excitatória D1 da 
dopamina; 
 Via Indireta: Tipo D2 inibitório; 
o A dopamina liberada no estriado tende a aumentar a 
atividade da via direta e reduzir a da via indireta, e a 
depleção possui efeito contrário; 
o OBS: Na Doença de Parkinson, a estimulação 
dopaminérgica reduzida ocasiona o aumento 
acentuado dos estímulos inibitórios provenientes da 
SNpr e do GPi p/ o tálamo e reduz a excitação do 
córtex motor; 
TRATAMENTO 
LEVODOPA (L-DOPA) 
VISÃO GERAL 
o Precursor metabólico da dopamina e é o fármaco 
mais eficaz no tratamento da DP; 
 
o Administração por Via Oral: 
 Níveis Máximos em 0,5 a 2h; 
 A taxa e a amplitude da absorção 
dependem da velocidade do esvaziamento 
gástrico, do pH do suco gástrico e do tempo 
que o fármaco fica exposto às enzimas 
degradativas; 
 OBS: refeições ricas em proteínas retarda 
a absorção e reduz as concentrações 
plasmáticas de pico; 
o Entrada no SNC pela barreira hematencefálica é 
mediada por um transportador de membrana dos 
aminoácidos aromáticos; 
o L-DOPA é convertido em dopamina por 
descarboxilação (terminações pré-sinápticas dos 
neurônios dopaminérgicos do estriado); 
 A dopamina produzida é responsável pela 
eficácia terapêutica, sendo que, depois de 
ser liberada, ela é transportada de volta às 
terminações dopaminérgicas pelo 
mecanismo de captação pré-sináptica ou é 
metabolizada (MAO e COMT); 
MODOS DE UTILIZAÇÃO 
o L-DOPA (Isoladamente): 
 Em grande parte, é descarboxilado pelas 
enzimas presentes na mucosa intestinal e 
em tecidos periféricos; 
 Quantidades relativamente pequenas e 
inalteradas chegam à circulação cerebral e 
provavelmente <1% entra no SNC; 
 Liberação de dopamina (convertida) na 
circulação possui efeitos adversos 
(náuseas); 
o L-DOPA + CARBIDOPA/BENSERAMIDA: 
 Quase sempre ocorre a combinação do L-
DOPA com um inibidor de AADC com 
ação periférica; 
 Ao inibir a descarboxilase periférica, 
ocorrerá o aumento da fração de L-
DOPA que não é metabolizada e que 
atravessa a barreira hematencefálica. Por 
fim, ocorre a redução dos efeitos 
colaterais GI e hipotensão ortostática; 
 Dose diária de 75mg de carbidopa é 
suficiente para evitar náuseas (25mg 
Carbidopa + 100mg L-DOPA); 
 Estágios Iniciais: Quase 100% de melhora 
do tremor, da rigidez e da bradicinesia; 
OBS1: Com o tratamento prolongado, a 
capacidade “tamponadora” é perdida e o 
estado motor pode oscilar drasticamente a 
cada dose; OBS2: Fenômeno de 
deterioração ao final da dose: melhora a 
mobilidade por 1 a 2h, mas a rigidez e a 
acinesia reaparecem rapidamente no final 
do intervalo entre as doses; 
 Estágios Mais Avançados: Ocorre o 
fenômeno on/off, na qual os pacientes 
oscilam rapidamente entre o estado 
“desligado” (não possui efeito benéfico do 
remédio) e “ligado”, embora com 
discinesias incapacitantes; 
EFEITOS ADVERSOS 
o Indução de alucinações e confusão: 
Principalmente em idosos ou com disfunção 
cognitiva preexistente; 
 Fármacos Antipsicóticos Tradicionais: 
Eficazes no tratamento da psicose, mas 
pode agravar acentuadamente o 
parkinsonismo (ação no receptor D2); 
 Fármacos Antipsicóticos Atípicos: 
Clozapina e quetiapina; 
o Desenvolvimento de “Transtorno do controle de 
impulsos”; 
o L-DOPA + Inibidores inespecíficos de MAO 
desencadeia crises hipertensivas potencialmente 
fatais e hiperpirexia; 
 Interromper 14 dias antes os inibidores 
inespecíficos de MAO; OBS: Não inclui os 
inibidores subtipo-específicos de MAO 
(selegilina e rasagilina); 
o Interrupção Súbita: Pode desencadear a Síndrome 
Neuroléptica Maligna (confusão, rigidez e 
hipertermia), sendo potencialmente fatal; 
 
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE DOPAMINA 
o Possuem duração de ação mais longa (8-24h) que a 
da L-DOPA (6-8h); 
o Usados no tratamento de oscilação dose-
dependentes do estado motor (úteis para evitar 
complicações motoras); 
 Eficazes no tratamento de pacientes com os 
fenômenos de on/off; 
o Reduzem a liberação endógena de dopamina e a 
necessidade do uso de L-DOPA exógena e, 
consequentemente, reduz a formação de radicais 
livres; 
o Efeitos Adversos: alucinose ou confusão mental 
(igual a L-DOPA), mas pode causar também 
náuseas e hipotensão ortostática; 
o OBS1: Devem ser iniciados em doses baixas e 
aumentados lentamente de modo a atenuar os efeitos 
colaterais;o OBS2: Preferencialmente usados como tratamento 
inicial de pacientes mais jovens p/ reduzir a 
ocorrência de complicações motoras; 
ROPINIROL/PRAMIPEXOL 
o São bem absorvidos por via oral e produzem ações 
terapêuticas semelhantes; 
o Atividade seletiva na classe de receptores D2 (D2 e 
D3); 
o Disponíveis em preparações de liberação sustentada 
p/ administração 1 vez por dia; 
 Mais convenientes; 
 Atenuam os efeitos adversos devido a 
administração de doses intermitente; 
ROTIGOTINA 
o Preparação transdérmica; 
 Produz níveis plasmáticos estáveis ao 
longo de 24h; 
o Atua na classe D2 e é ativa nos sítios receptores das 
classes D1; 
APOMORFINA 
o Pode ser administrado por injeção subcutânea; 
o Nível De Afinidade Com Os Receptores: 
 Grande: D4; 
 Moderada: D2, D3, D5, α1D, α2B e α2c; 
 Pouca: D1; 
o Fortemente emética e sua administração deve ser 
precedida e seguida de um antiemético 
(trimetobenzamida); 
o OBS: Apropriado apenas quando outras medidas 
não tiverem conseguido controlar os episódios 
“desligados”; 
 
INIBIDORES DE COMT 
o São responsáveis por bloquear a conversão 
periférica da L-DOPA em 3-O-metil-DOPA; 
 Aumenta o t1/2 da L-DOPA e a fração de 
cada dose que alcança o SNC; 
o Reduzem significamente os sintomas de 
“desligamento”; 
o Efeitos Adversos Comuns: Náuseas, hipotensão 
ortostática, sonhos vívidos, confusão mental e 
alucinações; 
TOLCAPONA 
o Duração de ação relativamente longa; 
o Atua inibindo a COMT central e periférica; 
o Efeito Adverso: Hepatotoxicidade; 
o OBS: Usado apenas em pacientes que não 
melhoraram com outros tratamentos; 
ENTACAPONA 
o Duração de ação curta (2h); 
o Inibe principalmente a COMT periférica; 
o Não é associada a hepatotoxicidade; 
o Também está disponível em combinações com 
doses fixas de L-DOPA/Carbidopa; 
 
INIBIDORES SELETIVOS DA MAO-B 
o MAO-B: isoforma predominante no estriado, sendo 
responsável pela maior parte do metabolismo 
oxidativo da dopamina no cérebro; 
o Principais Fármacos: Selegilina e rasagilina; 
 Inativam seletiva e irreversivelmente a 
MAO-B; 
o A eficácia ocorre devido a inibição da degradação 
de dopamina no núcleo estriado; 
o Não inibem significativamente o metabolismo 
periférico das catecolaminas e podem ser utilizados 
com L-DOPA sem riscos; 
o OBS: A selegilina e a rasagilina não devem ser 
administradas simultaneamente com Meperidina; 
SELEGILINA 
o É bem tolerada pelos pacientes mais jovens como 
tratamento sintomático da DP leve ou em estágio 
inicial; 
o DP mais avançada ou com disfunção cognitiva 
concomitante: Acentua os efeitos motores e 
cognitivos adversos da L-DOPA; 
o Metabólitos: Anfetamina e Metanfetamina; 
 Podem causar ansiedade, insônia; 
o Duas Vias de Administração: Comprimidos orais 
dispersíveis e adesivos transdérmicos; 
 Reduzir o metabolismo hepático da 
primeira passagem e diminuir a formação 
de metabólitos da anfetamina; 
o OBS: Selegilina + Analgésico Meperidina: Causa 
estupor, rigidez, agitação e hipertermia; 
RASAGILINA 
o Não forma metabólitos indesejáveis de anfetamina; 
o O tratamento isolado com rasagilina é eficaz nos 
estágios iniciais da DP; 
 
 
 
 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO 
o Principais Fármacos: Triexifenidil e Mesilato de 
Benztropina; 
o Atuam no neoestriado por meio de receptores que 
normalmente medeiam a resposta à inervação 
colinérgica intrínseca dessa estrutura e que se 
originam principalmente dos interneurônios 
estriatais; 
o Usados apenas em estágio inicial ou como 
adjuvantes ao tratamento dopaminérgico; 
o Efeitos Adversos: São atribuídos às suas 
propriedades anticolinérgicas, mas os mais 
desagradáveis são sedação e confusão mental; 
 
AMANTADINA 
o Antiviral usado contra Influenza Tipo A; 
o Possui atividade antiparkinsoniana; 
o Principais Ações: 
 Altera a liberação de dopamina no núcleo 
estriado; 
 Tem propriedades anticolinérgicas; 
 Bloqueia os receptores de glutamato do 
tipo NMDA; 
o Usada no tratamento inicial da DP leve; 
o Efeitos Colaterais: Tontura, letargia, efeitos 
anticolinérgicos, distúrbios do sono, náuseas e 
vômitos são leves e reversíveis;