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FACULDADES UNIDAS DE PESQUISA, CIÊNCIAS E SAÚDE - FAPEC CURSO BACHARELADO EM BIOMEDICINA CLAUDIANE SANTOS DE SOUZA VACINAS BASEADAS EM PROTEÍNAS RECOMBINANTES PARA Chlamydia trachomatis: UMA REVISÃO INTEGRATIVA JEQUIÉ-BA 2020 CLAUDIANE SANTOS DE SOUZA VACINAS BASEADAS EM PROTEÍNAS RECOMBINANTES PARA Chlamydia trachomatis: UMA REVISÃO INTEGRATIVA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Biomedicina, da Faculdades Unidas de Pesquisa, Ciências e Saúde, como requisito parcial para a obtenção do título de graduado. Orientador: Prof. Me. Lucas Santana Coelho da Silva JEQUIÉ - BA 2020 Dados Internacionais de Catalogação Ficha catalográfica elaborada por: Marise Nascimento Flores/ CRB5 1289 Souza, Claudiane Santos de 2 S729v Vacinas baseadas em proteínas recombinantes para Chlamydia Trachomatis: uma revisão integrativa / Claudiane Santos de Souza. Jequié-Ba, 2020. 40f. Orientador: Profº. Me. Lucas Santana Coelho da Silva Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Biomedicina) – Faculdades Unidas de Pesquisa, Ciências e Saúde 2020. 1. Chlamydia trachomatis 2. Vacina. 3. Proteína recombinante. I. Silva, Lucas Santana Coelho da II. Título. CDD 616.9 CLAUDIANE SANTOS DE SOUZA APROVADA VACINAS BASEADAS EM PROTEÍNAS RECOMBINANTES PARA CHLAMYDIA TRACHOMATIS: UMA REVISÃO INTEGRATIVA APROVADA EM 02 DE DEZEMBRO DE 2020 BANCA EXAMINADORA Professor Me. Lucas Santana Coelho da Silva - Orientador Professora Ma. Camila Pâcheco Gomes - Membro examinador 1 Professora Ma. Bárbara Teodora A. Koelher - Membro examinador 2 . JEQUIÉ - BA 2020 Dedico este trabalho a todos que contribuíram direta ou indiretamente em minha formação acadêmica. AGRADECIMENTOS Agradeço a todos que contribuíram no decorrer desta jornada, em especial: A Deus, a quem devo minha vida; À minha família que sempre me apoiou nos estudos e nas escolhas tomadas; À FAPEC; Ao orientador Prof. Me. Lucas Santana Coelho da Silva, pelo acompanhamento pontual, por sua paciência e competência que foram de extrema importância para conclusão deste trabalho. À Prof.ª Carine de Jesus Soares, por sua atenção e competência. E aos meus colegas pelo companheirismo durante todo o curso. VACINAS BASEADAS EM PROTEÍNAS RECOMBINANTES PARA Chlamydia trachomatis: UMA REVISÃO INTEGRATIVA Claudiane Santos de Souza1; Lucas Santana Coelho da Silva2 Claudiane Santos de Souza * (autor correspondente) Faculdades Unidas de Pesquisa, Ciências e Saúde - FAPEC, Avenida Prof. Dr. Milton de Almeida Rabelo, Suissa, Jequié - Bahia, Brasil, 45203-370, anesan.sky@hotmail.com Lucas Santana Coelho da Silva Faculdades Unidas de Pesquisa, Ciências e Saúde - FAPEC Avenida Prof. Dr. Milton de Almeida Rabelo, Suissa, Jequié - Bahia, Brasil, 45203-370, lucassantana864@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-0555-0696 mailto:stefany.g.galvao@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-0555-0696 LISTA DE QUADROS Quadro 1- Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa.................................19 LISTA DE ABREVIATURAS IST - Infecção Sexualmente Transmissível Ct - Chlamydia trachomatis CMI - Concentração Mínima Inibitória CMV-gB - Proteína glicoproteína B de citomegalovírus HBcAg - Antígeno do núcleo do vírus da hepatite B MOMP - Proteína Principal da membrana Externa de Chlamydia trachomatis MOMPm - Multi-epítopo da proteína principal da membrana externa MVA - Adenovírus, Vaccínia Ankara Modificada NHPs - Primatas Não Humanos PubMed - Serviço da U. S. National Library of Medicine (NLM) PAMAM - Dendrímero de Poliamidoamina PmpC - Proteína C polimórfica de membrana de clamídia PmpF - Proteínas F da Membrana Externa Polimórfica rCPAF - Protease de Clamídia Recombinante rMOMP - Proteína da Membrana Externa Principal Recombinante da Chlamydia trachomatis rPmpD - Proteína Polimórfica de Membrana D SLA - Adjuvante Lipídico de Segunda Geração SvF - Serovar F TLR4 - Receptor Toll Like VD4 - Domínio variável 4 VCG - Vacina Fantasma LISTA DE FIGURAS Figura 1. Etapas para seleção dos artigos................................................................................17 Figura 2. Categorização dos estudos incluídos na revisão com base no ano de estudo (a) e país de publicação (b)......................................................................................................................1 8 RESUMO Objetivo: Identificar na literatura científica vacinas baseadas em proteínas recombinantes para Chlamydia trachomatis. Metodologia: Este estudo é uma revisão integrativa da literatura. A amostra foi composta por artigos científicos encontrados na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), PUBMED e Sistema Online de Busca e na Scientific Eletronic Librari Online (SCIELO) utilizando o descritor Chlamydia trachomatis and vaccine. Foram incluídos artigos originais de pesquisa, estudos de caso, artigos em inglês e português e publicados do ano de 2015 até 2020. Foi feita a seleção, análise e fichamento dos artigos. Resultados: A pesquisa resultou em 702 artigos no PUBMED, 513 no BVS e 33 estudos foram escolhidos para a leitura na íntegra a partir da leitura do título e resumo. Em seguida, foi realizada a análise individualizada e descritiva dos artigos sendo selecionados 20 estudos para fazer parte da amostra, sendo todos do tipo experimental. Entre os artigos 12 tinham a Proteína Principal da membrana Externa de Chlamydia trachomatis (MOMP) como antígeno. Conclusão: Os estudos evidenciados revelam uma grande mobilização e criação de novas fórmulas, que estão sendo testadas para uma futura produção da vacina contra a infecção por C. trachomatis. Conclui-se ainda que este estudo é de grande relevância para estudos futuros sobre vacinas de proteínas recombinantes contra C. trachomatis, visto que estudos no Brasil sobre essa temática são raros. Palavras-chave: Chlamydia trachomatis; Vacina; Proteína Recombinante. ABSTRACT Objective: To identify vaccines based on recombinant proteins for Chlamydia trachomatis in the scientific literature. Methodology: This study is an integrative literature review. The sample consisted of scientific articles found in the Virtual Health Library (VHL), PUBMED and Online Search System and Scientific Electronic Librari Online (SCIELO) using the descriptor Chlamydia trachomatis and vaccine. Original research articles, case studies, articles in English and Portuguese and published from 2015 to 2020 were included. The articles were selected, analyzed and filed. Results: The research resulted in 702 articles in PUBMED, 513in the VHL and 33 studies were chosen to be read in full from the reading of the title and abstract. Then, an individualized and descriptive analysis of the articles was performed, with 20 studies selected to be part of the sample, all of which were experimental. Among articles 12 had the Main Protein of the outer membrane of Chlamydia trachomatis (MOMP) as antigen. Conclusion: The evidenced studies reveal a great mobilization and creation of new formulas, that are being tested for a future production of the vaccine against the infection by C. trachomatis. It is concluded that this study is of great relevance for future studies on recombinant protein vaccines against C. trachomatis, since studies in Brazil on this theme are rare. Keywords: Chlamydia trachomatis; Vaccine; Recombinant Protein. 12 INTRODUÇÃO Chlamydia trachomatis é uma bactéria Gram-negativa de desenvolvimento intracelular que provém da família Chlamydiaceae. A infecção por C. trachomatis é considerada a Infecção Sexualmente Transmissível (IST) mais preeminente do mundo, podendo infectar indivíduos de qualquer idade. A principal via de transmissão é o contato sexual desprotegido seja oral, vaginal ou anal. Entretanto, essas infecções podem ser transmitidas durante o período gestacional, no peri-parto, de forma ocular ou respiratória (1,2,3). No que diz respeito ao diagnóstico, existem duas formas, direta e indireta para detectar a infecção por Chlamydia Trachomatis. Para a detecção direta utiliza-se o método de testes laboratoriais, imunofluorescência direta (IFD), o enzimaimunoensaio (ELISA), a sonda de DNA e as técnicas de amplificação de ácidos nucléicos que apresentam maior sensibilidade. Como também, através de métodos indiretos por meio de pesquisa de anticorpos. Atualmente, estão sendo testados ensaios de diagnóstico rápido, como por exemplo, em trato urogenital por um método qPCR de múltiplos genes, para ser utilizado na rotina de laboratórios de microbiologia clínica (4,5). O tratamento para a infecção por C. trachomatis é realizado com a administração de antibiótico, porém existe uma crescente resistência aos antibióticos, o que dificulta o tratamento e favorece o aumento dos casos. Quando não tratados adequadamente com o uso de antibiótico, pode haver complicações, a exemplo de dores crônicas, gravidez ectópica e até levar à infertilidade (6). Segundo dados de uma pesquisa realizada mundialmente no ano de 2012, constatou-se a prevalência de 131 milhões de casos de IST por C. trachomatis, sendo mais prevalente entre as mulheres, variando de 2,4% a 6,9%, e em homens de 1,6% a 4,2% (1,4). No Brasil estima-se que a prevalência de IST por C. trachomatis chega a 4,3% e 31,0% (7). Atualmente ainda não foi produzida uma vacina para combater a infecção por C. trachomatis. No entanto, a vacina possui muitos benefícios para a população, ela reduz as taxas de morbidade e 13 mortalidade, bem como, diminui os gastos com medicamentos e com tratamentos de forma geral. Diante disso, as vacinas são classificadas em duas classes, a vacina de microrganismo atenuado e a outra de vacina de microrganismo inativado ou morto. A primeira é feita com o microrganismo infectante depois da exposição laboratorial, a outra é elaborada utilizando o microrganismo morto ou os fragmentos do organismo (8). De acordo Rose et al. (9) as vacinas baseadas em proteínas recombinantes da Proteína Principal da membrana Externa de Chlamydia Trachomatis (MOMP) são as mais estudadas nos dias atuais, além de ser uma vacina desafiadora devido sua proteína de membrana integral, no entanto, para sua devida imunização depende de seu dobramento correto. Ademais, outros estudos conforme demonstrados por Waugh et al. (10) MOMP tem-se mostrado um antígeno altamente eficaz aumentando a imunogenicidade em animais. Nessa perspectiva diante os dados apresentados, surge a questão norteadora: quais são as vacinas baseadas em proteínas recombinantes para prevenção da Chlamydia trachomatis?. Diante deste exposto, o principal objetivo deste estudo é identificar na literatura científica vacinas baseadas em proteínas recombinantes para Chlamydia trachomatis. 14 METODOLOGIA Tipo de pesquisa A pesquisa refere-se a uma revisão integrativa da literatura, a qual pode ser definida como uma análise e seleção de trabalhos científicos já publicados em periódicos, com a finalidade de aprofundar em determinada temática, a fim de contribuir com novos conceitos em estudos ou questões futuras (11). Busca de dados A amostra foi composta de artigos científicos da literatura selecionados através dos seguintes Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): Chlamydia trachomatis and vaccine. Os artigos foram pesquisados nos seguintes bancos e bases de dados: Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), PubMed que é oferecido pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos, Sistema Online de Busca e na Scientific Eletronic Librari Online (SCIELO). A coleta dos dados foi realizada no mês de setembro de 2020. Critérios elegibilidade Foram selecionados artigos conforme os critérios de elegibilidade: (1) artigos originais de pesquisa, estudos de caso, em inglês e português, (2) artigos publicados entre os anos de 2015 até 2020, (3) os artigos que apresentassem pertinência ao tema vacinas baseadas em proteínas recombinantes para Chlamydia trachomatis. Seleção de estudos Em relação a coleta de dados, primeiro foi feita a seleção dos artigos utilizando filtros de pesquisa encontrando artigos com até 5 anos de publicação. Em seguida realizou-se a leitura de título 15 e resumo e a leitura completa dos artigos que estiveram dentro dos critérios de elegibilidade. Após este momento foi realizado o fichamento dos artigos encontrados. Extração de dados Foi construído um formulário de identificação dos artigos selecionados, com título, autor, ano de publicação, objetivo, metodologia e resultados. 16 RESULTADOS E DISCUSSÃO De 1.215 artigos encontrados nas bases e bancos de dados foram selecionados 33 artigos para esta revisão integrativa conforme demostrados na (Figura 1). Foram categorizados em uma perspectiva geral com base no total de artigos incluídos conforme o (Quadro 1). Realizou-se em seguida uma análise individualizada e descritiva dos artigos, avaliando: 1) título; 2) Revista de publicação/Qualis e ano 3) Tipo de estudo; 4) Local; 5) Objetivos. Após a análise individualizada, observou-se que todos os artigos compreendiam estudos experimentais. Como também, 20 artigos para constituir a amostra. Dos 20 artigos encontrados 12 utilizaram como antígeno a MOMP. Figura 1: etapas para seleção e exclusão dos artigos Estudos identificados através das plataformas: Pubmed: 702 BVS: 513 SCIELO: 0 Estudos removidos devido não atender os critérios de elegibilidade (n=1.182) Estudos selecionados para leitura na íntegra (n= 33) Estudos removidos após leitura na íntegra (n= 13) • Não tratou de teste diagnóstico • Não falou de proteína recombinantes Estudos incluídos na revisão integrativa (n= 20) 17 30 20 25 5 5 15 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 2015 2016 2017 2018 2019 2020 a) Percentual em relação ao ano de publicação dos estudos incluídos na revisão % 5 5 5 5 10 5 15 10 20 5 5 5 5 b) Percentual de artigos incluídos na revisão baseado no País de publicação % Figura 2. Categorização dos estudos incluídos na revisão com base no ano de estudo (a) e país de publicação (b). 18 Nº do artigo Título/ Autor e Ano Revista/Qualis Design do estudo (tipo de estudo) Ambiente do estudo (País) Protocolo deintervenção (tipo de vacina/ antígeno utilizado) Amostra utilizada Conclusão 1 Intramuscular Immunisation with Chlamydial Proteins Induces Chlamydia trachomatis Specific Ocular Antibodies Autor/Ano Badamchi-Zadeh, A. et al. 2015 PLOS ONE A1 Estudo experimental Inglaterra Vacinas heterólogas de primeiro-reforço com DNA, adenovírus, vaccínia Ankara modificada (MVA) e vacinas de proteína com base na proteína principal da membrana externa (MOMP) Camundongos – fluido ocular Se traduzível para Primatas Não Humanos (NHPs) e / ou humanos, esta investigação do murino C. trachomatis (Ct) a resposta de anticorpos oculares específicos após a vacinação fornece um modelo de camundongo potencial para a avaliação rápida e de alto rendimento de futuras vacinas 2 A multi-subunit Chlamydia vaccine inducing neutralizing antibodies and strong IFN-c þ CMI responses protects against a genital infection in minipigs Autor/Ano BOJE, S. et al. 2015 Immunology and Cell Biology A1 Estudo experimental Dinamarca Vacina multi-subunidade que induz anticorpos neutralizantes e IFN-y, com a mistura de duas proteínas de fusão Hirep1 + CTH93 formulado em CAF01 Porcos/soro A vacinação Hirep1 + CTH93 / CAF01 e UV-SvD / CAF01 protegeu porcos contra uma infecção vaginal por C. trachomatis por SvD. Em conclusão, a vacina Hirep1 + CTH93 / CAF01 provou altamente imunogênica e igualmente protetora como UV-SvD / CAF01 mostrando promessa para o desenvolvimento de uma vacina de subunidade contra Clamídia. 3 Dendrimer-conjugated peptide vaccine enhances clearance of Chlamydia trachomatis genital infection Autor/Ano GANDA, I.S. et al. 2017 International journal of pharmaceutics A1 Estudo experimental Brasil Vacinas baseadas em Peptídeo imunogênico conjudado com dendrímero. Pep4 a nanocarreadores de dendrímeros de poliamidoamina (PAMAM) de geração 4 terminados em hidroxila (G4OH; 64 grupos hidroxila na superfície) Camundongos/soro Pep4 conjugado com G4OH ou apenas misturado com peptídeo forneceu proteção aprimorada em comparação com Pep4 e adjuvante (ou seja, alúmen), sugerindo um efeito adjuvante potencial do dendrímero PAMAM. Combinados, esses resultados demonstram que PAMAM dendrímero terminado por hidroxila é uma plataforma de nanocarreador polimérico promissora para a entrega de peptídeo Quadro 1- Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa 19 4 Protection against genital tract Chlamydia trachomatis infection following intranasal immunization with a novel recombinant MOMP VS2/4 antigen Autor/Ano HADAD, R. et al. 2016 Acta pathologica microbiologica et immunologica scandinavica A3 Estudo experimental Suécia Vacina candidata de subunidade recombinante com base nos principais segmentos variáveis de proteína da membrana externa 2 e 4 (MOMP VS2 / 4) Camundongos/Soro O antígeno quimérico MOMP VS2 / 4 em combinação com o adjuvante Ct induziu uma resposta imune de ampla gama, incluindo iniciação eficaz de células efetoras Th1, Th2 e Th17 e mostrou propriedades protetoras promissoras contra urogenital C. trachomatis infecção e complicações subsequentes 5 Design and preclinical characterization of a novel vaccine adjuvant formulation consisting of a synthetic TLR4 agonist in a thermoreversible squalene emulsion Autor/Ano HAENSLER, J. et al. 2015 International journal of pharmaceutics A1 Estudo experimental França Vacina adjuvante que consiste em um agonista TLR4 sintético em uma emulsão de esqualeno termorreversível. Adjuvante AF04 com a proteína da membrana externa principal recombinante de Chlamydia trachomatis (Ct-MOMP) e com a glicoproteína de superfície recombinante gB do citomegalovírus humano (CMV- gB) como antígenos modelo Camundongos/Soro e coelhos Os dados demonstram a eficácia pré- clínica de AF04, um adjuvante de combinação que compreende o agonista TLR4 sintético E6020 formulado em AF03, uma emulsão de esqualeno termorreversível. Quando formulado adequadamente, AF04 tem potencial para eficácia e segurança em humanos com o benefício de um método de fabricação simples, escalonável e de baixo custo. 6 Delivery of a Chlamydial Adhesin N- PmpC Subunit Vaccine to the Ocular Mucosa Using Particulate Carriers Autor/Ano INIC-KANADA, A. et al. 2015 PLOS ONE A1 Estudo experimental Áustria Vacina de subunidade usando portadores de partículas. Porção N-terminal (aminoácido 1 - 893) da proteína C polimórfica de membrana de clamídia (PmpC) de Ct serovar B, expressa em probiótico Camundongos/Lagrimas e soros e porquinho-da- índiaSoros sanguíneos dos seios retro-orbitais e baço A imunização através da conjuntiva resultou em uma diminuição na intensidade da reação inflamatória de transição na conjuntiva de porquinhos-da-índia desafiados em comparação com animais subcutâneos e não imunizados. A entrega da vacina de subunidade de clamídia à mucosa ocular usando um transportador particulado, como BGs, induziu respostas imunes humorais e celulares. Mais investigações são necessárias para melhorar o esquema de imunização e dosagem. Continuação do quadro 1: Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa 20 7 Hepatitis B virus core antigen as a carrier for Chlamydia trachomatis MOMP multi-epitope peptide enhances protection against genital chlamydial infection Autor/Ano JIANG, P. et al. 2015 Oncotarget A2 Estudo experimental China Vacina candidata baseada no peptídeo MOMPm administrado com HBcAg Coelhos e camundongos/Soro e secreções vaginais Os resultados apoiam a noção de que vacinas baseadas em HBcAg quimérico portador Ct MOMPm pode ser um profilático imunológico eficaz para infecção por clamídia em sistema modelo murino e que diferentes formas de Ct MOMPm fundido com HBcAg pode induzir diferentes níveis de resposta imune protetora contra infecção genital por clamídia. Portanto, nossos resultados podem ser úteis para o desenvolvimento de vacinas para proteger os seres humanos contra a infecção por C. trachomatis. 8 Evaluation of tandem Chlamydia trachomatis MOMP multi-epitopes vaccine in BALB/c mice model Autor/Ano JIANG, P. et al. 2017 Vaccine C Estudo experimental China Vacina baseada em múltiplos epítopos de proteína MOMP e ligada em tandem com MOMP com antígeno de núcleo do vírus da hepatite B (HBcAg) IgG de coelho, Anticorpo monoclonal de camundongo contra HBcAg e rábano anti-rato de cabra marcado com peroxidase (HRP) e anti-coelho de cabra As vacinas baseadas no tandem Ct MOMP multiepitopes pode ser o profilático imunológico mais eficaz para a infecção por clamídia do que o epítopo único no sistema de modelo murino. Portanto, os resultados podem ser úteis para desenvolver vacinas relevantes com os multiepítopos em tandem para direcionar agentes infecciosos associados a doenças. 9 Outer membrane proteins preferentially load MHC class II peptides: Implications for a Chlamydia trachomatis T cell vaccine Autor/Ano KARUNAKARAN, K.P. et al. 2015 Vaccine C Estudo experimental Canadá Vacina formulada com proteínas da membrana externa PmpF, -G e –H com adjuvante de polarização Th1 Camundongos/ Esplenócitos Os resultados demonstram que a seleção alélica de MHC de classe II e as características da proteína antigênica intrínseca contribuem para a antigenicidade de células T de Clamídia proteínas da membrana externa. A especificidade do alelo MHC parece ser mais importante do que as características intrínsecas das proteínas antigênicas em Clamídia talvez porque tão poucas proteínas entram na viade processamento e apresentação de classe II a partir do Clamídia vacúolo. Os antígenos de células T compartilhados que identificamos, em particular o Pmps e Continuação do quadro 1: Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa Continuação do quadro 1: Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa 21 MOMP, são provavelmente relevantes para Clamídia imunobiologia em modelos murinos e humanos e constituem potenciais vacinas candidatas para C. trachomatis 10 Protective effect of vaccine promoted neutralizing antibodies against the intracelular pathogen Chlamydia trachomatis Autor/Ano OLSEN, A.W. et al. 2017 Frontiers in immunology A1 Estudo experimental Dinamarca Vacina baseada em Hirep1 ou um construto de vacina baseado em um construto multivalente homólogo de VD4 estendido de SvF (extVD4 F * 4), com adjuvante em CAF01. Hirep1 e extVD4 Camundongos/Soro A vacina induz anticorpos neutralizantes e concentração mínima inibitória (CMI) pode proteger significativamente contra a infecção em camundongos, tanto a curto quanto a longo prazo após a vacinação 11 Multistage vaccines containing outer membrane, type III secretion system and inclusion membrane proteins protects against a Chlamydia genital tract infection and pathology Autor/Ano O’MEARA, C.P. et al. 2017 Vaccine C Estudo experimental Austrália Vacina de múltiplos estágios contendo membrana externa (MOMP e PmpG), sistema de secreção tipo três (T3SS) (CdsF e TC0873) e proteínas de membrana de inclusão (IncA e TC0500) Camundongos/Soro A utilização de diferentes adjuvantes (ISCOMATRIX - IMX, PCEP / poliI: C / IDR1002 - VIDO, CtA1-DD e ADVAX) e numerosas vias de imunização (subcutânea - SQ e intranasal - IN) aumentou ainda mais a proteção contra a infecção. No entanto, uma vacina de múltiplos estágios elicitou proteção significativamente maior contra a disseminação vaginal e patologia do trato genital superior do que as vacinas direcionadas apenas aos estágios extra ou intracelulares. Isso indica que a proteção induzida por uma vacina direcionada a antígenos extracelulares de clamídia pode ser melhorada incluindo o antígeno de clamídia expresso durante a fase intracelular 12 Recombinant polymorphic membrane protein D in combination with a novel, second- generation lipid Vaccine C Estudo experimental Reino Unido Vacina formulada com proteína polimórfica de membrana D (rPmpD) em combinação com três formulações diferentes de um novo adjuvante lipídico de segunda geração (SLA) Camundongos/Soro Uma vacina profilática contra a clamídia que reduz a carga infecciosa ou o tempo para eliminação provavelmente terá benefícios globais significativos para a saúde. Com base nos resultados e na eficácia da Continuação do quadro 1: Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa 22 adjuvant protects against intra-vaginal Chlamydia trachomatis infection in mice Autor/Ano PAES, W. et al. 2016 molécula precursora adjuvante glucopiranosil lipídeo (GLA) em ensaios clínicos, foi proposto que o adjuvante lipídico de segunda geração (SLA) pode ser incorporado como um novo adjuvante em futuras vacinas pré-clínicas contra a clamídia com potencial translacional significativo. Além disso, o alto grau de conservação de pan-deformação de Ct PmpD e imuno dominância em coortes de pacientes destacam o potencial para induzir ampla proteção contra uma ampla gama de cepas circulantes 13 Route of vaccine administration influences the impacto f Fms-like tyrosine kinase 3 ligand (Flt3L) on Chlamydial-specific protective immune responses Autor/Ano PAIS, R. et al. 2019 Frontiers in immunology A1 Estudo experimental Estados Unidos Vacina baseada com vacina fantasma (VCG) recombinante expressando a proteína porina B de clamídia (PorB) ou proteína D de membrana polimórfica (PmpD) ou PmpD fundida a Flt3L de camundongo (PmpD- FL). Camundongos/Soro e secreções vaginais O impacto da FL na imunidade específica à clamídia é influenciado pela via de administração da vacina. Assim, o direcionamento de vacinas baseadas em VCG para células apresentadoras de antígeno por co- entrega com FL é uma abordagem de imunização viável para induzir imunidade eficaz por clamídia no trato genital feminino. 14 Protection of outbred mice against a vaginal challenge by a Chlamydia trachomatis serovar E recombinant major outer membrane protein vaccine is dependent on phosphate substitution in the adjuvant Autor/Ano PAL, S. et al. 2020 Human Vaccines & Immunotherapeutics B1 Estudo experimental Estados Unidos Vacina formulada com C. trachomatis serovar e rMOMP formulações e fosfato adjuvante Camundongos/ Esplenócitos colhidos do baço/Soro/Cultura do trato genital Os resultados mostraram que a formulação de vacina SPA08 sem substituição fosfato proporciona uma melhor protecção do que as formulações com substituição de fosfato contra um vaginal C. trachomatis desafiar em ratinhos, provavelmente através de um mecanismo de Th1. Além disso, estabelece-se a capacidade de uma vacina formulada com rMOMP combinado com a proteção induzem em indivíduos com uma ampla diversidade de origens genéticas. Continuação do quadro 1: Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa 23 15 Immune responses induced by nano-self- assembled lipid adjuvants based on a monomycoloyl glycerol analogue after vaccination with the Chlamydia trachomatis major outer membrane protein Autor/Ano RODRIGUES, L. et al. 2018 Journal of Controlled Release A1 Estudo experimental Alemanha Vacina com C. trachomatis proteína principal da membrana externa (MOMP) como antígeno, adjuvante lipossomas e hexossomo Camundongos/baço, os linfonodos inguinais e o plasma Os dados fornecem informações valiosas sobre o potencial adjuvante dos hexossomos e enfatiza que a engenharia da estrutura supramolecular pode ser usada para projetar adjuvantes com sistemas imunológicos personalizados propriedades. Esse estudo demonstra grande potencial nas respostas imunes 16 A recombinant Chlamydia trachomatis MOMP vaccine elicits cross-serogroup protection in mice against vaginal shedding and infertility Autor/Ano TIFREA, D.F.; PAL, S.; DE LA MAZA, L.M. 2020 The Journal of Infectious Disease A1 Estudo experimental Califórnia Vacina formulada com C. trachomatis serovar D (UW-3 / Cx) rMOMP, Montanide ISA 720 foram utilizados como adjuvantes Camundongos/Soro A imunização com C. trachomatis serovar D rMOMP protege os ratinhos contra um desafio intrabursal com o serotipo homogo, uma estirpe diferente do mesmo serotipo, e um serotipo heterólogo a partir do mesmo complexo. Sem proteção foi observada contra um sorotipo de uma subcomplexo diferente. Assim, uma vacina polivalente formulada com rMOMP do sénior C. trachomatis serotipo de cada imunocomplexo deve provocar ampla protecção cruzada serotipo. 17 Chlamydial Protease- Like Activity Factor Mediated Protection Against C. trachomatis In Guinea Pigs Immunology and Cell Biology A1 Estudo experimental Estados Unidos Vacina baseada em protease de clamídia recombinante (rCPAF) mais desoxinucleotídeos CpG (CpG; como um adjuvante Porquinhos-da-índia/Soro Este estudo fornece evidências da eficácia protetora de rCPAF como uma vacina candidata em um segundo modelo animal de infecção genital por clamídia. o modelo de desafio Ct-D de cobaia pode ser útil para a Continuação do quadro 1: Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa 24 Autor/Ano WALI, S. et al. 2016 avaliação de vacinas candidatas novase previamente identificadas 18 DNA plasmid vaccine carrying Chlamydia trachomatis (Ct) major outer membrane and human papillomavirus 16L2 proteins for anti- Ct infection Autor/Ano WANG, L. et al. 2017 Oncotarget A1 Estudo experimental China Vacina formulada com plasmídeo de DNA contendo Ct membrana externa principal e proteínas 16L2 do papilomavírus humano para anti- Ct infecção pcDNA / MOMP / HPV16L2 Camundongos/ IgGAbs de coelho policlonal contra o HPV6bL2 e Ct , IgG de cabra anti-coelho marcada com FITC, IgG de cabra anti-camundongo marcada com peroxidase de rábano (HRP) e cabra marcada com peroxidase de rábano (HRP) Este trabalho demonstrou que a vacina pcDNA / MOMP / HPV16L2 pode proteger contra Ct infecção regulando a produção de anticorpos, funções de morte de células T citotóxicas e redução de danos patológicos no trato genital de camundongos. Este trabalho pode oferecer uma nova plataforma de vacina contra infecção por C.trachomatis. 19 Recombinant expression of Chlamydia trachomatis major outer membrane protein in E. Coli outer membrane as a substrate for vaccine research Autor/Ano WEN, Z. et al. 2016 BMC Microbiology B1 Estudo experimental Estados Unidos Vacina combinada com MOMP recombinante expresso em E. coli Camundongos/Soro C. trachomatis MOMP foi funcionalmente expresso na superfície de E. coli membrana externa. A membrana externa (OM) expresso e purificado rMOMP induz anticorpos que reagem ao antígeno nativo, Clamídia corpo elementar (EB), em um modelo de imunogenicidade de camundongo. A expressão de superfície de MOMP pode fornecer reagentes úteis para a pesquisa de vacinas, e a metodologia pode servir como uma plataforma para produzir outras proteínas da membrana externa de forma recombinante. 20 Comparison of Chlamydia outer membrane complex to recombinant outer membrane proteins as vaccine Autor/Ano YU, H. et al. 2020 Vaccine C Estudo experimental Canadá Vacina de Complexo de Membrana Externa (COMC) em comparação com o indivíduo ou combinação de Proteínas da Membrana Externa (OMPs) recombinantes formulados com o adjuvante polarizador Th1 DDA / MPL Camundongos/Baco, Sangue COMC com um adjuvante polarizador Th1 DDA / MPL induziu imunidade protetora em dois modelos murinos, incluindo respostas robustas contra várias proteínas da membrana externa, níveis elevados de anticorpos neutra-lizantes e excelente proteção contra infecção genital e patologia pós desafio. Compreender como a vacinação Continuação do quadro 1: Categorização dos estudos incluídos na revisão integrativa 25 COMC gera respostas sinérgicas de células T e B pode contribuir direta- mente para o desenvolvimento de uma vacina segura e eficaz contra a Chlamydia. Este estudo sugere que proteínas conformacionalmente intactas, conforme encontradas em COMC, serão necessárias para um sucesso vacina de subunidade de proteína recombinante. O baixo rendimento (<1%) de COMC de corpo elementares (EBs) sugere que uma abordagem de proteína recombinante será necessária. Sucesso recente com a expressão em E. coli de MOMP recombinante em um estado nativo sugere que isso deve ser viável 26 Com base na figura a) sobre o percentual do ano de publicação dos estudos incluídos nesta respectiva revisão, destacou-se que a maioria dos estudos foram publicados no ano de 2015 (30%). Em relação a figura b) corrobora que entre os artigos selecionados, os locais de publicações mais relatados foram o Estados Unidos (20%) e China (15%), visto que estudos no Brasil sobre essa temática são raros. Os dados foram considerados a partir da totalidade dos artigos sendo 20 como 100%. “A infecção por C. trachomatis é a IST com mais prevalência no mundo (12). Dessa forma, estudos relatam que cerca de 128 milhões de casos são confirmados anualmente. Já no Brasil estima-se que ocorram 1.967.200 novos casos de C. trachomatis por ano” (13). De acordo, com o estudo de Santos et al.(7) a prevalência de infecção endocervical por C. trachomatis com 454 mulheres com idade igual ou maior que 18 anos do estado do Pará, foi constatada a infecção em 11,9% dos casos. Da mesma forma Pourabbas et al.(14) em seu estudo realizado no sul do Irã, sobre a prevalência de C. trachomatis e Neisseria gonorrhoeae, com a amostragem de esfregaços endocervicais e oculares de 239 gestantes e seus recém-nascidos, foi possível detectar a infecção em 15,5% e 11,7%, respectivamente. Sendo assim estes resultados demostram a elevada prevalência da infecção por C. trachomatis na região endocervical. Estudo realizado por Rob et al.(15) através da análise de 548 esfregaços de homens e mulheres, observou-se a prevalência da coinfecção de C. trachomatis em 15,9% dos pacientes. Segundo Huai et al.(16), em pesquisa utilizando amostra de urina, entrevista e respostas de questionários autoaplicáveis de 8.074 pessoas, identificou infecção por C. trachomatis em 2,3% das mulheres e 2,7% dos homens participantes da pesquisa. Como descrito por Zhou et al.(17) em estudo realizado em vários locais da China, com uma amostragem de urina e esfregaços anorretais e faríngeos de 379 homens que fazem sexo com homens (HSH), relatam a prevalência geral de 18,2% de infecção por C. trachomatis. 27 Miranda et al.(18) em pesquisa com a participação de 802 mulheres verificou a infecção por C. trachomatis em 2,1% das participantes. Em estudo executado por Huai et al.(19), sobre a prevalência da infecção por C. trachomatis em todo o mundo, em 24 países com uma amostra de 89.886 pessoas foi possível observar que 2,9% da população geral estava com a infecção no momento da pesquisa. Os autores pontuam que a prevalência na região da América foi maior, principalmente na América Latina. As proteínas recombinantes são proteínas reproduzidas de forma artificial através de genes replicados, e o seu principal papel no desenvolvimento de vacinas é a promoção da resposta imunológica (20, 21, 22). A Proteína Principal da Membrana Externa (MOMP) faz parte de 60% da membrana externa da C. trachomatis. É o antígeno mais combinado em sua estrutura nativa ou recombinante em ensaios de vacinas, bem como, possui alto teor de cisteína de 40 kDa com vários epítopos de células B e T (23, 24, 25). Badamchi-Zadeh et al.(26) abordaram em seu estudo sobre a imunização intramuscular com proteínas de C. trachomatis em uma amostra de camundongos – fluido ocular, o qual foi utilizado o antígeno de MOMP com o adjuvante MF59 1 e monofosforil Lípido A. Dessa forma, constatou-se o surgimento de anticorpos, resultando na diminuição da Clamídia ocular. Hadad et al.(27) em sua pesquisa com uma amostragem de camundongos/soro, também avaliou a imunização de MOMP VS2 / 4 com adjuvante Ct. Sendo assim, neste estudo MOMP VS2/4, com formulação de adjuvante Ct, apresentou células efetoras Th1, Th2 e Th17 e proveu ação imunológica. Desse modo, Dixit et al.(28) observaram em seu estudo que MOMP-278 (M278) recombinante reproduzido e encapsulado em nanopartículas de PLA-PEG, ofereceu respostas imunes elevadas e revelou a diminuição através do soro de C. trachomatis em macrófagos, sendo todos almejados para vacinação contra esta infecção. 28 Outrossim, Haensler et al.(29) com uma amostragem de camundongos/soro e coelhos utilizou o adjuvante AF04 com a proteína da membrana externa principal recombinante de C. trachomatis (Ct-MOMP) e com a glicoproteína de superfície recombinante gB do citomegalovírus humano (CMV-gB) como antígenos modelo e agonista TLR4 sintético. O presente estudo mostrou que o modelo de vacina tem potencial, confiança e eficiência em humanos. Assim sendo, Yu et al.(30) em seu estudo também utilizando MOMP em conjunto com um adjuvante de polarização Th1 em camundongosC57BL / 6, Balb / ce C3H, mostrou apresentar elevado potencial imunológico. Jiang et al.(31) administraram peptídeo MOMPm com HBcAg em uma amostra de coelhos e camundongos/soro e secreções vaginais, e detectou uma resposta de indução da imunidade contra a infecção por C. trachomatis. Jiang et al.(32) utilizando múltiplos epítopos de proteína MOMP e ligada em tandem com MOMP com antígeno de núcleo do vírus da hepatite B (HBcAg) em uma amostra de IgG de coelho, Anticorpo monoclonal de camundongo contra HBcAg e rábano anti-rato de cabra marcado com peroxidase (HRP) e anti-coelho de cabra, constatou que esta combinação pode ser benéfica na infecção por C.trachomatis. Nesse sentido, no estudo de Cheng et al.(33) também foi identificada a partir da imunização de camundongos, que MOMP com adjuvante Pam2CSK4 + CpG-1826, apresentou ações imunológicas e proteção contra C. trachomatis, mostrando assim uma nova possibilidade de vacina para erradicar a infeção por C.trachomatis. Da mesma forma, O’Meara et al.(34) também utilizaram membrana externa (MOMP e PmpG), sistema de secreção tipo três (T3SS) (CdsF e TC0873) e proteínas de membrana de inclusão (IncA e TC0500) e adjuvantes (ISCOMATRIX - IMX, PCEP / poliI: C / IDR1002 - VIDO, CtA1-DD e ADVAX) em camundongos/soro. Os autores relatam que os diferentes adjuvantes e vias utilizadas elevou ainda mais o potencial da imunização contra a infecção por C.trachomatis. Em outro estudo também foi possível constatar a partir de uma amostra de 29 porcos submetidos a vacina por via intramuscular e reforço intranasal, com solução de região VS4 de MOMP, que o experimento resultou na observação de uma ação protetora (35) Desta maneira, Pal et al.(36) também usaram C. trachomatis serovar e rMOMP e fosfato adjuvante em uma amostragem de camundongos/esplenócitos colhidos do baço/soro/cultura do trato genital, e relatou que o adjuvante de rMOMP com a grande substituição de fosfato provocou o aumento de anticorpos. Rodrigues et al.(37) utilizando MOMP como antígeno e adjuvante lipossomas e hexossomo com uma amostra de Camundongos/baço, os linfonodos inguinais e o plasma, revelou que esse experimento tem grande potencial nas respostas imunes em C. trachomatis. Na pesquisa de He et al.(38) com a utilização de um sistema de células baseadas em Escherichia coli expressando MOMP de camundongo, sendo utilizada uma formulação de mMOMP – tNLP foi possível detectar que MOMP apresentou ser um intermediário eficiente na vacina contra a infecção por C. trachomatis. Tifrea; Pal e De La Maza(39) formularam C. trachomatis serovar D (UW-3 / Cx) rMOMP e Montanide ISA 720 em conjunto com adjuvantes, em amostra de camundongos/soro, e dessa forma teve como resultado uma ampla proteção contra a infecção de C. trachomatis em ratinhos. Wang et al.(40) também em seu estudo com camundongos/ IgGAbs de coelho policlonal contra o HPV6bL2 e Ct , IgG de cabra anti-coelho marcada com FITC, IgG de cabra anti-camundongo marcada com peroxidase de rábano (HRP) e cabra marcada com peroxidase de rábano (HRP), combinou plasmídeo de DNA contendo Ct membrana externa principal e proteínas 16L2 do papilomavírus humano para anti- Ct infecção pcDNA / MOMP / HPV16L2. Sendo assim, constatou-se a elevação da produção de anticorpos e a proteção sobre a infecção. Como também, em sua pesquisa Zhu et al.(41) com uma projeção de plasmídeo recombinante de genes multiepítopos HBsAg e MOMP e administração intramuscular em 30 camundongos, identificou a indução de anticorpos e o potencial de vacina contra C. trachomatis confiável e imunogênica. Wen et al.(42) em vacina formulada com MOMP recombinante expresso em E. coli com amostra de camundongos/Soro, descreveu que houve um aumento na produção de anticorpos. Isto posto, Tu et al.(43) salientaram que a MOMP tem grande capacidade de induzir anticorpos e elevada potencialidade no desenvolvimento de vacinas no combate a C. trachomatis. Entretanto, outros artigos selecionados neste estudo utilizaram diferentes antígenos, como no estudo de Boje et al.(44) com mistura de duas proteínas de fusão Hirep1 + CtH93 formulado em CAF01. Ganda et al.(45) utilizando vacinas baseadas em Peptídeo imunogênico conjugado com dendrímero protegeu consideravelmente os animais imunizados, diminuindo a infecção e os danos no tecido. Inic-Kanada et al.(46) utilizando N-terminal (aminoácido 1 - 893) da proteína C polimórfica de membrana de clamídia (PmpC) de Ct serovar B, expressa em probiótico. Karunakaran et al.(47) com vacina formulada com proteínas da membrana externa PmpF. Olsen et al.(48) com vacina baseada em Hirep1 ou um construto de vacina baseado em um construto multivalente homólogo de VD4 estendido de SvF (extVD4 F * 4). Paes et al.(49) com vacina formulada com proteína polimórfica de membrana D (rPmpD). Como também Pais et al.(50) utilizando proteína porina B de clamídia (PorB) ou proteína D de membrana polimórfica (PmpD). Wali et al.(51) com vacina baseada em protease de clamídia recombinante (rCPAF). Nessa perspectiva, as vacinas são muito importantes para a prevenção de infecções e na redução da morbidade e mortalidade mundial. Atualmente utiliza-se a vacina com microrganismo atenuado ou inativado (8,52). Desse modo, a partir do que foi visto nos estudos, as novas biotecnologias abordadas nesta pesquisa poderão diminuir os custos com tratamentos, 31 reduzir a prevalência de infecções por C. trachomatis, as complicações e consequentemente os óbitos. Sendo assim, os estudos evidenciados revelam uma grande mobilização e criação de novas fórmulas, que estão sendo testadas para uma futura produção da vacina contra a infecção por C. trachomatis. Conclui-se ainda, que, este estudo é de grande relevância para estudos futuros sobre vacinas de proteínas recombinantes contra C. trachomatis, visto que estudos no Brasil sobre essa temática são raros. 32 REFERÊNCIAS 1.Newman L, Rowley J, Hoorn SV, Wijesooriya NS, Unemo M, Low N, et al. Global estimates of the prevalence and incidence of four curable sexually transmitted infections in 2012 based on systematic review and global reporting. PLoS One. 2015; 10(12). 2.Liechti G, Singh R, Rossi PL, Gray MD, Adams NE, Maurelli AT. Chlamydia trachomatis dapF Encodes a Bifunctional Enzyme Capable of Both d-Glutamate Racemase and Diaminopimelate Epimerase Activities. mBio. 2018; 9(2). 3.Singh R, Liechti G, Slade JA, Maurelli AT. Chlamydia trachomatis Oligopeptide Transporter Performs Dual Functions of Oligopeptide Transport and Peptidoglycan Recycling. Infection and Immunity. 2020; 88(5). 4.Caifeng MA. et al. 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