Nimesulida: Estrutura, Mecanismo de Ação e Planejamento de Fármacos

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Nimesulida
Estrutura química
Procurando compreender, posteriormente, as características estruturais de (12) que controlam sua seletividade, realizou-se estudo de SAR (“structure-activity relationship”) com diversos análogos (Tabela 1). O isômero de posição entre os grupos SO2Me e F de (12) foi ligeiramente menos ativo (12 vs 13a; Tabela 1). O análogo desbromado (13b), apesar de menos potente do que (12) para PGHS-2, foi mais seletivo por ter sido inativo para PGHS-1. O grupo metilsulfona em (12 e 13b) mostrou-se crítico para a atividade e seletividade nesta série32. Os derivados metil-sulfeto (13h) e metil-sulfóxido (13i) foram inativos contra PGHS-232. Por outro lado, o homólogo etilsulfônico (13d) perdeu substancialmente a atividade32. Contudo, a sulfonamida (13e) foi mais potente do que seu análogo metilsulfona (13b)
	
O bloqueio das COXs pelos AINES ocorre quando os mesmos entram no canal hidrofobico, formando pontes de hidrogênio com um resíduo de arginina na posição 120, impedindo, deste modo, que os ácidos graxos do substrato entrem no domínio catalítico. 
A estrutura deste canal na COX-2 possui uma única alteração de aminoácido (isoleucina por valina na posição 523) o que resulta num bolsão lateral volumoso que não e encontrado na COX-1. Logo, isto e importante para compreender porque alguns fármacos são mais seletivos para a isoforma COX-2, especialmente aqueles com grupos laterais volumosos.
Planejamento e desenvolvimento de fármacos
O planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante e realizado atraves de analises comparativas de moléculas bioativas e podem ser classificadas principalmente por:
I – Busca por similaridade, que identificam e classificam compostos como similares ou diferentes relacionados a um ligante.
II – Farmacoforos, que envolvem a identificacao de padroes farmacoforicos comuns
entre um conjunto de moleculas bioativas e a utilizacao deste padrao para a busca de novas moleculas que atendam aos requisitos estabelecidos pelo modelo.
 
III – Metodos de QSAR, que buscam identificar e quantificar as relacoes existentes entre a estrutura quimica e atividade biologica atraves de descritores moleculares especializados.
1. Introdução
O que é a nimesulida
Mecanismo de ação
Efeitos colaterais
Hipótese
Problema
2. Objetivo
Introdução 
Objetivos: Analisar os antiinflamatórios não-hormonais (AINH) inibidores seletivos da Cox 2 quanto ao mecanismo de ação, principais indicações, posologia e efeitos adversos mais comuns. Fontes dos dados: MEDLINE e LILACS, sites da Food and Drug Administration (FDA) e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Foram selecionados os artigos mais importantes, com destaque para as publicações dos últimos 5 anos. Síntese dos dados: As principais indicações dos AINH são o controle da dor e da inflamação aguda e crônica. Não existem evidências que demonstrem maior efetividade de um AINH sobre outro. Até a presente data, nenhum inibidor da Cox2 foi liberado para uso na faixa etária pediátrica. Apenas o meloxicam e o etoricoxibe podem ser prescritos para adolescentes (13 e 16 anos, respectivamente). Os inibidores seletivos da Cox 2 são indicados em pacientes com efeitos adversos comprovadamente relacionados aos AINH não seletivos. Em alguns casos de alergia à aspirina, os Cox 2 seletivos podem ser prescritos, mas seu uso deve ser cuidadoso. Os principais efeitos adversos incluem os cardiovasculares e os fenômenos trombóticos. Conclusão: Os inibidores seletivos da Cox 2 são medicamentos que vêm sendo utilizados em algumas situações clínicas bem determinadas e podem oferecer algumas vantagens com relação aos AINH não seletivos. No entanto, devido ao custo mais elevado e aos potenciais efeito
Artigo de revisão: 
https://www.scielo.br/j/jped/a/xw7Py6gTnnHtvC3z3sJ4XTm/?format=pdf&lang=pt
Justificativa
PLANEJAMENTO, SÍNTESE E AVALIAÇÃO FARMACOLÓGICA DE NOVOS CANDIDATOS A PROTÓTIPOS DE FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS
Diante do exposto, devido a alta incidência de doenças inflamatórias crônicas incapacitantes, do alto custo dos medicamentos utilizados cronicamente no tratamento destas e devido ao grande número de reações adversas dos fármacos atualmente disponíveis na terapêutica se faz necessária a busca incessante por novos candidatos a protótipos de fármacos com potencias efeitos anti-inflamatórios com menor custo, maior comodidade posológica, maior efetividade, menor número de reações adversas e que atuem por mecanismos ainda não muito bem explorados como, a exemplo, protótipos capazes de antagonizar os receptores H4R haja visto que não há, disponíveis comercialmente, fármacos que atuam frente a este mecanismo farmacológico.
Hipótese 
http://static.sites.sbq.org.br/rvq.sbq.org.br/pdf/v13n1a12.pdf
Planejamento racional de candidatos a fármacos anti-inflamatórios, visando ao estudo de ligantes que fossem capazes de operar por mecanismos de ação novos ou, preferencialmente, em múltiplos alvos, ao contrário da alta seletividade explorada até então. Nesta nova abordagem, passou-se a preconizar ligantes que pudessem atuar, concomitantemente, em mais de um alvo molecular e, preferencialmente, em vias bioquímicas distintas associadas a uma mesma fisiopatologia, como uma forma mais eficiente de se modular a patogênese da inflamação.62–67 Nesta hipótese, considerando que a inflamação depende de uma série de eventos interconectados e interdependentes, poder-se-ia intervir em múltiplos eventos celulares e moleculares com a ação de uma única molécula bioativa, com maior eficácia terapêutica, menor risco de interação medicamentosa (associada ao uso de coquetéis de fármacos como previsto na polifarmacologia) e menor toxicidade. Desta nova estratégia, surgiram os ligantes anti-inflamatórios de ação dupla, capazes de modular a via das COXs, inibindo a produção de prostaglandinas próinflamatórias, concomitantemente à modulação da via da LOX, bloqueando a produção de leucotrienos, mas evitando interferir na produção de lipoxinas, resultando em menor efeito sobre a mucosa gástrica.
Objetivo https://www.scielo.br/j/qn/a/qfWzqGXS6VTjmBfmQqb7nrR/?format=pdf&lang=pt
Apresentar um estudo farmacológico a partir de uma síntese de HIBRIDAÇÃO MOLECULAR da nimesulida com a 2,6-di-terc-butil-1- hidroxibenzeno. 
Objetivos específicos 
Conseguir com a utilização da técnica HM 
a) sinergismo de ação farmacológica; 
b) terapia de dupla ação farmacológica; 
c) modulação de efeitos secundários indesejáveis.
dissertação Dálida grupo
 Metodologias
https://www.scielo.br/j/qn/a/qfWzqGXS6VTjmBfmQqb7nrR/?format=pdf&lang=pt
Hibridação molecular
 Antes de focarmos em hibridação molecular, faz-se necessário relembrar o que são compostos protótipos em QM. Protótipo é definido como a primeira substância estudada com estrutura química definida, de origem natural ou sintética, que exiba alguma atividade farmacológica in vivo. 9 
A hibridação molecular (HM) é uma estratégia clássica de conjugação de estruturas de compostos bioativos distintos em uma única molécula, sendo uma alternativa eficaz de arquitetar racionalmente estruturas moleculares de novos compostos protótipos.9 Segundo Nepali e Colaboradores, a HM pode estar baseada na junção de fármacos distintos (HM do tipo droga-droga) ou de grupos farmacofóricos de fármacos distintos (HM do tipo farmacofórica). Em ambos os casos, a nova molécula produzida por HM passa a se chamar de híbrido, o qual frequentemente apresenta maior afinidade e eficácia que os compostos que lhe deram origem.10 A Figura 1 demonstra um esquema que resume os tipos de HM
Discussão
Contra- prova
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Um exemplo de hibridação do tipo droga-droga é a síntese do benorilato, um fármaco anti-inflamatório, analgésico e antipirético, obtido mediante reação entre o paracetamol (analgésico e antipirético) e o cloreto do ácido acetilsalicílico, um derivado do ácido acetilsalicílico (anti-inflamatório, analgésicoe antipirético). A mesma estratégia foi utilizada para obter outro híbrido com as mesmas ações farmacológicas, o acetaminossalol, sintetizado a partir do paracetamol e do ácido salicílico