Carcinogênese: Processo de Múltiplas Etapas

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Felizmente, na maioria, senão em todas as instâncias, uma única mutação não é suficiente para transformar uma 
célula normal em uma célula cancerosa. A carcinogênese é, portanto, um processo de múltiplas etapas decorrente 
do acúmulo de inúmeras alterações genéticas que geram coletivamente o fenótipo transformado e todas as 
características associadas. 
Está bem estabelecido que, durante a sua evolução, os cânceres geralmente se tornam mais agressivos e adquirem 
maior potencial maligno, um fenômeno conhecido como progressão tumoral. Em nível molecular, a progressão do 
tumor provavelmente resulta de mutações que se acumulam de forma independente em diferentes células. Algumas 
dessas mutações podem ser letais, mas outras podem afetar a função dos genes associados ao câncer (genes do 
câncer), tornando as células afetadas mais hábeis ao crescimento, sobrevivência, invasão, metástase ou evasão da 
resposta imune. Por causa dessa vantagem seletiva, os subclones que adquirem essas mutações podem vir a 
dominar uma área de um tumor, no local primário ou em locais de metástase. 
Como resultado da mutação contínua e da seleção darwiniana, mesmo que os tumores malignos apresentem origem 
monoclonal, eles, de forma geral, são geneticamente heterogêneos no momento da apresentação clínica. Nos 
tumores avançados que apresentam instabilidade genética, a extensão da heterogeneidade genética pode ser 
enorme 
 
A evolução genética moldada pela seleção darwiniana pode explicar as duas propriedades mais perniciosas dos 
cânceres: a tendência ao longo do tempo para que os cânceres se tornem mais agressivos e menos sensíveis à 
terapia antineoplásica. Assim, a heterogeneidade genética tem implicações não só na progressão do câncer, mas 
também na sua resposta ao tratamento. 
ETAPAS 
▪ Iniciação: o agente carcinogênico induz alterações genéticas permanentes 
▪ Promoção: a célula é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado 
▪ Progressão: o clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastatizante 
e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes da sua origem 
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Iniciação 
• Corresponde à transformação celular, ou seja, as mudanças induzidas por cancerígenos físicos, químicos ou 
biológicos que causam modificações genômicas nas células e alteram suas respostas ao microambiente, 
tornando-as potencialmente capazes de multiplicar-se de modo autônomo 
• Uma célula iniciada torna-se menos responsiva a fatores que inibem a proliferação celular, a indutores de 
diferenciação celular ou à apoptose. No entanto, uma célula apenas iniciada não origina tumor 
• Os agentes iniciadores podem gerar tumores quando administrados de uma única vez ou em doses 
fracionadas (as doses têm efeitos cumulativo e somatório) 
• Nesta fase as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um 
tumor clinicamente. Encontram-se “preparadas”, ou seja, “iniciadas” para a ação de um segundo grupo de 
agentes que atuará no próximo estágio. 
 
Promoção 
• Consiste em proliferação ou expansão das células iniciadas. A multiplicação das células iniciadas é fenômeno 
indispensável para a “fixação” da alteração genômica e para o aparecimento da neoplasia. Ao lado disso, a 
multiplicação celular aumenta a probabilidade de novas mutações. 
• A promoção é um processo demorado. A ação do promotor é reversível, pois, caso sua aplicação seja 
interrompida antes de completada a promoção, o efeito não de manifesta 
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• Os promotores: são substâncias que têm em comum a propriedade de irritar tecidos e de provocar reações 
inflamatória e proliferativa. Aliás, todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se como promotor. 
• Agentes ou fatores muito variados podem ser promotores: ésteres de formol, fenóis, hormônios, 
medicamentos, calor, traumatismos etc. Ao contrário do iniciador, o promotor não se liga ao DNA nem 
provoca mutações. 
 
 
Progressão 
• Após seu surgimento: um câncer sofre, com frequência, modificações biológicas que o tornam, em geral, 
cada vez mais agressivo e mais maligno. Esse fenômeno é chamado progressão tumoral. 
• Entre outros fatores, a progressão tumoral também depende de mutações sucessivas nas células, as quais 
resultam na aquisição de propriedades mais agressivas 
• A progressão tumoral: relacionando a sucessivas modificações na expressão gênica, a mutações sucessivas. 
Células malignas são geneticamente mais instáveis, o que pode explicar maior taxa de novas mutações que 
resultam no caráter mais agressivo da lesão. 
• A resposta imunitária, por exemplo, tem papel de destaque 
• A carcinogênese como um todo, é um processo de seleção natural (darwiniano) em que há predomínio de 
clones e subclones que adquirem propriedades que oferecem vantagens na proliferação e na invasão. 
• Existem exemplos, infelizmente raros, de involução espontânea de tumores. Nesses casos, provavelmente 
surgem clones menos adaptados ao crescimento tumoral ou que podem ser eliminados pelo hospedeiro, 
pois sua resposta defensiva sobrepuja a capacidade de escape 
• Observa-se a progressão para o processo de metástase 
• Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas 
da doença. 
 
 
 Uma maneira muito mais acessível e conceitualmente satisfatória de pensar sobre a biologia do câncer é considerar 
as propriedades fenotípicas e biológicas comuns das células cancerígenas. Parece que todos os cânceres 
apresentam oito mudanças fundamentais na fisiologia das células, que são consideradas as características do 
câncer. 
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a. Autossuficiência nos sinais de crescimento 
b. Insensibilidade aos sinais inibitórios de crescimento 
c. Alteração do metabolismo celular 
d. Evasão da apoptose 
e. Potencial replicativo ilimitado (imortalidade) 
f. Angiogênese sustentada 
g. Capacidade de invasão e metástase 
h. Evasão da vigilância imune 
A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas 
que conferem essas características pode ser acelerada 
pela inflamação promotora do câncer e pela 
instabilidade genômica. Estas são consideradas 
características capacitantes porque promovem a 
transformação celular e a subsequente progressão 
tumoral. 
 
As células normais podem exibir qualquer um desses fenótipos, mas deixam de ser normais quando os exibem 
simultaneamente. 
Exemplos fisiológicos: 
• Macrófago: são capazes de invasão (migração para locais com inflamação) 
• Células-tronco: potencial replicativo ilimitado 
• Algumas células requerem baixa quantidade de fatores de crescimento para proliferação 
 
A autossuficiência de crescimento que caracteriza as células cancerosas geralmente é fruto de mutações de ganho 
de função que convertem proto-oncogenes em oncogenes. Os oncogenes codificam proteínas chamadas 
oncoproteínas que promovem o crescimento celular, mesmo na ausência de sinais normais de promoção do 
crescimento. Os mecanismos que dotam as células cancerosas de capacidade de proliferar podem ser agrupados 
de acordo com seu papel na cascata de transdução de sinal induzida pelo fator de crescimento e na regulação do 
ciclo celular. Na verdade, cada uma das etapas listadas é suscetível à alteração nas células cancerosas. 
- Proto-oncogenes: genes celulares normais cujos produtos promovem a proliferação celular 
- Oncogenes: versões mutantes ou superexpressas de proto-oncogenes que funcionam de forma autônoma sem 
exigência de sinais normais de promoção do crescimento 
▪ Fatores de crescimento: 
Os cânceres podem secretar seus próprios fatores de crescimento ou induzir células estromais a produzir fatores 
de crescimento no microambiente tumoral. A maioria dos fatores de crescimento solúveis é sintetizada por um 
tipo de célula e atua em uma célula vizinha para estimular a proliferação (ação parácrina). Normalmente, as células 
que sintetizam o fator de crescimentonão expressam o receptor cognato, impedindo a formação de circuitos de 
feedback positivos dentro da mesma célula. Essa “regra” pode ser quebrada por células cancerígenas de várias 
maneiras diferentes. 
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Algumas células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento por meio da capacidade de sintetizar os 
mesmos fatores de crescimento aos quais respondem. Por exemplo, muitos glioblastomas secretam o fator de 
crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e expressam o receptor PDGF. 
Outro mecanismo pelo qual as células cancerosas adquirem autossuficiência de crescimento é pela interação com 
o estroma. Em alguns casos, as células tumorais enviam sinais para ativar células normais no estroma de 
sustentação, que por sua vez produzem fatores de crescimento que promovem o crescimento tumoral. 
▪ Receptores de Fator de Crescimento 
Muitos dos inúmeros receptores do fator de crescimento funcionam como oncoproteínas quando são mutados ou 
apresentam superexpressão. Os receptores mutados são constitutivamente ativos, fornecendo sinais mitogênicos 
para as células mesmo na ausência de fatores de crescimento. Esses tipos de mutações são mais comuns nas 
leucemias, linfomas e certas formas de sarcoma. 
▪ Proteínas Transdutoras de Sinal a Jusante (Downstream) 
As células cancerosas geralmente adquirem autonomia de crescimento como resultado de mutações em genes que 
codificam os componentes das vias de sinalização a jusante (downstream) dos receptores do fator de crescimento. 
▪ RAS 
RAS é o oncogene mutado mais comum em tumores humanos. A sinalização pela proteína RAS envolve as seguintes 
etapas sequenciais: 
- Normalmente, a RAS oscila entre um estado de transmissão de sinal excitado e um estado quiescente. A RAS 
está inativada quando ligada a GDP é ativada quando há a troca do GDP por GTP. GTPase (GAPs) atuam como 
freios moleculares que impedem a ativação descontrolada da RAS, por meio da hidrólise de GTP para GDP. 
- A RAS ativada estimula os reguladores a jusante (downstream) da proliferação por várias vias interligadas que 
convergem para o núcleo e alteram a expressão de genes que regulam o crescimento. 
▪ ABL 
Várias tirosina cinases não associadas a receptores funcionam como moléculas de transdução de sinal. Neste grupo, 
o ABL é o gene mais definido em relação à carcinogênese. A proto-oncoproteína ABL possui atividade tirosina 
cinase que é atenuada por domínios reguladores negativos internos. O papel crucial da BCR-ABL no câncer foi 
confirmado pela intensa resposta clínica de pacientes com leucemia mieloide crônica aos inibidores da BCR-ABL 
cinase. 
▪ Fatores de Transcrição Nuclear 
A consequência final da sinalização através de oncoproteínas, como a RAS ou a ABL, é estimulação inadequada e 
contínua de fatores de transcrição nucleares que impulsionam a expressão de genes que promovem o crescimento. 
A autonomia do crescimento pode, portanto, ser uma consequência de mutações que afetam os genes reguladores 
da transcrição do DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Enquanto os oncogenes codificam proteínas que promovem o crescimento celular, os produtos dos genes 
supressores de tumor aplicam “freios” à proliferação celular. Em princípio, os sinais de anticrescimento podem 
Uma consideração final importante em uma discussão sobre sinais que promovem o crescimento é que o 
aumento da produção de oncoproteínas não conduz, por si só, a proliferação sustentada de células cancerígenas. 
Existem dois mecanismos internos, a senescência celular e a apoptose, que se opõem ao crescimento celular 
mediado por oncogenes. Conforme discutido mais adiante, os genes que regulam estes dois mecanismos de 
interrupção devem estar desativados para permitir que a ação dos oncogenes continue sem oposição. 
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evitar a proliferação celular por vários mecanismos complementares. O sinal pode fazer com que as células em 
divisão entrem em G0 (quiescência), onde permanecem até que sinais externos estimulem sua reentrada no ciclo 
proliferativo. Alternativamente, as células podem entrar em um grupo pós-mitótico, diferenciado, e perder o 
potencial de replicação. A senescência não replicativa, descrita anteriormente, é outro mecanismo de escape do 
crescimento celular sustentado. Como um último esforço, as células podem ser programadas para morte por 
apoptose. 
▪ RB 
RB, um gene regulador negativo-chave do ciclo celular, é inativado direta ou indiretamente na maioria dos cânceres 
humanos. O gene do retinoblastoma (RB) foi o primeiro gene supressor de tumor a ser descoberto e atualmente 
é considerado o protótipo desta família de genes associados ao câncer. Embora a perda de genes RB normais 
tenha sido inicialmente descoberta em retinoblastomas, atualmente, tornou-se evidente que a perda de ambas as 
cópias normais (bialélica) deste gene é uma característica bastante comum de vários tumores, incluindo o câncer 
de mama, o câncer de células pequenas do pulmão e o câncer de bexiga. 
A função da proteína RB é regular o ponto de controle G1/S, o “portal” através do qual as células devem passar 
antes que a replicação do DNA se inicie. Praticamente todas as células cancerosas mostram desregulação do ponto 
de controle G1-S como resultado de mutação em um dos quatro genes que regulam a fosforilação da RB; esses 
genes são a RB, a CDK4, a ciclina D e a CDKN2A [p16]. Mutações em outros genes que controlam a fosforilação de 
RB podem simular o efeito da perda de RB e são comumente encontradas em muitos tipos de câncer que 
apresentam genes RB normais. 
Atualmente, aceita-se que a perda do controle normal do ciclo celular é central para a transformação maligna e 
que pelo menos um dos quatro reguladores-chave do ciclo celular (p16, ciclina D, CDK4, RB) está mutado na maioria 
dos cânceres humanos. 
EX: a proteína E7 do papilomavírus humano (HPV) se liga à forma hipofosforilada de RB, impedindo-a de inibir os 
fatores de transcrição E2F. 
▪ Gene TP53: guardião do genoma 
O gene supressor de tumor codificador da proteína p53, TP53, é um dos genes mutados com mais frequência em 
cânceres humanos. A proteína p53 é um fator de transcrição que impede a transformação neoplásica celular por 
meio de três mecanismos interconectados: ativação da parada temporária do ciclo celular (denominada quiescência), 
indução da parada permanente do ciclo celular (denominada senescência) ou desencadeando a morte celular 
programada (denominada apoptose). 
Em células saudáveis, não estressadas, a p53 apresenta uma meia vida curta (20 minutos) devido à sua associação 
com MDM2, uma proteína que visa a destruição da p53. Para resumir, a p53 é ativada por estresses, como o dano 
ao DNA, e auxilia no reparo do DNA causando a interrupção de G1 e induzindo a expressão de genes de reparo do 
DNA. Confirmando a importância de TP53 no controle da carcinogênese, mais de 70% dos cânceres humanos 
apresentam um defeito nesse gene, e as demais neoplasias malignas apresentam defeitos em genes a montante 
ou a jusante de TP53. 
As perdas bialélicas do gene TP53 são encontradas em praticamente todos os tipos de câncer, incluindo carcinomas 
de pulmão, cólon e mama – as três principais causas de morte por câncer. Na maioria dos casos, as mutações que 
afetam ambos os alelos TP53 são adquiridas nas células somáticas. Em outros tumores, como certos sarcomas, o 
gene TP53 está intacto, mas a função de p53 está perdida por causa da amplificação e superexpressão do gene 
MDM2, que codifica um potente inibidor de p53. 
Como ocorre com a proteína RB, a p53 normalmente também pode se tornar não funcional por ação de certos 
vírus de DNA. As proteínas codificadas por HPVs oncogênicos, certos poliomavírus e vírus da hepatite B se ligam à 
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p53 normal e anulam sua função protetora. Assim, os vírus de DNA podem subverter dois dos supressores tumorais 
mais conhecidos, RB e p53. 
▪ TGF-β, inibição de contato e vias APC-β-catenina 
- O TGF-β inibe a proliferação de muitos tipos de célulaspor ativação de genes que inibem o crescimento, como 
CDKIs e supressão de genes que promovem o crescimento, como MYC e aqueles que codificam ciclinas. 
- A função TGF-β está comprometida em muitos tumores por mutações em seus receptores (cólon, estômago, 
endométrio) ou por mutação de inativação de genes SMAD que traduzem a sinalização de TGF-β (pâncreas). 
- A função TGF-β está comprometida em muitos tumores por mutações em seus receptores (cólon, estômago, 
endométrio) ou por mutação de inativação de genes SMAD que traduzem a sinalização de TGF-β (pâncreas). 
- A E-caderina mantém a inibição de contato, que é perdida nas células malignas 
- O gene APC exerce ações antiproliferativas regulando a destruição da proteína citoplasmática β-catenina. Com a 
perda do APC, a β-catenina não é destruída e se transloca para o núcleo, onde atua como fator de transcrição 
promotor de crescimento. 
Na síndrome da polipose adenomatosa familiar, a herança de uma mutação de linhagem germinativa no gene APC 
e perda esporádica do único alelo normal provoca o desenvolvimento de centenas de pólipos colônicos em uma 
idade jovem. Inevitavelmente, um ou mais desses pólipos evoluem para o câncer colônico. A perda somática de 
ambos os alelos do gene APC é observada em aproximadamente 70% dos cânceres de cólon esporádicos. 
 
 
As células tumorais frequentemente apresentam mutações em genes que regulam a apoptose, tornando as células 
resistentes à morte celular. Existem duas vias que levam à apoptose: a via extrínseca, desencadeada pelos receptores 
de morte FAS e FAS-ligante; e a via intrínseca (também conhecida como via mitocondrial), iniciada por perturbações 
como perda de fatores de crescimento e danos ao DNA. evasão da apoptose pelas células cancerosas ocorre 
principalmente por meio de mutações adquiridas e alterações na expressão gênica que desativam os principais 
componentes da via intrínseca ou que reajustaram o equilíbrio dos fatores reguladores, de modo a favorecer a 
sobrevivência celular em face aos estresses intrínsecos. 
Os principais mecanismos pelos quais as células cancerosas evadem da apoptose envolver principalmente a perda 
de p53, o componente-chave dos primeiros passos na via intrínseca e o aumento da expressão de membros 
antiapoptóticos da família BCL2 ou a superexpressão do inibidor MDM2 de p53. 
 
 
As células tumorais, ao contrário das células normais, são capazes de replicação ilimitada. Conforme discutido 
anteriormente na seção sobre envelhecimento celular, a maioria das células humanas normais tem capacidade de 
no máximo 70 duplicações. Posteriormente, as células perdem a capacidade de se dividir e entram em senescência 
replicativa. Este fenômeno foi atribuído ao encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades dos 
cromossomos. 
Nas células normais, nas quais a expressão da telomerase está ausente, os telômeros encurtados, gerados por 
divisão celular, eventualmente ativam os pontos de controle do ciclo celular, levando à senescência e impondo um 
limite ao número de divisões que uma célula pode sofrer. 
Para que os tumores adquiram a capacidade de crescer indefinidamente, a perda de restrições de crescimento 
não é suficiente; a senescência celular e a catástrofe mitótica também devem ser evitadas. Nas células cujos 
pontos de controle estão desabilitados, as vias de reparo do DNA são ativadas inadequadamente pelos telômeros 
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encurtados, levando à instabilidade cromossômica maciça e à crise mitótica. As células tumorais reativam telômeros, 
protelando a catástrofe mitótica e alcançando a imortalidade. 
 
 
Mesmo que um tumor sólido possua todas as aberrações genéticas necessárias para a sua transformação maligna, 
ele não pode crescer além de 1 a 2 mm de diâmetro, a menos que tenha a capacidade de induzir angiogênese. 
Assim como os tecidos normais, os tumores necessitam de suprimento de oxigênio e nutrientes e remoção de 
resíduos; presumivelmente, uma zona de 1 a 2 mm representa a distância máxima através da qual o oxigênio, os 
nutrientes e os resíduos podem se difundir a partir dos vasos e para os vasos sanguíneos. 
Os cânceres em crescimento estimulam a neoangiogênese, durante a qual os vasos “brotam” de capilares 
previamente existentes. Neovascularização exerce um duplo efeito sobre o crescimento do tumor: a perfusão supre 
a necessidade de nutrientes e oxigênio e as células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de 
células tumorais adjacentes por secreção de fatores de crescimento, como fatores de crescimento semelhante à 
insulina (IGFs) e PDGF. 
Embora a vasculatura tumoral resultante seja efetiva na liberação de nutrientes e na remoção de resíduos, não é 
inteiramente normal; os vasos são mais permeáveis e dilatados, com um padrão de conexão aleatório, características 
que podem ser visualizadas em angiogramas. Ao permitir que as células tumorais tenham acesso a esses vasos 
anormais, a angiogênese também contribui para a metástase. A angiogênese é, portanto, uma faceta essencial da 
malignidade. 
O paradigma atual é que a angiogênese é controlada por um equilíbrio entre os promotores e os inibidores da 
angiogênese; nos tumores angiogênicos, este equilíbrio é desviado em favor dos promotores. No início de seu 
desenvolvimento, a maioria dos tumores humanos não induz angiogênese. Sem reserva de nutrientes, esses tumores 
permanecem pequenos ou in situ, possivelmente por anos, até que uma alteração angiogênica encerre este estado 
de quiescência vascular. 
 
 
Invasão e metástase, as principais causas de morbidade e mortalidade 
relacionadas com o câncer resultam em interações complexas envolvendo células 
cancerosas, células estromais e a matriz extracelular (MEC). Essas interações 
podem ser divididas em uma série de etapas que consistem em invasão local, 
invasão vascular (vasos sanguíneos e linfáticos), trânsito pela vasculatura, saída 
(extravasamento) dos vasos sanguíneos, formação de micrometástases e 
crescimento dessas micrometástases em tumores macroscópicos. Para fins de 
discussão, a cascata metastática pode ser subdividida em duas fases: (1) invasão 
da MEC e (2) disseminação vascular e realojamento das células tumorais. 
 
Capacidade de invadir os tecidos, uma marca de malignidade, 
ocorre em quatro etapas: afrouxamento dos contatos célula-célula, degradação da 
MEC, conexão a novos componentes da MEC e migração de células tumorais 
Os contatos célula-célula são perdidos pela inativação da Ecaderina, por meio de 
inúmeras vias. A degradação da membrana basal e da matriz intersticial é mediada 
por enzimas proteolíticas secretadas por células 
tumorais e células estromais, como MMPs e catepsinas. 
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O local metastático de muitos tumores pode ser previsto pela localização do tumor primário. Muitos tumores ficam 
aprisionados no primeiro capilar que encontram (pulmão e fígado, mais comumente) 
 
O primeiro passo para a disseminação é a neoplasia invadir a MEC. Isso ocorre numa sequência de eventos: 
1. Relaxamento das interações célula tumoral-célula tumoral
→ Em diversos casos de tumores epiteliais ocorre perda da função das caderinas 
→ E-caderina: adesão entre as células epiteliais, e transmissão de sinais 
→ Perda da capacidade de adesão facilita desligamento do tumor primário e avanço aos tecidos 
adjacentes 
2. Degradação da MEC
→ Células tumorais secretam enzimas proteolíticas ou induzem as células da MEC a secretar proteases
→ Degradação da membrana basal e da MEC
→ Os produtos da clivagem do colágeno e dos proteoglicanos possuem efeitos quimiotáticos, 
angiogênicos e promotores do crescimento
3. Ligação a novos componentes da MEC
→ A perda da adesão leva a indução de apoptose, evento driblado pelas células neoplásicas 
→ A matriz se torna modificada e gera novos sítios que se ligam a receptores nas células tumorais e 
estimulam migração 
4. Migração e invasão das células tumorais
→ Os produtos da degradação da MEC ativa receptores que ativama actina presente no citoesqueleto, 
permitindo a contração da célula 
→ As células tumorais liberam fatores autócrinos 
→ A matriz, incluindo as células da resposta inata adaptativa, formam um ambiente de interação entre 
essas células que promovem ou evitam a tumorigênese e/ou a progressão tumoral. 
Na circulação: 
• Agregação célula tumoral-célula tumoral: através de ligações homotípicas essas células se aderem, formando 
pequenas massas intravasculares 
• Agregação célula tumoral-células do sangue: através de ligações heterotípicas as células tumorais se ligam 
principalmente às plaquetas, formando agregados que aumentam a sobrevida das células malignas e 
favorecem sua implantação. Podem ainda ativar fatores de coagulação, formando êmbolos. 
 
 
O microambiente tumoral é definido como um conjunto de células e moléculas que são recrutadas/liberados pelas 
células tumorais. Macrófagos associados a tumores (TAMs) possuem um papel chave na progressão tumoral e 
podem adquirir fenótipos distintos, denominados M1 e M2 O fenótipo M1 é descrito como antitumoral; já o M2 está 
relacionado a um prior prognóstico em vários tipos de tumores. Uma pesquisa mostra que o meio condicionado de 
macrófago altera a migração de células tumorais. 
Um repertório diversificado de células não-tumorigênicas (e.g. fibroblastos, macrófagos, células endoteliais) é 
recrutado de sítios circunjacentes e/ou distantes para constituir o estroma do microambiente tumoral. Estas células 
recrutadas, juntamente com a matriz extracelular, são capazes de prover as principais características do câncer, 
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como o escape da vigilância imunológica, ativação da angiogênese, invasão e metástase, além de dar suporte à 
resistência terapêutica. Portanto, a compreensão do papel do estroma tumoral e sua comunicação com as células 
neoplásicas pode levar à identificação de alvos na terapia antineoplásica. 
Dentre os componentes celulares do estroma tumoral, nosso interesse recai em macrófagos e fibroblastos 
associados ao tumor (TAMs e TAFs, respectivamente). Em resposta às citocinas presentes no microambiente 
tumoral, os TAMs passam por um processo de polarização, assumindo um fenótipo imunossupressor denominado 
M2. Além de contribuir para a evasão da vigilância imunológica por meio deste mecanismo, moléculas secretadas 
pelos TAMs promovem a proliferação das células tumorais, a angiogênese, linfangiogênese e metástase. 
Outra população de células presentes no microambiente tumoral são os linfócitos T regulatórios (Tregs), que atuam 
de maneira fundamental no controle periférico da homeostase do sistema imune, estando envolvidas no controle 
de doenças autoimunes, na tolerância de transplantes, assim como, no escape imune de tumores. 
Os componentes da matriz extracelular (ECM) também modulam circuitos moleculares nas células tumorais por 
meio da interação com receptores presentes na membrana plasmática. 
 
Etiologia do Câncer: Agentes carcinogênicos 
Agentes carcinogênicos incitam dano genético, que está no cerne 
da carcinogênese. Três classes de agentes carcinogênicos foram 
identificadas. Uma pesquisa recente evidencia uma forte 
influência da presença de células apoptóticas no microambiente 
tumoral, modulando a progressão do câncer. 
 Substâncias químicas 
→ Ação direta: não precisam sofrer conversão metabólica para 
serem carcinogênicos 
→ Ação indireta: precisam sofrer conversão metabólica para se 
tornar um carcinógeno final. Ex: queima de combustíveis 
Qualquer gene pode ser o alvo de carcinógenos químicos, mas é 
a mutação de importante gentes associados ao câncer que é 
responsável pela carcinogênese. A carcinogenicidade de algumas 
substâncias químicas é aumentada pela administração 
subsequente de promotores que por si só não são tumorigênicos 
e para ser eficaz, a exposição repetida ou sustentada ao promotor 
deve ocorrer em seguida à aplicação da substâncias química 
mutagênica, ou iniciador. aplicação de um iniciador possa causar 
a ativação mutacional de um oncogene, como RAS, a aplicação 
subsequente de promotores leva à expansão clonal das células iniciadas (mutadas). Forçados a proliferar, os clones 
de células acumulam mutações adicionais, desenvolvendo eventualmente um tumor maligno. 
Os carcinógenos 
 Energia radiante 
 Agentes microbianos