EQUIPE 3 PROJETO VERSÃO PARCIAL 3

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UNIVERSIDADE DE CAXIAS DO SUL
CURSO DE BIOMEDICINA
DISCIPLINA DE PROJETO TEMÁTICO II
Profa. Michelle Fraga
ENDOMETRIOSE E OS IMPACTOS NA FERTILIDADE FEMININA
CAXIAS DO SUL 
2022
ANA CAROLINA DROSE MARTINS
KEITTY DA SILVA VIEIRA
LIARA BREM PAGANELLA
SAMYA FERNANDES DE SOUZA
ENDOMETRIOSE E OS IMPACTOS NA FERTILIDADE FEMININA
Projeto de pesquisa apresentado para 
fins de aprovação na disciplina de Projeto
 Temático II do curso de Biomedicina
da Universidade de Caxias do Sul-RS 
Caxias do Sul 
2022
Sumário
1.INTRODUÇÃO 
O endométrio é o tecido que reveste a parte interna do útero e é eliminado junto com a menstruação. A endometriose é uma condição crônica que afeta mulheres jovens, muitas vezes resultando em dor e infertilidade. É uma doença que se caracteriza no geral pela presença de tecido endometrial fora do útero, associada a diversos sintomas como dores menstruais, dor pélvica crônica, dor na relação sexual, infertilidade e queixas intestinais e urinárias recorrentes (CARDOSO et al., 2020).
É uma patologia que geralmente está presente em mulheres em idade reprodutiva com a média de idade de (36 anos) e alguns autores afirmam que o risco torna-se maior caso as mulheres nunca tenham tido filhos. (NAVARRO et al., 2003).
Muitos estudos sugerem também que poliformismos genéticos podem ser um fator contribuinte para endometriose. Os genes estudados agem na regulação da função vascular e remodelamento dos tecidos. Foram observados princípios genéticos e hereditários em que aproximadamente 5,3% das pacientes de um estudo declararam parentesco de primeiro grau com histórico de endometriose (BELLELIS et al., 2014).
Os fatores hormonais também têm influência na endometriose, a superexpressão do fator-6, transforma uma célula do estroma endometrial em um fenótipo endometriótico, e a superexpressão do fator-1 esteroidogênico causa produção excessiva de estrogênio, que leva à inflamação através de níveis patologicamente altos de receptor de estrogênio-β. A deficiência do receptor de progesterona causa resistência à progesterona. Além disso, outros fatores estão envolvidos, como o ambiente endócrino e metabólico favorável, transição epitelial-mesenquimal, imunidade alterada e respostas inflamatórias em mulheres geneticamente suscetíveis (BULUN et al., 2019)
O diagnóstico definitivo da endometriose exige uma intervenção clínica, com exames físicos, de imagem e laboratoriais, chamado de videolaparoscopia.(NÁCUL; SPRITZER, 2010). A videolaparoscopia é o melhor diagnóstico da endometriose, mas tem como pontos negativos um alto custo e riscos cirúrgicos. Atualmente, não existe método não invasivo preciso para o diagnóstico de endometriose na prática clínica ( GUPTA et al., 2016)
Os tratamentos mais conhecidos atualmente são a cirurgia, a terapia de supressão ovariana ou a associação de ambas. Tratamentos farmacológicos que não inibem a função ovariana estão sendo pesquisados. ( NÁCUL; SPRITZER, 2010).
2. OBJETIVOS 
2.1 OBJETIVO GERAL
 Identificar na literatura os possíveis efeitos da endometriose na fertilidade feminina.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
· Correlacionar a infertilidade nas mulheres acometidas com endometriose; 
· Pesquisar a influência genética de mulheres com endometriose;
· Descrever possíveis métodos diagnósticos e tratamentos para endometriose.
3. JUSTIFICATIVA
Sabe-se atualmente que uma em cada dez mulheres sofre com endometriose no Brasil (ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE ENDOMETRIOSE, 2022). Com base nisso pretende-se responder algumas inquietações, que serão as norteadoras para a pesquisa como apresentado nos objetivos gerais e específicos. 
Este projeto de pesquisa se torna muito importante para mulheres que são acometidas pela endometriose, pois vai contribuir para o conhecimento da doença. 
Através deste será possível desmistificar a endometriose, informando sobre o diagnóstico e possíveis tratamentos e efeitos na fertilidade, tanto para as mulheres quanto para a população em geral possibilitando assim uma melhora na qualidade de vida de ambos. 
Em países industrializados, a endometriose já é considerada como uma das principais causas de hospitalização ginecológica, sendo uma das doenças mais estudadas em ginecologia. No entanto, ainda é conhecida por ser a doença das teorias no meio científico, tornando-se necessário cada vez mais investigar esta afecção, que hoje é considerada um importante problema de saúde pública. (CARDOSO et al., 2011)
Este trabalho visa então unir informações dos estudos de grande relevância nas áreas de Fisiologia, Genética, Epidemiologia contribuindo para um melhor entendimento da doença.
4. REFERENCIAL TEÓRICO
4.1 Infertilidade em mulheres com endometriose
A endometriose, como já descrito anteriormente, é uma doença benigna que causa crescimento anormal de glândulas e/ou estromas fora da cavidade uterina, tendo como uma dentre tantas consequências a infertilidade, já que acomete mulheres em idade reprodutiva. Dados apontam que 30% das mulheres que são inférteis têm endometriose. Dentro dessa porcentagem, até metade delas declaram que têm problemas para ter uma gestação. (NAVARRO, 2019, p. 523-524)
Por sua vez, a infertilidade é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma doença que afeta o sistema reprodutor, tanto feminino quanto masculino, que gera inaptidão para se ter uma gravidez dentro de um período de um ano, tendo relações sexuais desprotegidas e frequentes. Nas mulheres, ela pode ser causada não somente por um distúrbio uterino, como é o caso da endometriose, mas também distúrbios tubários, infecções sexualmente transmissíveis (ISTs), distúrbios do sistema endócrino causando desequilíbrios de hormônios reprodutivos, distúrbios dos ovários e complicações de aborto inseguro, pós-parto sepse ou cirurgia abdominal/pélvica. (WHO, 2020, p. 1-2)
A associação entre endometriose e infertilidade tem sido repetidamente relatada na literatura, mas até hoje ainda não foi definida nenhuma relação causa-efeito (PRITTS & TAYLOR, 2003, apud KONDO et al., 2009, p. 34), sobretudo sobre sua causalidade e prevalência. Grande parte dos autores acredita que a endometriose é uma doença poligênica multifatorial, ou seja, depende de genes diferentes que exercem pequenos efeitos sobre a característica estudada; e variados fatores que atuam sobre o indivíduo. Em casos avançados de endometriose, é compreensível o motivo da infertilidade: o crescimento anormal do endométrio gera uma distorção mecânica da anatomia pélvica. (KONDO et al., 2009, p. 33) 
Porém, em casos mais brandos, a infertilidade também apresenta-se de forma acentuada. Estudos apontaram que casos leves a moderados de endometriose são mais prevalentes em mulheres inférteis e em mulheres com dor ou sangramento disfuncional do que em mulheres que solicitam esterilização tubária. (NAVARRO, 2003, p. 181-192). Outro estudo, realizado em 1998, apresentou o seguinte resultado sobre a fecundidade de mulheres com endometriose: pacientes inférteis com casos leves e moderados da doença não apresentaram taxa significativa de fecundidade menor do que mulheres com infertilidade inexplicada. Isto sugere que a endometriose inicial é apenas uma condição da infertilidade e não a causa. (NAVARRO, 2019, p. 523-524). Entretanto, abre-se mais uma margem entre a severidade da endometriose e o prognóstico reprodutivo. Há evidências que mostram que, em 2.080 mulheres, a taxa de concepção foi igual em mulheres com e sem endometriose, o que significa que podem ou não estar relacionados.(KONDO et al., 2009, p. 34) 
Dessa forma, a endometriose segue sendo um mistério. Ainda é uma incógnita se os estágios iniciais de endometriose são uma causa de infertilidade ou se a endometriose é apenas um detalhe incidental em mulheres com infertilidade sem motivos conhecidos. É também desconhecido a resposta para a causa de subfertilidade nas mulheres com a doença em estágios avançados ocorre por causas anatômicas ou fisiológicas. A literatura existente sobre o assuntoé esparsa e conflitante no que diz respeito a resultados, tanto por limitações nos grupos de estudo e no modo e critérios que os estudos são dirigidos. Estudos randomizados e controlados com grupos comparáveis de mulheres são necessários para avaliar o real impacto da endometriose na fertilidade e definir com exatidão se existe uma relação causal entre as duas entidades. (KONDO et al., 2009, p. 37)
4.2 Fatores genéticos presentes em mulheres com endometriose
A origem da endometriose permanece como uma incógnita, no entanto, estudos prévios já apresentaram uma predisposição familiar para o progresso desta doença. 
O estudo de Bellelis evidencia que 5,3% das mulheres pacientes afirmaram possuir antepassados de primeiro grau com histórico de endometriose. O conhecimento da alteração genética ou polimorfismos de único nucleotídeo são alvos de pesquisa nos últimos anos.(BELLELIS et al., 2014).
No geral, muitos pesquisadores assentam que a endometriose é herdada de maneira poligênica/multifatorial. Esse tipo de herança poligênica/multifatorial ocorre quando o fenótipo é definido por um arranjo de múltiplos genes e efeitos ambientais. (HANSER;EYSTER, 2010)
Um dos primeiros a manifestar a natureza familiar da endometriose em humanos empregando uma pesquisa foi Ranney B. Na pesquisa de Ranney, foi aplicado um questionário sobre parentes próximos com endometriose. A pesquisa foi feita com 350 indivíduos com endometriose confirmada cirurgicamente. Os resultados sugeriram uma natureza familiar da endometriose. (RANNEY,1971, apud HANSEN, 2010, p. 2)
Vários estudos através do agrupamento familiar revelaram que a endometriose tem em parentes femininos de primeiro grau, 5 a 7 vezes mais possibilidades de ter a doença confirmada cirurgicamente. (HANSER;EYSTER, 2010)
Dados de estudos genômicos subsidiam muitas das hipóteses sobre a causa da endometriose. Por exemplo, alterações nos fatores de adesão celular e proteinases e seus reguladores que foram recomendados para desempenhar um papel na adesão e invasão do tecido endometrial no desenvolvimento da endometriose (BULUN et al., 2019) mostram-se regulados para cima em estudos genômicos.(ZHAO, et al,2009) 
Os estudos genômicos avançam cada vez mais no conceito de que a comunicação aberrante entre células endometriais ectópicas e células do sistema imunológico que participam da resposta inflamatória influenciam no desenvolvimento e persistência da endometriose.(EYSTER et al.,2007)
Juntos, os estudos citados acima contribuem para a hipótese de que a endometriose é o resultado da expressão anormal ou regulação de certos genes-chave.
4.3 Tipos de diagnósticos e tratamentos para endometriose.
No Brasil, as estimativas de prevalência da endometriose apontam que cerca de sete milhões de brasileiras sofrem com essa patologia. Apesar disso, acredita-se que os dados epidemiológicos informados ainda são inconclusivos. A dificuldade em levantar informações fidedignas deve-se principalmente à dificuldade de acesso ao diagnóstico definitivo, cirúrgico, e à banalização dos sintomas femininos pela sociedade, bem como pelos profissionais de saúde. Sem um diagnóstico definitivo para as suas queixas, a maioria das mulheres apresenta dificuldade para relatar suas irregularidades menstruais ou procura ocultá-las para evitar uma estigmatização devido aos traços culturais, que tendem a naturalizar a dor durante o período menstrual. (SILVA et al., 2021)
A endometriose é caracterizada pela presença de tecido endometrial, localizado fora da cavidade uterina, como superfície peritoneal, ovários e septo retovaginal (NÁCUL; SPRITZER, 2010). É considerada uma doença benigna, ocasionalmente acompanhada por tumores ovarianos malignos, especialmente endometrióides e adenocarcinomas de células claras, dependendo do nível de progressão, órgãos adjacentes afetados e recorrência (Rosa e Silva JC et al., 2021).
A teoria mais aceita é a postulada por Sampson, em 1927, de que haveria aderência de tecido endometrial pós-menstrual na cavidade peritoneal e demais órgãos, decorrente de fluxo tubário retrógrado. Praticamente 90% das mulheres com tubas uterinas pérvias apresentam fluxo retrógrado, no entanto somente 10% delas apresentaram endometriose. Portanto, outros fatores associados a tal fluxo (genéticos, hormonais ou ambientais) seriam capazes de permitir a implantação de tecido endometrial fora da cavidade uterina. A metaplasia de células da linhagem peritoneal explica a endometriose em homens, em pré-púberes e em mulheres que nunca menstruaram e a presença de lesões em sítios atípicos, como cavidade pleural e meninges (Rosa e Silva JC et al., 2021).
O diagnóstico da endometriose pode ser fortemente sugerido por meio de ultrassonografia transvaginal e ressonância magnética. No entanto, esses exames não apresentam sensibilidade e especificidade adequadas. Assim, até o momento, o padrão-ouro para o diagnóstico de endometriose consiste na laparoscopia e no diagnóstico histológico baseado nas lesões. Dessa forma, a identificação visual ou histológica do tecido endometriótico na cavidade pélvica durante a cirurgia não é apenas o melhor teste disponível, mas o único teste de diagnóstico para endometriose que é usado rotineiramente na prática clínica. O diagnóstico cirúrgico tem muitas desvantagens, quando comparado com um diagnóstico minimamente invasivo, tais como riscos inerentes ao próprio procedimento (dano ao órgão, hemorragia, infecções e formação de aderência), complicações anestésicas e alto custo financeiro associado ao paciente e ao sistema de saúde. Além disso, apenas um terço das mulheres que realizam um procedimento laparoscópico receberá diagnóstico de endometriose, portanto muitas mulheres livres de doenças são desnecessariamente expostas a esse risco. (Rosa e Silva JC et al., 2021).
Após a realização da videolaparoscopia, a endometriose pode ser classificada de acordo com o tipo histológico dos implantes, com a localização anatômica da doença – peritônio, ovário ou septo retovaginal – ou pela extensão da doença sobre os órgãos pélvicos. A classificação mais utilizada atualmente é a da American Society of Reproductive Medicine – revisada em 1996. Essa classificação gradua a endometriose em mínima, leve, moderada ou grave pela extensão da doença no peritônio e ovários, bem como pela presença de aderências tubo-ovarianas e bloqueio do fundo de saco de Douglas. Essa classificação, embora com algumas limitações, é bastante útil na orientação do tratamento pós-cirúrgico, especialmente quando a queixa da paciente é infertilidade. (NÁCUL; SPRITZER, 2010).
A abordagem terapêutica da endometriose varia, dependendo da queixa da paciente – dor pélvica e infertilidade, embora, muitas vezes, essas queixas estejam associadas. Os tratamentos mais difundidos atualmente são a cirurgia, a terapia de supressão ovariana ou a associação de ambas. Nas pacientes em que a queixa é de dor pélvica, podemos iniciar um tratamento empírico com anticoncepcionais orais sem o diagnóstico definitivo, quando a avaliação clínica for sugestiva de endometriose mínima ou leve. Se a paciente não melhorar em três meses ou houver a suspeita de endometriose profunda infiltrativa, podemos usar análogos do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), por três meses e após manutenção com anticoncepcionais orais. Se a paciente apresentou recidiva da dor, exame de imagem sugestivo de endometrioma maior que 3 cm ou suspeita de aderências, a cirurgia deve ser indicada. (NÁCUL; SPRITZER, 2010).
O tratamento cirúrgico da endometriose compreende desde procedimentos de baixa complexidade, como cauterização de focos superficiais e liberação de aderências velamentosas, até intervenções complexas nos ovários, fundo de saco de Douglas, intestino, bexiga e ureteres, exigindo, em alguns casos, uma equipe multidisciplinar. Por vários anos, o tratamento cirúrgico da endometriose baseou-se nos princípios oncológicos de remoção radical das lesões. Esse princípio ainda é utilizado quando se trata de casos de estenose intestinal ou ureteral ou massasovarianas de característica duvidosa. No entanto, atualmente, sabemos que não há correlação entre a extensão da doença com a gravidade dos sintomas, bem como com o prognóstico reprodutivo e de recorrência de dor a longo prazo. Além disso, muitos pacientes apresentam infertilidade associada à dor, exigindo que o procedimento cirúrgico seja conservador. Com base nessas considerações, alguns autores preconizam tratamento cirúrgico apenas para pacientes que não respondem ao tratamento medicamentoso, bem como para aquelas que desejam engravidar espontaneamente. Existem poucos ensaios clínicos randomizados publicados, avaliando o resultado do tratamento cirúrgico da endometriose sintomática. Uma revisão de Vercellini et al. descreve melhora sintomática após o tratamento conservador em torno de 60 a 80%, com recorrência dos sintomas e índice de reoperação variando, entre os estudos, de 12 a 58%. (NÁCUL; SPRITZER, 2010).
Dentre os tratamentos farmacológicos mais difundidos para a dor associada à endometriose estão as combinações estroprogestogênicas, progestogênios isolados e análogos do GnRH. Basicamente, esses agentes inibem o crescimento dos implantes por decidualização e atrofia do endométrio ou por meio da supressão dos hormônios esteróides ovarianos e indução de um estado de hipoestrogenismo. Os estudos que avaliaram esses tratamentos hormonais mostraram que eles são igualmente efetivos, porém seus efeitos adversos e custos diferem de forma significativa. (NÁCUL; SPRITZER, 2010).
5. METODOLOGIA
O presente projeto de pesquisa: ENDOMETRIOSE E OS IMPACTOS NA FERTILIDADE FEMININA será fundamento seguindo os princípios da pesquisa científica pura. Desse modo, visamos colaborar com a ampliação de conhecimentos teóricos contribuindo para o progresso científico.
A abordagem metodológica da pesquisa será predominantemente do tipo quantitativa, uma vez que iremos analisar artigos científicos com dados brutos e com relações entre variáveis, para quantificar os impactos da endometriose na fertilidade feminina. No entanto, não se exclui a metodologia do tipo qualitativa pois em certo momento do projeto se fará necessário, na medida em que descreveremos as características da amostra da população afetada.
Dito isso, pode-se dizer também que esse projeto será de caráter descritivo pois serão descritas as características da amostra, da doença de endometriose, e das relações entre variáveis. 
O procedimento dessa pesquisa será exclusivamente teórico, dessa forma, esse projeto será de cunho bibliográfico. Foi tomado como base de estudo artigos e revistas científicas.
A revisão bibliográfica foi realizada no mês de Agosto e Setembro de 2022, por busca em meios eletrônicos nas bases de dados PUBMED e SCIELO (Scientific Electronic Library Online), através dos descritores: “Endometriose”, “Infertilidade”, “Fertilidade”, “Tratamento” e “Diagnóstico” de forma única ou combinada.
Foram encontradas muitas referências antigas sobre o assunto, e então foi estabelecido um critério do ano de publicação, no qual, foram escolhidas apenas referências de no máximo 19 anos atrás, ou seja, datadas a partir do ano de 2003. O material a ser utilizado para pesquisa deverá estar publicado em português ou inglês.
 
Referências
ALMEIDA, M. de S. Elaboração de projeto, TCC, dissertação e tese – Uma abordagem simples, prática e objetiva. 2 ed. São Paulo: Atlas, 2014. (Ebook na base de ebooks Minha Biblioteca).
ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE ENDOMETRIOSE - SBE. [Dados sobre endometriose no Brasil], 2022. [Brasil]
BULUN, S.E. et al. Endometriosis. PubMed 2019. Disponível em: <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30994890/>. Acesso em: 28 ago. 2022
CARDOSO, J. V. et al. Epidemiological profile of women with endometriosis: a retrospective descriptive study. Revista Brasileira de Saúde Materno Infantil [online]. v. 20, n. 4 , p. 1057-1067. Oct. Dec. 2020. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/1806-93042020000400008>. Acesso em: 24 ago. 2022. 
GUPTA, D., et al. Endometrial biomarkers for the non‐invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database of Systematic RevDisiews. Edição 4. 2016. Art. Nº: CD012165. DOI: 10.1002/14651858.CD012165. Acesso em 24 ago. 2022.
NÁCUL, A. P. e SPRITZER P. M. Aspectos atuais do diagnóstico e tratamento da endometriose. Scielo 2010. Disponível em: <https://www.scielo.br/j/rbgo/a/8CN65yYx6sNVhjTbNQMrB5K/?format=pdf&lang=pt>. Acesso em: 25 ago. 2022.
Rosa e Silva JC, Valerio FP, Herren H, Troncon JK, Garcia R, Poli Neto OB. Endometriose – Aspectos clínicos do diagnóstico ao tratamento. Femina. 2021;49(3):134-41. Disponível em: <https://docs.bvsalud.org/biblioref/2021/05/1224073/femina-2021-493-p134-141-endometriose-aspectos-clinicos-do-dia_CFa8LoS.pdf >. Acesso em: 13 set. 2022. 
Silva, Carla Marins et al. Experiências das mulheres quanto às suas trajetórias até o diagnóstico de endometriose. Escola Anna Nery [online]. 2021, v. 25, n. 4. Disponível em: <https://doi.org/10.1590/2177-9465-EAN-2020-0374>. Acesso em: 13 set. 2022. 
MARQUI, A. B. T de. Polimorfismos genéticos e endometriose: a contribuição dos genes que regulam a função vascular e o remodelamento dos tecidos. Revista Associação Médica Brasileira, n. 58, 2012. Disponível em: https://www.scielo.br/j/ramb/a/XB3trRnDtb3XnQBMXcSK3GP/?lang=pt. Acesso em: 13 set. 2022.
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WORLD HEALTH ORGANIZATION - WHO. [Infertily], 2020. Disponível em: https://redlara.com/images/arquivo/Infertility.pdf 
HANSER, Keith A., EYSTER, Kathleen M.Genetics and Genomics of Endometriosis.
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ZHAO, Hongbo, et al. A cross-study gene set enrichment analysis identifies critical pathways in endometriosis. Reproductive Biology and Endocrinology. 2009. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1186/1477-7827-7-94. Acesso em: 12 set.2022.
CARDOSO, Érica Patrícia de Souza et al. Endometriose em diferentes faixas etárias: perspectivas atuais no diagnóstico e tratamento da doença. Ciência Et Praxis. v. 4, n. 8, 2011.