OPIOIDES

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Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
OPIOIDES 
-Controlar a dor é um dos > desafios da clínica médica 
-A dor é definida como uma sensação desagradável, que pode ser aguda ou crônica, e é consequência de processos 
neuroquímicos complexos nos sistemas nervoso central e periférico 
-O alívio da dor depende do seu tipo específico: nociceptiva ou neuropática. Por exemplo, na dor artrítica leve ou moderada 
(dor nociceptiva), os analgésicos ñ opioides, como os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), em geral são eficazes. A dor 
neuropática pode ser tratada c/ opioide mas respondem melhor a anticonvulsivantes, antidepressivos tricíclicos ou inibidores da 
captação de serotonina e norepinefrina 
-P/ a dor grave ou crônica maligna ou ñ maligna os opioides são considerados parte do plano de tratamento em pacientes 
selecionados 
-Opioides são fármacos naturais, semissintéticos ou sintéticos que produzem efeitos tipo morfina 
-Esses fármacos são divididos em classes químicas c/ base na sua estrutura química 
-Opióides: são todas as drogas, naturais e sintéticas, com propriedades semelhantes à morfina, incluindo peptídeos endógenos. 
-Opiáceos: são substâncias (alcalóides) derivadas do ópio, como a morfina e algumas semi-sintéticas como a codeína. 
-Todos os opioides agem ligando-se a receptores opioides específicos no SNC p/ produzir efeitos que imitam a ação de 
neurotransmissores peptídeos endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas) 
-Embora os opioides apresentem um amplo espectro de efeitos, sua utilização principal é p/ aliviar a dor intensa, 
independentemente de ela resultar de cirurgia, lesão ou doença crônica. 
-Os antagonistas que revertem as ações dos opioides também são importantes clinicamente para uso em casos de dosagem 
excessiva 
-Efeitos no cérebro: diminuem a atividade do SNC,deprimem os centros da dor, da tosse e da vigília, deprimem controle da 
respiração, dos batimentos cardíacos e a pressão sanguínea 
-Combinações analgésicas: 
• Codeína/acetaminofeno 
• Codeína/ aspirina 
• Hidrocodona/acetaminofeno 
• Oxicodona/acetaminofeno 
• Oxicodona/aspirina 
• Propoxifeno/aspirina 
 
RECEPTORES OPIOIDES 
-Os efeitos + importantes dos opioides são mediados por 3 famílias de receptores, designadas comumente µ (mi), κ (capa) e δ 
(delta) 
-Os receptores são: 
• µ: analgesia supra-espinhal, depressão respiratória, euforia e dependência física 
• κ: analgesia espinhal, miose, sedação e disforia 
• δ: alterações no comportamento afetivo 
• σ(sigma):disforia, alucinações, estimulação vasomotora 
-Cada família de receptores apresenta uma especificidade diferente p/ os fármacos c/os quais ela se liga 
-A propriedade analgésica dos opioides é mediada primariamente pelos receptores µ, que modulam respostas nociceptivas 
térmicas, mecânicas e químicas 
-Os receptores κ no corno dorsal também contribuem p/ a analgesia modulando a resposta à nocicepção química e térmica 
-As encefalinas interagem mais seletivamente c/ os receptores δ na periferia 
-Os 3 receptores opioides são membros da família de receptores acoplados à proteína G e inibem a adenililciclase, eles também 
estão associados a canais iônicos, aumentando o efluxo pós-sináptico de K+ (hiperpolarização) ou reduzindo o influxo pré-
sináptico de Ca2+, impedindo, assim, o disparo neuronal e a liberação do transmissor 
 
AGONISTAS OPIOIDES 
-A morfina é o principal fármaco analgésico presente no ópio bruto, sendo o protótipo do agonista µ potente 
- A codeína também está presente no ópio bruto, em <[ ] , e é menos potente, o que a torna protótipo dos agonistas opioides 
fracos 
-Os opioides atualmente disponíveis têm várias diferenças na afinidade pelo receptor, no perfil farmacocinético, nas vias de 
administração disponíveis e nos efeitos adversos 
1. MORFINA 
Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
-Mecanismo de ação: a morfina e outros opioides exercem seus efeitos principais interagindo c/ os receptores opioides nas 
membranas de certas células no SNC e em outras estruturas, como o trato gastrintestinal (TGI) e a bexiga. A morfina atua 
também em receptores κ na lâmina I e II do corno dorsal da medula espinal. Ela diminui a liberação de substância P que modula 
a percepção da dor na medula espinal. A morfina também parece inibir a liberação de vários transmissores excitatórios dos 
terminais nervosos que levam a estímulos nociceptivos 
-Ações: 
→Analgesia: a morfina e outros opioides causam analgesia (alívio da dor sem perda de consciência) e aumentam o seu 
limiar no nível da medula espinal e, de forma + importante, alterando a percepção da dor no cérebro. Os pacientes 
tratados c/opioides continuam conscientes da presença da dor, mas a sensação ñ é desagradável 
→Euforia: produz uma forte sensação de contentamento e bem-estar. A euforia pode ser causada pela desinibição dos 
neurônios que contêm dopamina da área tegmento ventral. 
→Respiração: causa depressão respiratória pela dessensibilização ao CO2 dos neurônios do centro respiratório. Esse 
efeito pode ocorrer c/ doses normais de morfina em pacientes virgens p/ esse fármaco e acentuar-se à medida que a dose 
aumenta até que, por fim, a respiração cessa. A depressão respiratória é a causa + comum de morte nos casos de superdose 
aguda de opioides 
→Depressão do reflexo da tosse: morfina e codeína possuem propriedades antitussígenas 
→Miose: a pupila puntiforme característica do uso da morfina, resulta do estímulo dos receptores µ e κ. Há pouca 
tolerância ao efeito, e todos os viciados em morfina apresentam pupilas puntiformes 
→Êmese: estimula diretamente a zona quimiorreceptora disparadora na área postrema que causa êmese. 
→TGI: alivia a diarreia ao ↓a motilidade e ↑o tônus do músculo liso circular intestinal, também ↑o tônus do esfincter 
anal. No geral, a morfina também pode ↑ a pressão no trato biliar, devido à contração da vesícula biliar e à constrição 
do esfincter biliar. 
→Sistema cardiovascular: em dosagens baixas ñ tem efeito significativo na PA ou na FC. C/ doses altas pode ocorrer 
hipotensão e bradicardia. Devido à depressão respiratória e à retenção de CO2 , os vasos cerebrais dilatam e ↑ a 
pressão do líquido cerebrospinal. Assim, a morfina está contraindicada em indivíduos c/ lesão grave na cabeça ou no 
cérebro. 
→Liberação de histamina: libera histamina dos mastócitos, causando urticária, sudoração e vasodilatação. Como pode 
causar broncodilatação, a morfina deve ser usada c/ cautela em pacientes c/ asma. 
→Ações hormonais: ↑ a liberação de hormônio do crescimento e ↑ a secreção de prolactina. Ela ↑o hormônio 
antidiurético, causando retenção urinária. 
→Parto: pode prolongar o 2º estágio do trabalho de parto, diminuindo temporariamente a força, a duração e a 
frequência das contrações uterinas. 
-Farmacocinética: devido a significativa biotransformação de 1º passagem da morfina no fígado, as injeções intramuscular (IM), 
subcutânea (SC) ou intravenosa (IV) produzem as respostas + confiáveis. A absorção da morfina no TGI após administração oral é 
lenta e errática. Quando a morfina é usada por VO, em geral é administrada em uma forma de liberação lenta, p/ obter níveis 
plasmáticos + consistentes 
-Distribuição: a morfina entra rapidamente nos tecidos corporais, incluindo o feto da gestante, ñ deve ser usada p/ analgesia 
durante o parto. Apenas uma pequena fração de morfina atravessa a barreira hematencefálica, porque a morfina é o fármaco 
menos lipofílico dos opioides comuns 
-Destino: a morfina é conjugada com ácido glicurônico no fígado, formando 2 metabólitos principais. A morfina-6-glicuronídeos 
é um analgésico muito potente, e a morfina-3-glicuronídeo ñ tem atividade analgésica. A duração de ação da morfina é de 4 a 5 
horas quandoé administrada sistemicamente em indivíduos nunca expostos 
-Efeitos adversos: pode ocorrer grave depressão respiratória, e a dosagem excessiva pode resultar em óbito. O impulso 
respiratório pode ser suprimido em pacientes c/ enfisema ou cor pulmonale. A morfina deve ser utilizada c/ cautela em 
pacientes com asma, doença hepática ou disfunção renal. 
 -Tolerância e dependência física: o uso repetido da morfina causa tolerância aos seus efeitos depressor respiratório, 
analgésico, eufórico e sedativo. No entanto, normalmente ñ se desenvolve tolerância aos efeitos de constrição pupilar e de 
constipação. Pode ocorrer dependência física e psicológica c/ a morfina. A retirada produz uma série de respostas autônomas, 
motoras e psicológicas que incapacitam o indivíduo e causam sintomas graves, mas raramente causam morte. 
 -Interações farmacológicas: são raras contudo, as suas ações depressivas são potenciadas pelos fenotiazínicos, pelos inibidores 
da monoaminoxidase (IMAOs) e pelos antidepressivos tricíclicos 
 
2. CODEÍNA 
-A codeína é um opioide de ocorrência natural que é um analgésico fraco em comparação c/ a morfina 
-Deve ser usada apenas p/ dor moderada 
-A ação analgésica da codeína é derivada da sua conversão à morfina pelo sistema enzimático CYP2D6 
-Interações de fármacos associadas com o sistema CYP2D6 podem alterar a eficácia da codeína ou potencialmente causar 
toxicidade 
-Os fármacos inibidores da CYP2D6 impedem a conversão da codeína em morfina impedindo o controle da dor 
-A codeína é usada comumente c/ paracetamol p/ combate da dor 
-É pró-fármaco: biotransformado pela CYP2D6 ao fármaco ativo, morfina 
Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
-Não usar em pacientes com disfunção renal 
-Usar somente p/dores leves a moderadas 
-Ela exibe boa atividade antitussígena em doses que ñ causam analgesia 
 
3. OXICODONA 
-A oxicodona é um derivado semissintético da morfina 
-Ela é ativa por via oral e, algumas vezes, formulada c/ ASS ou com paracetamol 
-O efeito analgésico oral é aproximadamente o dobro da morfina 
-A oxicodona é biotransformada pelo sistema enzimático CYP2D6 e CYP3A4 e excretada pelos rins 
-O abuso das preparações de liberação lenta (ingestão dos comprimidos pulverizados) é associado a muitos óbitos 
 -É importante que as formas com maior dose desse tipo de preparação sejam utilizadas apenas por pacientes com tolerância a 
opioides 
-Menos náuseas e liberação de histamina em comparação com morfina 
4. OXIMORFONA 
- A oximorfona é um analgésico opioide semissintético 
-Por via parenteral, é cerca de dez vezes mais potente que a morfina 
-A formulação oral tem potência relativamente menor e é cerca de 3 vezes + potente que a morfina oral. 
- Esse fármaco ñ tem interações c/ outros fármacos clinicamente associados c/ o sistema enzimático CYP450 
-A liberação imediata tem duração de ação e meia-vida de eliminação (8h) + longa comparado c/ outros opioides de liberação 
imediata 
-A biodisponibilidade oral aumenta com alimentação 
-Deve ser administrado 1 a 2 h depois da refeição 
-A biodisponibilidade aumenta com coadministração de álcool 
 
5. HIDROMORFONA E HIDROCODONA 
-Hidromorfona e hidrocodona são análogos semissintéticos da morfina e da codeína, respectivamente, e ativas por via oral 
-A hidromorfona oral é cerca de 9 a 10 vezes + potente do que a morfina, ela é preferida em pacientes c/ disfunção renal devido 
ao < acúmulo de metabólitos ativos 
-A hidrocodona é a hidromorfona-metil-éter, um analgésico + fraco que a hidromorfona, com eficácia analgésica por VO 
comparável à morfina, esse fármaco c/ frequência é associado c/ paracetamol ou ibuprofeno p/ combater dor intensa. Também 
é usado como antitussígeno 
-A hidrocodona é biotransformada no fígado a vários metabólitos, um dos quais é a hidromorfona por ação da CYP2D6 
-A biotransformação à hidromorfona pode ser afetada por interações com outros fármacos 
 
 
6. FENTANILA 
-A fentanila tem 100 vezes a potência analgésica da morfina, sendo utilizada na anestesia 
-Ela é altamente lipofílica e apresenta rápido início de ação e curta duração (15-30 min) 
-Normalmente, é administrada por via IV, epidural ou intratecal 
- A fentanila é combinada c/ anestésicos locais p/ obter analgesia epidural p/ o parto e a dor pós-cirúrgica 
-Fentanila por via IV é usada na anestesia por seu efeito analgésico e sedativo. 
-O uso é contraindicado em pacientes virgens aos opioides, e os adesivos ñ devem ser usados no manejo da dor aguda e pós-
cirúrgica 
-É biotransformada em metabólitos inativos pelo sistema CYP3A4, e os fármacos que inibem essa isoenzima podem potencializar 
os seus efeitos 
-A fentanila e seus metabólitos são excretados na urina. 
-Opção p/ pacientes com insuficiência renal, mas deve ser usado com cautela 
-< liberação de histamina, sedação e constipação em comparação com morfina 
 
7. SUFENTANILA, ALFENTANILA E REMIFENTANILA 
-Sufentanila, alfentanila e remifentanila são 3 agonistas opioides relacionados à fentanila 
-Eles diferem em potência e destino metabólico 
-A sufentanila é + potente do que a fentanila, e os outros 2 são menos potentes e têm ação + curta 
-Esses fármacos são usados principalmente pelas propriedades analgésicas e sedativas durante procedimentos cirúrgicos que 
requerem anestesia. 
 
8. METADONA 
Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
-A metadona é um opioide sintético, eficaz por via oral causa menos euforia e tem duração de ação um pouco + longa. 
-As ações da metadona são mediadas pelos receptores µ 
-Além disso a metadona é antagonista no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e inibidora da captação de norepinefrina e 
serotonina. Assim, tem eficácia no tratamento de dor nociceptiva e neuropática 
-É usada na retirada controlada de adictos de opioides e heroína 
-Metadona por VO é administrada como substituto do abuso de opioides e depois é retirada lentamente do paciente 
- A síndrome de abstinência c/ metadona é + suave, mas + longa (dias a semanas) do que c/ outros opioides 
-É bem absorvida após a administração por via oral, ela ↑ a pressão biliar e causa também constipação, mas menos do que a 
morfina 
-Ela é prontamente absorvida após administração oral, é biotransformada no fígado e excretada quase exclusivamente nas fezes 
-A metadona é muito lipossolúvel, levando ao acúmulo nos tecidos gordurosos 
-A meia-vida da metadona varia de 12 a 40 horas 
-A biotransformação é variável, pois depende de múltiplas isoenzimas CYP450, algumas das quais são afetadas por polimorfismo 
genético e são suscetíveis a várias interações por fármaco 
- A metadona pode produzir dependência física similar à da morfina, mas causa menos neurotoxicidade, porque ñ tem 
metabólitos ativos 
-Pode prolongar o intervalo QT e causar torsades de pointes, possivelmente por interagir com canais de potássio no coração 
-Deve ser usada c/ cautela em pacientes c/ história pessoal ou familiar de prolongamento do intervalo QT e naqueles que usam 
outras medicações que podem prolongar esse intervalo. 
 
9. MEPERIDINA 
-A meperidina é um opioide sintético de < potência estruturalmente ñ relacionado à morfina 
-É usado contra dor aguda e atua primariamente como agonista κ com alguma atividade µ 
-É muito lipofílica e tem efeitos anticolinérgicos, resultando em incidência elevada de delírio, comparada c/ outros opioides 
-A duração de ação é ligeiramente < que a da morfina e outros opioides 
-Tem um metabólito ativo (normeperidina) excretado por via renal 
-A normeperidina tem ação neurotóxica significativa e pode causar delírio, hiperreflexia, mioclonia e possivelmente convulsões 
-Devido à ação breve e ao potencial de toxicidade, a meperidina ñ deve ser usada contra a dor por períodos curtos (menos de 48 
horas)-Ñ deve ser usada em pacientes idosos ou naqueles com insuficiência renal, insuficiência hepática, comprometimento 
respiratório preexistente ou de modo concomitante ao IMAO, ou após sua administração recente 
-Quando administrada junto c/ inibidor seletivo da captação serotonina(ISCS) provoca a síndrome da serotonina 
-Ñ recomendado como opioide de 1º escolha 
 
AGONISTAS PARCIAIS E AGONISTA-ANTAGONISTAS MISTOS 
-Os agonistas parciais se ligam ao receptor opioide, mas têm atividade intrínseca < que a dos agonistas totais 
-Os fármacos que estimulam um receptor e bloqueiam outro são denominados agonistas-antagonistas. 
-Os efeitos desses fármacos dependem da exposição prévia a opioides 
-Em indivíduos que ñ receberam opioides (pacientes virgens), os agonistas-antagonistas possuem atividade agonista e são 
utilizados no alívio da dor 
-Em pacientes dependentes de opioides, os fármacos agonistas-antagonistas podem apresentar principalmente efeitos 
bloqueadores (produzem sintomas de abstinência). 
 
1. BUPRENORFINA 
-A buprenorfina é classificada como agonista parcial e atua no receptor µ 
-Ela atua como a morfina em pacientes virgens, mas também pode provocar abstinência em usuários de morfina ou outros 
agonistas opioides totais 
-O uso principal é na desintoxicação opioide, pois tem sintomas de retirada menos graves e + curtos em comparação c/ a 
metadona 
-Ela causa pouca sedação, depressão respiratória ou hipotensão, mesmo em doses elevadas 
-É administrada por via sublingual, parenteral ou transdérmica e tem longa duração de ação, devido à sua forte ligação ao 
receptor µ 
-É biotransformada pelo fígado e excretada na bile e na urina 
-Os efeitos adversos incluem depressão respiratória, redução ou aumento da PA, náuseas e tontura. 
2. PENTAZOCINA 
- A pentazocina age como agonista nos receptores κ e é um antagonista fraco nos receptores µ e δ 
-Ela promove analgesia ativando receptores na medula espinal e é usada no alívio da dor moderada 
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-Pode ser administrada por via oral ou parenteral 
-Em doses + altas provoca depressão respiratória, reduz a atividade do TGI,↑ PA e pode causar alucinações, pesadelos, disforia, 
taquicardia e tontura 
-Deve ser usada c/ cautela em pacientes c/ angina ou doença coronariana, pois pode ↑ a pressão arterial pulmonar e sistêmica 
e, assim, aumentar o trabalho cardíaco. 
 
3. NALBUFINA E BUTORFANOL 
-Nalbufina e butorfanol são agonistas-antagonistas opioides misto 
-Eles têm papel limitado no tratamento da dor crônica 
-O butorfanol é usado p/ cefaleias intensas 
-A nalbufina não afeta o coração nem aumenta a pressão arterial, em contraste com pentazocina e butorfanol 
 
OUTROS ANALGÉSICOS 
1. TAPENTADOL 
- O tapentadol é um analgésico de ação central, é agonista µ opioide e inibidor da captação de norepinefrina 
-Tem sido usado p/ combater dor moderada e intensa, crônica e aguda 
-O tapentadol é biotransformado principalmente a metabólitos inativos por glicuronidação e ñ inibe nem induz o sistema 
isoenzima CYP450 
-Ñ produz metabólitos ativos o que ñ faz necessário o reajuste de dosagem em insuficiências renais leves ou moderadas 
-Deve ser evitado em pacientes que receberam IMAO nos últimos 14 dias 
2. TRAMADOL 
-O tramadol é um analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide µ 
-O fármaco sofre extensa biotransformação via CYP2D6, resultando em um metabólito ativo c/ afinidade muito > pelo receptor µ 
do que o composto original 
-Ele inibe fracamente a captação de norepinefrina e serotonina 
-É utilizado no manejo da dor moderada ou moderadamente intensa 
-Sua atividade depressora respiratória é < do que a da morfina 
 
ANTAGONISTAS OPIOIDES 
-Os antagonistas opioides se ligam c/ alta afinidade aos receptores opioides, mas ñ ativam a resposta mediada pelo receptor 
-A administração de antagonistas opioides ñ produz efeitos significativos em indivíduos normais 
-No entanto, em pacientes dependentes de opioides, os antagonistas revertem rapidamente o efeito dos agonistas, como a 
morfina e outros agonistas µ totais, e precipitam os sintomas de abstinência de opioides 
 
1. NALOXONA 
-A naloxona é utilizada p/ reverter o coma e a depressão respiratória causados pela dose excessiva de opioides 
-Mecanismo de ação: ela rapidamente desloca todas as moléculas opioides ligadas ao receptor e, assim, é capaz de reverter o 
efeito da dose excessiva de morfina, dentro de 30 segundos após a injeção IV de naloxona, a depressão respiratória e o coma 
são revertidos, reanimando o paciente e tornando-o alerta. 
-Farmacocinética: tem meia-vida de 30 a 81 minutos; por isso, o paciente que foi tratado e se recuperou pode recair na 
depressão respiratória 
-É um antagonista competitivo nos receptores µ, κ e δ, c/ afinidade 10 vezes > pelos receptores µ do que pelos κ 
2. NALTREXONA 
-A naltrexona tem ações similares às da naloxona 
-Tem duração de ação + longa do que a naloxona, e uma única dose oral de naltrexona bloqueia o efeito da heroína injetada por 
até 24 horas 
-A naltrexona associada à clonidina é usada na desintoxicação rápida de opioides 
-É hepatotóxica.