Penicilinas: eficazes e tóxicas

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Carolina Ferreira FARMACOLOGIA 
PENICILINAS 
-Estão entre os fármacos + amplamente eficazes e também entre os - tóxicos 
conhecidos 
- Porém o ↑ a resistência limitou seu uso 
-São antimicrobianos bactericidas 
- São inativas em microrganismos que não tem a parede celular como 
micobactérias, protozoários, fungos e vírus 
- Exemplos: 
o Amoxicilina 
o Ampicilina 
o Dicloxacilina 
o Nafcilina 
o Oxacilina 
o Benzilpenicilina (penicilina G) 
o Fenoximetilpenicilina (penicilina V) 
o Piperacilina 
o Ticarcilina 
-Os membros dessa família diferem entre si no substituinte R ligado ao ácido 
6-aminopenicilânico 
✓ MECANISMO DE AÇÃO 
-Interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana, resultando em 
exposição da membrana osmoticamente – estável o que leva a lise celular seja 
pela pressão osmótica ou pela ativação de autolisinas 
-Provocam a reação de transpeptidação da síntese da parede celular 
bacteriana 
- Seu mecanismo de ação pode acontecer de 3 formas: 
1. Proteínas ligadoras de penicilina (PLPs): as PLPs são 
enzimas bacterianas envolvidas na síntese da parede 
celular e na manutenção das características morfológicas 
das bactérias. A exposição a esses antimicrobianos pode 
bloquear a síntese da parede celular e levar a alterações 
morfológicas ou lise das bactérias suscetíveis. O número 
de PLPs varia conforme o tipo de microrganismo 
2. Inibição da transpeptidase: Algumas PLPs catalisam a 
formação de ligações cruzadas entre as cadeias de 
peptidoglicano. As penicilinas inibem a reação catalisada 
pela transpeptidase, inibindo, assim, a formação das 
ligações cruzadas essenciais para a integridade da parede 
celular. 
3. Produção de autolisinas: Várias bactérias, 
particularmente os cocos gram-positivos, produzem 
enzimas degradativas (autolisinas) que participam da 
remodelagem normal da parede celular bacteriana. Na 
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presença de penicilina, a ação degradativa das autolisinas 
ocorre na ausência de síntese da parede celular. Assim, o 
efeito antibacteriano de uma penicilina resulta da inibição 
da síntese da parede celular e da destruição da parede 
celular existente pelas autolisinas 
 
 
✓ CLASSIFICAÇÃO 
- Podem ser divididas em 3 grupos: 
1)Penicilinas: apresentam > atividade contra microrganismos Gram-positivo, 
cocos Gram-negativos e anaeróbios não produtores de b-lactamase e 
apresentam pouca reatividade contra bastonetes Gram-negativos. Ex: 
penicilina G 
2) Penicilinas antiestafilocócicas: elas são resistentes as B-lactamases 
estafilococicas, apresentam atividade contra estafilococos e estreptococs, 
porem são inativas contra enterococos, bactérias anaeróbias e cocos. Ex: 
nafcilina 
3)Penicilinas de espectro ampliado: esses fármacos conversam o espectro 
antimicrobiano da penicilina, apresentam > atividade contra microrganismos 
Gram-negativo. Ex: ampicilina 
ESPECTRO ANTIBACTERIANO 
-É determinado pela sua capacidade de atravessar a parede celular de 
peptidoglicano da bactéria p/ alcançar as PLPs no espaço periplasmático 
-Os microrganismos gram-positivos têm paredes celulares facilmente 
atravessadas pelas penicilinas 
-Os microrganismos gram-negativos têm uma membrana lipopolissacarídea 
externa, que envolve a parede celular e atua como barreira contra as 
penicilinas hidrossolúveis, possuem proteínas inseridas na camada 
lipopolissacarídea que atuam como canais cheios de água (denominados 
porinas), permitindo a passagem transmembrana 
- As penicilinas podem ser divididas da seguinte forma quanto ao espectro anti-
bacteriano: 
• Penicilina G (benzil-penicilina): 
*Considerada a droga + eficaz contra os seguintes grupos de bactérias: cocos 
Gram-positivos (Streptococcus pyogenes), bacilos Gram positivos (Listeria 
monocytogenes), cocos Gram negativos(Neisseria meningitidis), anaeróbios da 
boca e orofaringe, espiroquetas (Treponema 
pallidum) 
*Os germes Gram-negativos possuem resistência natural à penicilina G, pois 
esta substância não atravessa as ’porinas’ da membrana externa dessas 
bactérias, não atingindo, portanto, o seu sítio de ação. 
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* A penicilina G mal absorvida pelo trato GI e deve ser ministrada por via 
parenteral. Existem três preparados de penicilina G: 
 Penicilina G cristalina: por via venosa, reservada p/ infecções 
+graves que indicam internação; 
 Penicilina G procana: por via intramuscular, para infecções de 
gravidade intermediaria (ex.: erisipela) 
 Penicilina G benzatina (Benzetacil):uma preparação de liberação 
lenta, administrada por via intramuscular, cujo efeito perdura por 
cerca de 10 dias. Esta última reservada para as seguintes 
infecções: faringoamigdalite estreptoccica, impetigo estreptoccico 
e sífilis sem acometimento do SNC. 
• Penicilina V: 
*Também denominada fenoximetil-penicilina 
*Apresenta excelente absorção por via oral 
• Penicilinas peniciliase-resistentes: 
*São penicilinas semi-sintéticas c/ capacidade de resistir ação da penicilinase 
produzida pelo Staphylococcus aureus 
*Os principais exemplos são: Oxacilina, Meticilina e Nafcilina 
• Aminopenicilinas: 
-A este grupo pertencem a Ampicilina e a Amoxicilina 
*Conseguem atravessar as ’porinas’ da membrana externa dos Gram-
negativos, tendo, portanto, relativa eficácia contra várias cepas de H. 
influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, Salmonella sp. e Shigella sp 
*É eficaz também contra os Gram positivos 
• Carboxipenicilinas: 
*Pertencem a esse grupo a Carbenicilina e a Ticarcilina 
*São – eficazes contra os Gram-positivos se comparados a penicilina G e as 
aminopenicilinas 
*São eficazes contra Gram-negativos produtores de beta-lactamase como: 
Enterobacter sp., Proteus indol-positivo e Pseudomonas aeruginosa. 
• Ureidopenicilinas: 
*Pertencem a Mezlocilina e a Piperacilina 
*São + eficazes do que as carboxipenicilinas contra Enterobacteriaceae e P. 
aeruginosa. 
 
RESISTÊNCIA 
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- A resistência natural às penicilinas ocorre em microrganismos que não 
possuem parede celular de peptidoglicano ou que têm paredes celulares 
impermeáveis a esses fármacos 
-Esses mecanismoS de resistência são: 
➢ Atividade B-lactamase: essas enzimas hidrolisam a ligação amida 
cíclica do anel b-lactâmico o que resulta em perda da atividade 
bactericida. Os microrganismos gram-positivos secretam as b-
lactamases extracelularmente, ao passo que as bactérias gram-
negativas inativam os fármacosb-lactâmicos no espaço 
periplasmático 
➢ Diminuição da permeabilidade ao antimicrobiano: essa 
diminuição da penetração do antimicrobiano por meio da membrana 
celular externa da bactéria o impede de alcançar as PLPs-alvo. A 
presença de uma bomba de efluxo também pode diminuir a 
quantidade de fármaco dentro da célula (p. ex., Klebsiella 
pneumoniae) 
➢ PLPs alteradas: PLPs modificadas têm < afinidade pelos 
antimicrobianos b-lactâmicos, o que exige concentrações impossíveis 
de alcançar clinicamente p/ inibir o crescimento bacteriano 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
 Administração: 
-É determinada pela estabilidade do fármaco ao suco gástrico e pela gravidade 
da infecção. 
a. Vias de administração: As associações de ampicilina com sulbactam, 
ticarcilina com ácido clavulânico, piperacilina com tazobactam, e as penicilinas 
antiestafilocócicas nafcilina e oxacilina devem ser administradas por via 
intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). Fenoximetilpenicilina, amoxicilina e 
dicloxacilina estão disponíveis apenas como preparações orais. Outros 
fármacos são eficazes por via oral, IV ou IM 
b. Formas de depósito: Benzilpenicilina procaína e benzilpenicilina benzatina 
são administradas por via IM e servem como formas de depósito. Elas são 
absorvidas lentamente para a circulação e persistem em níveis baixos durante 
longo tempo. 
 Absorção: 
-É o processo através do qual o medicamento é transferido do local de entrada 
no organismo p/ os sistemas circulatórios, podendo ser o sanguíneo ou o 
linfático 
-Os antibióticos beta-lactâmicos comportam-se na sua maioria como ácidos 
fracos, sendo por isso + facilmente absorvidos quando o pH do meio é baixo 
-Este grupo atravessa a membrana por transporte ativo ou por difusão passiva 
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-Quando um beta-lactâmico natural é administrado por via oral, ele é pouco ou 
nada absorvido 
-Apenas as formas sintéticas e semi-sintéticas, como a amoxicilina, são melhor 
absorvidas 
-A via intravenosa é a melhor forma de absorção 
-O alimento diminui a absorção de todas as penicilinas penicilinase-resistentes, 
pois c/ o tempo de esvaziamento gástrico ↑, o antimicrobiano é destruído no 
meio ácido do estômago 
-Deve ser ingerida em jejum. 
 Distribuição: 
-Os antimicrobianos b-lactâmicos se distribuem bem pelo organismo 
-Todas as penicilinas atravessam a barreira placentária, mas nenhuma mostrou 
efeito teratogênico 
-Não penetram nos ossos ou no líquido cerebrospinal (LCS) c/ isso é 
insuficiente p/ o tratamento 
-Quando um beta-lactâmico circula na corrente sanguínea pode atingir quase 
todos os pontos do organismo, em diferentes concentrações 
-Depende da afinidade que tem p/ o local, pode atingir concentrações séricas e 
tecidulares adequadas à maioria dos tecidos 
-A quantidade de antibiótico que circula no sangue pode ser doseada através 
de uma amostra, demonstrando os seus níveis séricos. Se esse nível for 
elevado, significa que ele não foi fixado pelos tecidos, logo encontra-se em 
circulação. 
-Os beta-lactâmicos são pouco lipófilos é de esperar que a sua penetração no 
interior nas células seja reduzida 
 Biotransformação: 
-É o processo do organismo p/ inativar os medicamentos 
-Este processo acontece especialmente no fígado, pâncreas, baço, rins e no 
soro sanguíneo, sendo o mais importante o sistema enzimático hepático 
-O metabolismo dos beta-lactâmicos é quase nulo, visto que estes se mantém 
na sua forma ativa até à sua eliminação 
 Excreção: 
-A eliminação dos beta-lactâmicos é efetuada pela via renal, após secreção 
tubular e filtração glomerular 
- São poucos os beta-lactâmicos que não são eliminados por esta via, tendo 
como alternativa a excreção biliar. São exemplos a cefoperazona e a 
ceftriaxona 
-A grande maioria dos beta-lactâmicos apresenta um curto tempo de semi-vida, 
com a exceção de algumas cefalosporinas, como a ceftriaxona. 
-As penicilinas também são excretadas no leite. 
REAÇÕES ADVERSAS 
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 -As penicilinas estão entre os fármacos + seguros, e os níveis sanguíneos não 
são monitorados 
-Podem ocorrer as seguintes reações adversas: 
1. Hipersensibilidade: pode apresentar urticária, angioedema (inchaço 
acentuado de lábios, língua e área periorbital) e anafilaxia. Ocorre em 
reações alérgicas cruzadas entre os antimicrobianos b-lactâmicos 
2. Diarreia: é um causado pela ruptura no equilíbrio normal dos 
microrganismos intestinais. Ela ocorre em > extensão com os 
fármacos que são absorvidos incompletamente e têm espectro 
antibacteriano estendido 
3. Nefrite: podem causar nefrite aguda por exemplo a meticilina 
4. Neurotoxicidade: provocar convulsões 
5. Toxicidade hematológica: diminuição da coagulação pode ser 
observada com dosagens elevadas de piperacilina, ticarcilina e