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ANTIBIÓTICOS
A classe de fármacos designadas como antimicrobianos engloba uma gama de subtipos que inclui: antibacterianos, antivirais, anti-helmínticos, antiprotozoários, antifúngicos. Os antibacterianos, por sua vez, agrupam duas grades classes de drogas: os antibióticos e os quimioterápicos. 
· Antibacterianos:
· Antibióticos: são antibacterianos que provém de organismos vivos. Podem ser naturais (quando a molécula da droga é totalmente de origem natural; Ex: penicilina, que é extraída de fungos) ou semissintéticos (quando uma molécula, de origem natural, é alterada em laboratório; Ex: oxacilina).
· Quimioterápicos: drogas sintetizadas completamente em laboratório, podendo ser classificadas apenas como sintéticas (Ex: sulfas). Este tipo de antibacterianos é, por critérios meramente didáticos, inserido nos grupos dos antibióticos.
Os antibióticos são ácidos orgânicos fracos produzidos por outros micro-organismos que apresentam a capacidade de inibir o crescimento (bacteriostáticos) ou matar (bactericidas) outros micro-organismos. 
Gráfico: a linha vermelha demonstra o crescimento bacteriano em um paciente que não fez uso de um agente antimicrobiano; a linha amarela representa o crescimento bacteriano diante da ação de um agente bacteriostático (como a tetraciclina), administrado no momento indicado pela seta preta; já o gráfico azul, mais abaixo no diagrama, descreve a reação de uma colônia de bactérias diante de um agente bactericida, também administrada no momento indicado pela seta.
O gráfico pode confundir um pouco quando se compara a ação dos bactericidas e dos bacteriostáticos, de forma a questionar se ação destes realmente é importante. Contudo, partindo do pressuposto que o crescimento bacteriano é um evento altamente veloz e que o sistema imune do indivíduo, por muitas vezes, é incapaz de debelá-lo, um agente bacteriostático, ao inibir este fenômeno, torna-se uma opção interessante, priorizando a resposta imune do hospedeiro.
Portanto, para pacientes que fazem uso de corticoides ou de qualquer outra droga que diminua a ação de seu sistema imunológico, é totalmente contraindicada a ele a prescrição de bacteriostáticos. Para evitar infecções oportunistas nestes casos, devem ser administrados agentes bactericidas.
É importante conhecer, também, as concentrações em que os antibacterianos agem. Para que um antibiótico apresente uma eficácia clínica considerável, este fármaco deve atuar em concentrações muito baixas. Caso contrário, o antibiótico pode torna-se tóxico ao paciente, deixando, então, de ser viável.
Alguns fármacos desta classe (como as quinolonas) apresentam ainda o efeito pós-antibiótico: essas substâncias, em certos casos, continuam exercendo a sua ação (eficácia clínica) mesmo em concentrações plasmáticas abaixo da mínima. Este efeito não traz malefícios ao paciente; pelo contrário: antibióticos que apresentam este efeito serão posologicamente ajustados, sendo necessárias poucas doses em poucos dias.
CLASSIFICAÇÕES DOS ANTIBIÓTICOS	
Os antimicrobianos podem ser classificados por: 1) por sua estrutura química; 2) por seu mecanismo de ação. 
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS QUANTO AO MECANISMO DE AÇÃO
Podem ser classificados da seguinte maneira:
1. Inibidores da síntese da parede celular: β-lactâmicos, Vancomicina, Daptomicina, Telavancina, Fosfomicina
2. Inibidores das funções da membrana celular: Isoniazida, Anfotericina, B Polimixina
3. Inibidores da síntese de proteínas: Tetraciclinas, Aminoglicosideos, Macrolidos, Clindamicina, Cloranfenicol, Linezolida
4. Inibidores da função ou síntese dos ácidos nucleicos: Fluoroquinolonas, Rifampicina
5. Inibidores do metabolismo: Sulfonamidas, Trimetoprima
NESSA TUTORIA SÓ VAMOS FALAR DESSES, ESPECIFICAMENTE BETA-LACTÂMICOS
1. INIBIDORES DA PAREDE CELULAR
A parede celular é composta de um polímero denominado peptidoglicano. Os inibidores da síntese de parede celular apresentam eficácia máxima quando os microrganismos estão se proliferando. Eles têm pouco ou nenhum efeito em bactérias que não estejam crescendo e se dividindo. 
BETA-LACTÂMICOS 
Os antibióticos β-lactâmicos apresentam em comum um anel β-lactâmico. É esta estrutura que confere à droga a sua característica antibiótica bactericida. Se porventura algum fator do meio quebrar este anel, a droga torna-se inativa. Os principais representantes deste grupo são: penicilina e seus derivados (como ampicilina e amoxicilina), cefalosporinas, menobactâmico e carbapenêmicos. 
As principais características dos fármacos que compõem este grupo são as que seguem: 
· São drogas bactericidas, para ambos os tipos de microrganismos, seja Gram positivos ou negativos; 
· Diferem pelo tipo de micro-organismo inibido; 
· Apresentam mesmo mecanismo de ação. 
OBS: Outros fármacos que devem ser descritos nesta mesma ocasião são os inibidores da β-lactamase, fármacos que se ligam de forma irreversível à enzima β-lactamase e impede a sua ação. Como se sabe, esta enzima serve como um mecanismo de resistência para bactérias contra antibióticos β-lactâmicos, uma vez que ela é capaz de clivar o anel que confere a ação bactericida deste grupo de antibióticos. Os inibidores da β-lactamase não são conceituados como antibióticos por não apresentarem ação bacteriostática ou bactericida. Entretanto, eles se fazem necessários, por exemplo, para o tratamento de infecções por microrganismos produtores de β-lactamase quando se quer utilizar penicilinas. Isso significa que em casos de infecções por estes microrganismos, é contraindicada a prescrição de penicilina isolada, ao menos que ela seja prescrita conjuntamente a um inibidor da β-lactamase (clavulanato, sulbactam ou tazobactam). Por muitas vezes, estas substâncias já estão associadas aos antibióticos dentro da própria fórmula farmacêutica.
Mecanismo De Ação 
O principal mecanismo de ação dos antibióticos β-lactâmicos é a inibição da síntese da parede celular. 
RELEMBRANDO A ESTRUTURA DA BACTÉRIA PRA ENTENDER: 
· Bactérias Gram-negativas: apresentam uma parede celular revestida por uma membrana externa de LPS e uma fina camada de peptideoglicano. A simples presença desta membrana externa de LPS confere maior resistência e proteção às bactérias Gram-negativas, sendo suas infecções, portanto, mais difíceis de debelar. 
· Grossa camada externa de lipopolissacarídeos: funciona como uma barreira altamente impermeável à maioria dos antibióticos, garantindo maior resistência a estes micro-organismos. Isso acontece pois, para que o antibiótico (dotado de moléculas altamente hidrofílicas) ultrapasse a membrana para chegar ao seu sítio de ação na bactéria, ele deve atravessar por proteínas carreadoras (difusão facilitada) ou por aqua-porinas (poros aquosos) presentes na membrana externa da bactéria. Entretanto, o tamanho da molécula interfere na passagem por estes poros, uma vez que diâmetro de abertura deste canal é pré-determinado. Este fato seleciona e interfere ainda mais a passagem e ação dos antibióticos, pois um pequeno número de antibióticos é compatível estruturalmente para conseguir atingir essas bactérias Gram-negativas por meios dos poros aquosos. 
· Bactérias Gram-positivas: apresentam uma parede celular formada apenas por uma espessa camada de peptideoglicano, sendo ela, muitas vezes, isenta de membrana de LPS externa. A ausência frequente desta membrana externa de LPS confere menor proteção às bactérias Gram-negativas, que apresentam uma espessa camada de peptidoglicano mas que só lhe confere uma forma mais rígida. 
OBS: É por meio da parede celular e da Técnica de Coloração Gram que se pode classificar o tipo de bactéria. As paredes de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas apresentam diferenças estruturais marcantes. Bactérias Gram-negativas (coram-se em vermelho) possuem uma parede composta de várias camadas que diferem na sua composição química e, consequentemente, é mais complexa que a parede das Gram-positivas (coram-se em azul) que, apesar de ser mais espessa, apresenta predominantemente um unico tipo de macromolécula.
Quando, porventura, o indivíduofaz uso destes antibióticos, se ele for estruturalmente compatível com os poros aquosos, garante sua entrada. A partir daí, o antibiótico cruza a malha formada pela camada de peptidoglicano para se ligar a proteína ligante de penicilina (PLP). Esta PLP, além de apresentar um sítio de ligação para antibióticos β-lactâmicos, ela é capaz de catalisar a reação de transpeptidação (consiste na formação das ligações do peptidoglicano da parede celular). Uma vez ligando-se à PLP, o β-lactâmico passa a inativá-la, inibindo a reação de transpeptidação, interferindo, assim, na produção da parede celular das bactérias. 
Os β-lactâmicos inibem o chamado fator de inativação de enzimas autolíticas bacterianas. Uma vez inibido o fator de regulação dessas enzimas autolíticas, elas passam a se ativar indiscriminadamente e destruir as organelas que compõem a célula bacteriana. 
PENICILINAS 
Espectro Antibacteriano 
As penicilinas podem ser divididas da seguinte forma quanto ao espectro antibacteriano: 
· Penicilina G (benzil-penicilina): é considerada a droga mais eficaz contra os seguintes grupos de bactérias: 
· Cocos Gram-positivos, como Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus agalactiae (grupo B), Streptococcus do grupo viridans e Streptococcus pneumoniae (o “pneumococo”); 
· Bacilos Gram positivos, como Listeria monocytogenes; 
· Cocos Gram negativos, como Neisseria meningitidis; 
· Anaeróbios da boca e orofaringe, mas não o Bacteroidesfragilis e 
· Espiroquetas, como Treponema pallidum e Leptospira interrogans. 
· A penicilina G geralmente tem um efeito apenas bacteriostático contra Enterococcus fecalis. 
De uma forma geral, os germes Gram-negativos (com exceção do gênero Neisseria e de alguns anaeróbios da boca e orofaringe) possuem resistência natural à penicilina G, pois essa substância não atravessa as 'porinas' da membrana externa dessas bactérias, não atingindo, portanto, o seu sítio de ação. A maioria dos Staphyloccocus aureus e estafilococos coagulase-negativos adquiriram, há muitas décadas, resistência à penicilina G, pela produção de uma penicilinase plasmídio-codificada. 
A penicilina G é mal absorvida pelo trato GI e, portanto, deve ser ministrada por via parenteral. Existem três preparados de penicilina G: 
· Penicilina G cristalina, por via venosa, reservada para infecções mais graves que indicam internação (ex.: neurossífilis); 
· Penicilina G procaína, por via intramuscular, para infecções de gravidade intermediária (ex.: erisipela); 
· Penicilina G benzatina (Benzetacil®), uma preparação de liberação lenta, administrada por via intramuscular, cujo efeito perdura por cerca de 10 dias. Atualmente, admite-se que seu uso seja reservado para as seguintes infecções: faringoamigdalite estreptocócica (bem como na profilaxia da febre reumática), piodermites estreptocócicas e sífilis sem acometimento do SNC. 
· Penicilina V (Pen-ve-Oral®): também denominada fenoximetil-penicilina, tem uma única vantagem sobre penicilina G - tem uma excelente absorção por via oral. Portanto, pode ser utilizada no tratamento ou profilaxia de infecções por bactérias sensíveis à penicilina G. 
· Penicilinas peniciliase-resistentes: são penicilinas semissintéticas com capacidade de resistir à ação da penicilinase produzida pelo Staphylococcus aureus. Os principais exemplos são: Oxacilina, Meticilina e Nafcilina. Em nosso meio, a única droga deste grupo utilizada na prática é a Oxacilina, enquanto que a meticilina é importante apenas para os testes de antibiograma. Atualmente, a oxacilina é considerada a droga mais eficaz contra o S. aureus, excluindo-se apenas as cepas MRSA (por isso, é comum diferenciar dois tipos de cepas de S. aureus: as cepas oxacilino-sensíveis e as cepas oxacilino ou meticilino-resistentes – MRSA; estas bactérias são sensíveis apenas aos antibióticos glicopeptídeos, como a Vancomicina e a Teicoplanina). Por ser mal absorvida pelo trato GI, a Oxacilina deve ser administrada por via venosa. 
· Aminopenicilinas: a este grupo pertencem a Ampicilina e a Amoxicilina. Estes antibióticos, ao contrário da penicilina G, penicilina V e Oxacilina, conseguem atravessar as 'porinas' da membrana externa dos Gram-negativos, tendo, portanto, relativa eficácia contra várias cepas de H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, Salmonella sp. e Shigella sp. (esta última, sensível apenas a ampicilina). Mantém também a eficácia contra os Gram positivos, porém não superior a da penicilina G. O Enterococcus fecalis, uma bactéria totalmente resistente às Cefalosporinas, ao Aztreonam e à Oxacilina, mantém um certo grau de sensibilidade à ampicilina/amoxicilina. A Pseudomonas aeruginosa, entretanto, é resistente às aminopenicilinas pela ação de suas beta-lactamases e pela presença de 'porinas' de muito baixa sensibilidade. 
Enquanto a Ampicilina possui uma absorção pelo trato GI imprevisível, a amoxicilina tem uma biodisponibilidade de praticamente 100%. Por isso, esta última tem uma grande eficácia quando administrada por via oral. 
· Carboxipenicilinas: a este grupo, pertencem a Carbenicilina e a Ticarcilina. Apesar de serem menos eficazes contra os Gram-positivos do que a penicilina G e as aminopenicilinas, têm o espectro ampliado para alguns germes Gram-negativos produtores de beta-lactamase, como Enterobacter sp., Proteus indol-positivo e Pseudomonas aeruginosa. 
· Ureidopenicilinas: a este grupo pertencem a Mezlocilina e a Piperacilina. São mais eficazes do que as carboxipenicilinas contra Enterobacteriaceae e P. aeruginosa. 
· Penicilinas + Inibidores de beta-lactamases: como foi visto até agora, o principal mecanismo de resistência aos beta-lactâmicos tanto por parte dos Gram-positivos (S. aureus) quanto dos Gram-negativos (H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, Enterobacter sp., Serratia sp., Bacteroides sp., P. aeruginosa etc.) é a produção de beta-lactamases. Associando inibidores da beta-lactamase (Clavulanato, Sulbactam ou Tazobactam) a determinadas penicilinas, podemos ampliar sobremaneira o espectro destes antibióticos. 
· As 2 primeiras associações - Amoxicilina-Clavulanato (Clavulin®) e Ampicilina-Sulbactam (Unasyn®) - têm eficácia garantida contra Gram-positivos (incluindo S. aureus oxacilina-sensível), Gram-negativos e anaeróbios (incluindo Bacteroides fragilis), sendo excelentes drogas para o tratamento de infecções comunitárias polimicrobianas do tipo pneumonia aspirativa, pé diabético infectado, sinusite bacteriana, etc. Estes agentes são ineficazes contra P. aeruginosa e algumas cepas de Enterobacteriaceae que produzem beta-lactamases que resistem ao efeito dos inibidores.
· As outras associações do mercado - Ticarcilina-Clavulanato (Timentin®) e Piperacilina-Tazobactam (Tazocin®) - têm um espectro ampliado para P. aeruginosa, sendo excelentes drogas para o tratamento de infecções adquiridas em ambiente hospitalar, como a pneumonia nosocomial. 
Farmacocinética 
Administração
A via de administração dos antimicrobianos β-lactâmicos é determinada pela estabilidade do fármaco ao suco gástrico e pela gravidade da infecção. 
· Vias de administração
· Associações de ampicilina com sulbactam, ticarcilina com ácido clavulânico, piperacilina com tazobactam, e as penicilinas antiestafilocócicas nafcilina e oxacilina: devem ser administradas por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). 
· Fenoximetilpenicilina, amoxicilina e dicloxacilina: disponíveis apenas como preparações orais. 
· Outros fármacos são eficazes por via oral, IV ou IM. 
· Formas de depósito
Benzilpenicilina procaína e benzilpenicilina benzatina são administradas por via IM e servem como formas de depósito. Elas são absorvidas lentamente para a circulação e persistem em níveis baixos durante longo tempo.
 
Absorção 
A maioria das penicilinas é incompletamente absorvida após administração oral e alcança o intestino em quantidade suficiente para afetar a composição da flora intestinal. O alimento diminui a absorção de todas as penicilinas penicilinase-resistentes, porque, como o tempo de esvaziamentogástrico aumenta, o antimicrobiano é destruído no meio ácido do estômago. Por isso, elas devem ser ingeridas em jejum. 
Distribuição
Os antimicrobianos β-lactâmicos se distribuem bem pelo organismo. Todas as penicilinas atravessam a barreira placentária, mas nenhuma mostrou efeito teratogênico. Contudo, a penetração nos ossos ou no líquido cerebrospinal (LCS) é insuficiente para o tratamento, a menos que esses locais estejam inflamados. (Nota: as meninges inflamadas são mais permeáveis às penicilinas, resultando em aumento da relação do fármaco no LCS comparado com o soro.) Os níveis de penicilina na próstata são insuficientes para serem eficazes contra infecções. 
Biotransformação
O metabolismo dos β-lactâmicos pelo hospedeiro, em geral, é insignificante, mas alguma biotransformação da benzilpenicilina pode ocorrer em pacientes com função renal insuficiente. 
Excreção
A via primária de excreção é pelo sistema secretor de ácido orgânico no túbulo renal, bem como por filtração glomerular. Pacientes com função renal insuficiente precisam de ajuste no regime de doses. 
· Nafcilina e oxacilina: são exceções à regra, são biotransformadas primariamente pelo fígado e não requerem ajuste de dose na insuficiência renal. 
· Probenecida: inibe a secreção das penicilinas, competindo pela secreção tubular ativa do transportador de ácido orgânico e, assim, pode aumentar os níveis séricos.
· Penicilinas: também são excretadas no leite.
Reações adversas 
· Hipersensibilidade: Aproximadamente 5% dos pacientes têm algum tipo de reação, variando de urticária até angioedema (inchaço acentuado de lábios, língua e área periorbital) e anafilaxia. Ocorrem reações alérgicas cruzadas entre os antimicrobianos β-lactâmicos. Para determinar se o tratamento com um β-lactâmico é seguro quando se observa alguma alergia, é essencial obter a anamnese com relação à gravidade de reações prévias. 
· Diarreia: A diarreia é um problema comum causado pela ruptura no equilíbrio normal dos microrganismos intestinais. Ela ocorre em maior extensão com os fármacos que são absorvidos incompletamente e têm espectro antibacteriano estendido. Colite pseudomembranosa por Clostridium difficile e outros microrganismos pode ocorrer com uso de penicilina. 
· Nefrite: Todas as penicilinas, particularmente a meticilina, têm potencial de causar nefrite intersticial aguda. (Nota: por isso, a meticilina não é mais usada na clínica.)
· Neurotoxicidade: As penicilinas são irritantes ao tecido nervoso e podem provocar convulsões se forem injetadas intratecalmente ou se forem alcançados níveis sanguíneos muito elevados. Pacientes epiléticos estão sob risco maior devido à propriedade das penicilinas de causar inibição gabaérgica. 
· Toxicidade hematológica: Diminuição da coagulação pode ser observada com dosagens elevadas de piperacilina, ticarcilina e nafcilina (e, em certa extensão, com benzilpenicilina). Citopenias foram associadas com tratamentos com mais de 2 semanas de duração; por isso, deve-se monitorar a contagem sanguínea semanalmente nesses casos.
Uso Terapêutico Das Penicilinas 
As penicilinas são indicadas para os seguintes usos clínicos: 
· Infecções pneumocócicas: Pneumonia pneumocócica, Meningite pneumocócica. 
· Infecções estreptocócicas: Faringite estreptocócica, Pneumonia, artrite, meningite e endocardite, Infecções causadas por outros estreptococos. 
· É a primeira escolha para infecções bacterianas causadas por organismos Gram-positivos e outros que não sejam suspeitos de resistência. 
· É geralmente eficaz contra espécies Gram-positivas ou de Streptococcus, Clostridium, Neisseria, e anaérobios excluindo Bacteroides. 
· Usa-se em casos de meningite bacteriana, bacteremia, endocardite, infecções do trato respiratório (pneumonia), faringite, escarlatina, sífilis, gonorreia, otite média e infecções da pele causadas pelos organismos referidos. 
CEFALOSPORINAS 
As cefalosporinas são antimicrobianos β-lactâmicos muito relacionados estrutural e funcionalmente com as penicilinas. A maioria das cefalosporinas é produzida semissinteticamente. As cefalosporinas têm o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são afetadas pelos mesmos mecanismos de resistência. Contudo, elas tendem a ser mais resistentes a certas β-lactamases do que as penicilinas. 
Espectro antibacteriano 
As cefalosporinas podem ser divididas da seguinte forma quanto ao espectro antibacteriano: 
· Cefalosporinas de 1ª geração: são representadas pela Cefalotina e Cefazolina (de administração parenteral) e pela Cefalexina e Cefadroxil (de administração oral). Esses antibióticos são eficazes contra a maioria dos germes Gram-positivos, incluindo o S. aureus oxacilina-sensível, mas são efetivos apenas contra poucos Gram negativos, como algumas cepas de E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae. São ineficazes contra S. aureus MRSA, S. pneumoniae resistente à penicilina, e contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae, H. influezae, M. catarrhalis, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus indol-positivo, Pseudomonas aeruginosa e Bacteroides fragilis. A cefalotina e a cefazolina são muito utilizadas para profilaxia antibiótica intra-operatória e podem ser usadas no tratamento de infecções de pele e tecido subcutâneo (neste caso, menos eficazes que as penicilinas). 
· Cefalosporinas de 2ª geração: essas cefalosporinas possuem um espectro mais ampliado para Gram-negativos, quando comparados às de 1ª geração. São subdivididas em: 
· Subgrupo com atividade anti-Haemophilus influenzae, do qual participa principalmente o Cefuroxime. Esta é uma droga de extrema eficácia contra H. influenzae, M. catarrhalis e N. gonorrhoeae, devido à sua estabilidade às beta-lactamases produzidas por estas bactérias. Quando comparadas às cefalosporinas de 1ª geração, pode-se dizer que é mais efetiva contra Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes, porém menos efetiva contra o S. aureus oxacilina-sensível. É bastante eficaz contra N. meningitidis. 
· Subgrupo com atividade anti-Bacteroides fragilis, do qual participa a Cefoxitina. Esta é uma droga bastante eficaz contra Bacteroides fragilis, mais efetiva do que o cefuroxime contra as enterobactérias, porém, menos efetiva contra H. influenzae, M. catarrhalis e os cocos Gram-positivos. Na prática é muito usada como antibiótico profilático para cirurgias abdominais e pélvicas e como opção para o tratamento de infecções por anaeróbios e Gram-negativos (flora mista). 
Também existem cefalosporinas de 2ª geração de administração oral. Os principais exemplos são: Cefuroxime axetil, Cefaclor e Cefprozil. O espectro dessas drogas é semelhante ao do Cefuroxime. 
· Cefalosporinas de 3ª geração: são caracterizadas pela sua estabilidade às beta-lactamases produzidas pelos germes Gram-negativos entéricos. Em comparação com as cefalosporinas de 1ª e 2ª geração são muito mais ativas contra estes germes. Em relação ao espectro anti-Gram-negativo, podemos dividir as cefalosporinas de 3ª geração em: 
· Subgrupo sem atividade anti-Pseudomonas: as drogas do primeiro subgrupo são representadas por Ceftriaxone, Cefotaxim e Cefodizima. Têm uma excelente cobertura contra S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis e Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus sp., Enterobacter sp., Serratia sp. e Citrobacter sp.). Por isso, são drogas amplamente utilizadas para o tratamento de pneumonia comunitária, meningite bacteriana e infecções nosocomiais não causadas por P. aeruginosa, Acinetobacter sp. ou S. aureus. A Ceftriaxona, em especial, é um dos antibióticos mais prescritos em enfermarias (o que tem aumentado, inclusive, a resistência bacteriana a esta droga). 
· Subgrupo com atividade anti-Pseudomonas: são representadas por Ceftazidime e Cefoperazona. A cefoperazona tem a desvantagem de ter perdido a estabilidade contra as beta-lactamases produzidas pelas enterobactérias e portanto o seu uso tem sido abandonado. O ceftazidime tem uma cobertura para Enterobacteriacea, H. influenzae e M. catharralis comparável ao Ceftriaxone, porém é ineficaz contra a maioria dosgermes Gram-positivos, principalmente o S. aureus (mesmo as cepas oxacilino-sensíveis). 
As cefalosporinas de 3ª geração de administração oral são: Cefixime e Cefpodoxime. Podem ser utilizadas para completar alguns tratamentos iniciados no hospital para infecções nosocomiais por Enterobacteriaceae. 
· Cefalosporinas de 4ª geração: pertencem a este grupo duas drogas: Cefepime e Cefpiroma. Em sua estrutura química, possuem um amônio quaternário de carga positiva, ligado ao anel cefalosporínico. Isto confere duas propriedades a essas cefalosporinas: (1) passam com facilidade pelas 'porinas' de P. aeruginosa, e (2) têm menor afinidade às bata-lactamases cromossomo-codificadas induzíveis produzidas por algumas cepas multi-resistentes de Gram-negativos entéricos. Algumas cepas de P. aeruginosa são resistentes ao Ceftazidime, mas não às cefalosporinas de 4ª geração (são, portanto, “drogas anti-pseudomonas”). 
Farmacocinética 
Administração
Várias das cefalosporinas precisam ser administradas por via IV ou IM devido à sua escassa absorção oral.
Distribuição
Todas as cefalosporinas se distribuem bem nos líquidos corporais. Contudo, níveis terapêuticos adequados no LCS, independentemente de inflamação, são alcançados apenas com poucas cefalosporinas. Todas as cefalosporinas atravessam a placenta. 
· Ceftriaxona ou cefotaxima: eficazes no tratamento da meningite neonatal e da infância causada por H. influenzae.
· Cefazolina: usada comumente em dose simples profilática antes das cirurgias devido à sua meia-vida de 1,8 hora e à sua atividade contra S. aureus, produtor de penicilinase. É eficaz para a maioria dos procedimentos cirúrgicos, incluindo cirurgias ortopédicas, por sua propriedade de entrar nos ossos. 
Eliminação
As cefalosporinas são eliminadas por meio de secreção tubular e/ou filtração glomerular. Portanto, as doses precisam ser ajustadas no caso de disfunção renal para evitar acúmulo e toxicidade. A ceftriaxona é uma exceção, pois é excretada por meio da bile pelas fezes e, portanto, empregada com frequência em pacientes com insuficiência renal. 
Efeitos adversos 
São geralmente bem toleradas, contudo, as reações alérgicas são um problema. Pacientes que tiveram resposta anafilática, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidermal tóxica a penicilinas não devem receber cefalosporinas. As cefalosporinas devem ser evitadas ou usadas com cautela em pessoas com alergia a penicilina. 
CARBAPENÊMICOS E MONOBACTÂMICOS 
· Carbapenêmicos: os antibióticos carbapenêmicos são o Imipenem e Meropenem. Estas drogas são extremamente resistentes à clivagem pelas beta-lactamases das bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo os anaeróbios. Além disso, são eficazes contra Pseudomonas aeruginosa (também são drogas “anti-pseudomonas”). Como resumo, pode-se listar o espectro do Imipenem e Meropenem: 
· Gram-positivos, incluindo S. aureus oxacilina-sensível e várias cepas de Enterococcus fecalis 
· Gram-negativos, incluindo todos os produtores de beta-lactamase, P. aeruginosa e Acinetobacter sp.
· Anaeróbios, incluindo Bacteroides fragilis. 
As bactérias resistentes ao Imipenem/Meropenem são basicamente cinco: (1) S. pneumoniae com resistência alta à penicilina, (2) S. aureus MRSA, (3) Enterococcus faecium, (4) Stenotrophomonas maltophilia, (5) Burkholderia cepacia. 
Para evitar o fenômeno da resistência induzida, sempre que o Imipenem ou Meropenem forem prescritos para tratar uma suposta infecção por P. aeruginosa é necessário que se associe um outro antibiótico, como por exemplo a Amicacina ou a Levofloxacina, visando destruir todas as cepas da bactéria de forma efetiva. 
· Monobactâmicos: o único antibiótico monobactâmico é o Aztreonam. Trata-se de um antibiótico beta-lactâmico monocíclico com atividade apenas contra Gram-negativos aeróbicos – um espectro semelhante ao dos aminoglicosídeos. Não é eficaz contra nenhum Gram-positivo ou anaeróbio. 
Farmacocinética
Imipeném + cilastina e meropeném: são administrados por via IV e penetram bem nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o LCS quando as meninges estão inflamadas. O meropeném alcança níveis terapêuticos na meningite bacteriana mesmo sem inflamação. 
Eles são excretados por filtração glomerular. O imipeném sofre clivagem pela desidropeptidase existente no bordo em escova do túbulo renal proximal. Essa enzima forma um metabólito inativo que é potencialmente nefrotóxico. A associação de imipeném e cilastatina protege o fármaco e, assim, evita a formação do metabólito tóxico. Os outros carbapenemos não necessitam da coadministração de cilastatina. O ertapeném pode ser administrado pelas vias IM ou IV uma vez ao dia. 
Efeitos adversos
Imipeném + cilastatina podem causar náusea, êmese e diarreia. Eosinofilia e neutropenia são menos comuns do que com outros β-lactâmicos. Níveis elevados de imipeném podem provocar convulsões, o que é menos provável com os demais carbapenemos.
INIBIDORES DA β -LACTAMASE 
A hidrólise do anel β-lactâmico, seja por hidrólise enzimática com β-lactamase ou por ácidos, destrói a atividade antimicrobiana do fármaco β-lactâmico. Inibidores da β-lactamase, como ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam, contêm um anel β-lactâmico, mas por si não têm atividade antibacteriana significativa nem causam algum efeito adverso significativo. Ao contrário, ligam-se às β-lactamases e as inativam, protegendo, assim, os antimicrobianos que normalmente seriam substratos dessas enzimas. Por isso, os inibidores das β-lactamases são formulados em associação com os antimicrobianos suscetíveis à β-lactamase. 
RECÉM-NASCISO E ANTIBIÓTICOS
Sempre que possível dizer NÃO as cefalosporinas, carbapenêmicos (imipenen, meropenen) e glícopeptídeos (vancomicina). 
· Cefalosporinas de terceira geração: o uso tem sido associado à emergência preocupante de enterobactérias produtoras de betalactamases de espectro estendido (ESBL), capazes de hidrolisar a cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e o aztreonan. Entre as espécies ESBL-positivas estão a Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter sp, bacilos gram-negativos não fermentadores como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanii.
· Carbapenêmicos: são antimicrobianos de maior amplo espectro de ação conhecidos na atualidade. São ativos contra a maioria das bactérias gram- positivas, gram-negativas, incluindo as especies ESBL e AmpC positivas, e anaeróbios. Entretanto, são fortes indutores de resistência, alteram profundamente a microbiota dos recém-nascidos e estão associados ao surgimento de Pseudomonas sp resistentes a carbapenêmicos. Seu uso, portanto, deve ser restrito a situações onde não há outra possibilidade terapêutica, como surtos de infecção ou enterobactérias produtoras de ESBL
Os processos de eliminação renal ou hepática são mal desenvolvidos em recém-nascidos, tornando os neonatos particularmente vulneráveis aos efeitos tóxicos do cloranfenicol e das sulfonamidas. Não devem ser tratadas com tetraciclinas ou quinolonas, as quais afetam o crescimento ósseo e as articulações, respectivamente.
Tratamento Empírico Das Infecções Relacionadas À Assistência Em Neonatologia
· Oxacilina e amicacina: é altamente recomendado devido à baixa indução de resistência, alta sensibilidade dos bastonetes gram-negativos a amicacina, além da ampla disponibilidade e baixo custo dos fármacos. 
· Aminoglicosídeos: uso cauteloso devido ao risco de nefro e ototoxidade deve ser considerado em RN de maior risco, especialmente quando em uso com outras drogas potencialmente nefro e ototóxicas como, por exemplo, a vancomicina. Adequar o antibiótico após resultado de hemoculturas e antibiograma, sempre que possível optar por monoterapia e por droga de menor toxicidade.
· Cefalosporinas de terceira e quarta geração: deve ser evitado devido ao risco de indução de resistência, sendo recomendada no tratamento de meningite, infecção em recém-nascidos com insuficiência renal e nas infecções por bactérias resistentes aos aminoglicosídeos. 
· Ceftriaxona: está contraindicado em crianças recebendo solução parenteral contendocálcio, devendo nesta situação ser substituída por cefotaxima. 
· Vancomicina: no esquema empírico inicial poderá ser justificado somente em unidades de terapia intensiva neonatal com alta prevalência de infecções da corrente sanguínea (ICS) por Staphylococcus aureus resistente à meticilina/oxacilina. Em unidades com prevalência elevada de ICS por Staphylococcus coagulase-negativa, mesmo que resistente à oxacilina, este esquema empírico inicial com vancomicina não está indicado, considerando que estas infecções são de baixa morbidade/mortalidade, o que permite tempo de troca com segurança quando este agente for isolado em hemoculturas. O antibiótico empírico deve ser suspenso imediatamente quando o diagnóstico de infecção for descartado. 
Duração Do Tratamento 
A duração do tratamento depende da gravidade do caso e da presença de localização e agente etiológico isolado em culturas. No entanto, a duração habitual dos esquemas terapêuticos é baseada na prática clínica, empírica, e não em estudos controlado.
Quadros com infecção localizada ou mínima (celulites/flebites): manter tratamento por 7 a 10 dias.