Agonistas dos receptores adrenérgicos e fármacos simpatomiméticos

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Agonistas dos receptores adrenérgicos e fármacos simpatomiméticos 
Hevellyn Dayanne Borges 
 
Os fármacos que mimetizam as ações da epinefrina ou norepinefrina têm sido denominados fármacos 
simpatomiméticos. Os simpatomiméticos são agrupados pelo modo de ação e pelo espectro de receptores que 
ativam. Alguns desses fármacos (p. ex., norepinefrina e epinefrina) são agonistas diretos; eles interagem 
diretamente com receptores adrenérgicos e os ativam. Outros são agonistas indiretos, já que suas ações dependem 
de sua capacidade de aumentar as ações das catecolaminas endógenas(1) induzindo a liberação de catecolaminas, 
deslocando-as das terminações nervosas adrenérgicas (p. ex., o mecanismo de ação da tiramina), (2) diminuindo 
a depuração das catecolaminas pela inibição de sua recaptação neuronal (p. ex., o mecanismo de ação da cocaína 
e certos antidepressivos) ou (3) prevenção do metabolismo enzimático da norepinefrina (monoaminoxidase e 
inibidores da catecol-O-metiltransferase). Alguns fármacos têm ações tanto diretas como indiretas. 
Os receptores adrenérgicos foram originalmente caracterizados farmacologicamente por suas afinidades 
relativas com os agonistas; os receptores α têm as potências comparativas: epinefrina ≥ norepinefrina >> 
isoprenalina (não disponível no Brasil), e os receptores β têm as potências comparativas: isoprenalina > 
epinefrina ≥ norepinefrina. A clonagem molecular identificou subtipos distintos desses receptores: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de receptor 
Receptores α 
Os receptores α1 são acoplados à fosfolipase C por meio de proteínas G da família Gq. Essa enzima 
hidrolisa polifosfoinositídeos, levando à formação de inositol 1,4,5-trisfosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG) (ver 
Tabela 9-1 e Figura 9-1). O IP3 promove a liberação de Ca2+ sequestrado dos estoques intracelulares, o que 
aumenta as concentrações citoplasmáticas de Ca2+ livre que ativam várias proteínas cinases dependentes de 
cálcio e outras proteínas reguladas por calmodulina. A ativação desses receptores também pode aumentar o 
influxo de cálcio através da membrana plasmática da célula. O IP3 é desfosforilado sequencialmente, o que leva, 
por fim, à formação de inositol livre. O DAG coopera com o Ca2+ na ativação da proteína cinase C (PKC), que 
modula a atividade de muitas vias de sinalização. Além disso, os receptores α1 ativam as vias de transdução de 
sinal que estimulam tirosinas cinases, como as proteínas cinases ativadas por mitógeno (MAP [do inglês 
mitogen-activated protein] cinases) e polifosfoinositol-3 cinase (PI-3 cinase). 
Os receptores α2 são acoplados à proteína reguladora inibitória Gi (Figura 9-2) que reduz a atividade da 
adenililciclase e diminui as concentrações intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). É 
provável que não apenas a subunidade α de Gi, mas também suas subunidades βγ contribuam para a inibição da 
adenililciclase. Também é provável que os receptores α2 estejam acoplados a outras vias de sinalização que 
regulam canais iônicos e enzimas envolvidas em transdução de sinal. 
Receptores β 
Todos os três subtipos de receptor (β1, β2 e β3) são acoplados à proteína reguladora estimuladora Gs, 
que ativa a adenililciclase para aumentar as concentrações intracelulares de AMPc. O AMPc é o segundo 
mensageiro que medeia a maioria das ações dos receptores β; no fígado, o AMPc medeia uma cascata de eventos 
culminando na ativação da glicogênio fosforilase; no coração, aumenta o influxo de cálcio através da membrana 
celular; ao passo que no músculo liso promove relaxamento por meio da fosforilação da cinase de cadeia leve 
de miosina para uma forma inativa. 
Algumas ações dos receptores β-adrenérgicos podem ser mediadas por diferentes vias de sinalização 
intracelular, por meio de proteínas ativadas por AMPc em vez de proteína cinase A (PKA) convencional, ou por 
meio do acoplamento a Gs, mas independente de AMPc, ou acoplamento a proteína Gq e ativação de MAP 
cinases. 
O receptor β3-adrenérgico é um receptor de afinidade mais baixa em comparação com os receptores β1 e 
β2, porém mais resistente à dessensibilização. É encontrado em vários tecidos, mas sua função fisiológica ou 
patológica em seres humanos não está clara. Os receptores β3 são expressos no músculo detrusor da bexiga e 
induzem seu relaxamento, e o agonista β3-seletivo mirabegrona é usado clinicamente para o tratamento de 
sintomas de bexiga hiperativa (urgência e frequência urinária). 
Receptores de dopamina 
O receptor D1 está associado normalmente à estimulação da adenililciclase (ver Tabela 9-1); por 
exemplo, o relaxamento de músculo liso induzido por receptor D1 deve-se, presumivelmente, ao acúmulo de 
AMPc na musculatura lisa daqueles leitos vasculares nos quais a dopamina é um vasodilatador. Foi verificado 
que os receptores D2 inibem a atividade da adenililciclase, abrem canais de potássio e diminuem o influxo de 
cálcio. 
Seletividade de receptores 
Seletividade significa que um fármaco ativa preferencialmente um subgrupo de receptores em 
concentrações que têm pouco ou nenhum efeito em outro subgrupo. Contudo, a seletividade em geral não é 
absoluta (a seletividade quase absoluta tem sido denominada especificidade), e, em concentrações mais altas, 
um fármaco também pode interagir com classes correlatas de receptores. Os efeitos clínicos de um determinado 
fármaco podem depender não apenas de sua seletividade ao tipo de receptor adrenérgico, mas também à 
expressão relativa de subtipos de receptor em um dado tecido. Exemplos de agonistas simpatomiméticos úteis 
do ponto de vista clínico e relativamente seletivos quanto a subgrupos de receptores α1, α2 e β-adrenérgicos, e 
são comparados com alguns agentes não seletivos. 
Classificação 
A classificação é baseada no tipo de recetores em que os fármacos atuam. 
Agonistas diretos (seletivos) agem em 1 ou mais recetores adrenérgicos (α e β): 
Agonistas α: 
Não seletivos: norepinefrina 
Seletivos para α-1: fenilefrina 
Seletiva para α-2: clonidina 
Agonistas β: 
Não seletivos: epinefrina, isoproterenol 
Seletivos para β-1: dobutamina 
Seletivos para β-2: albuterol 
Agonistas indiretos: 
Estimulantes: causam aumento da libertação de neurotransmissores endógenos (por exemplo, anfetaminas) 
Antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação de neurotransmissores → efeitos secundários “anticolinérgicos” 
Mistos: 
Usam mecanismos de ativação direta e indireta 
Efedrina: atua em recetores α e β para causar a libertação de norepinefrina (utilizada para hipotensão relacionada 
com anestesia) 
 
Efeitos fisiológicos 
Cardiovasculares (por exemplo, epinefrina, norepinefrina): 
Aumento do ritmo cardíaco (cronotropismo positivo) 
Aumento da força contrátil (inotropia positiva) 
Aumenta a tensão arterial ao aumentar a resistência periférica total 
Isoproterenol (agente não seletivo): 
Aumenta o débito cardíaco 
Diminui a tensão arterial (oposto da epinefrina) 
 
Respiratórios (por exemplo, albuterol): 
Agonistas β-2 relaxam o músculo liso → broncodilatação 
O albuterol é usado para a asma. 
A epinefrina é usada para anafilaxia. 
 
Oculares: 
Dilatação da pupila (midríase) 
A acomodação raramente é afetada. 
Reduz a pressão intraocular 
 
Gastrointestinais: 
Contrai o músculo liso nos vasos esplâncnicos 
Uma dose baixa de dopamina causa vasoconstrição. 
 
Renais: 
Relaxamento muscular do detrusor 
Contração do trígono 
 
Trato genital (mulheres): 
Agonistas β-2 causam relaxamento uterino. 
A terbutalina é usada para reprimir o trabalho de parto prematuro. 
 
Trato genital (homens): 
Agonistas α-1 causam contração do músculo liso prostático (os bloqueadores α são usados para a hipertrofia 
benigna da próstata, que causa obstrução do fluxo urinário). 
A efedrina é por vezes utilizada para a incontinência urinária. 
 
 
FÁRMACO INÍCIO/PICO SEMI-VIDA METABOLISMO EXCREÇÃO 
Fenilefrina 1‒5 min/5‒10 min5 min Periférico via monoamina 
oxidase A 
Urina, como 
metabolitos 
Clonidina Depende da via de administração: 
2 min (IV) 
2 horas (oral) 
12 horas (adesivo) 
Depende da via 
de administração: 
6 min (IV) 
20 horas (oral) 
Hepática via múltiplos 
substratos de P450 
Urina/fezes 
Dopamina ≤ 5 minutos/≤ 10 minutos 2 min Renal, hepática e plasmático 
75% como metabolitos 
inativos pela monoamina 
oxidase (MAO) 
25% como norepinefrina 
(ativa) 
Urina, como 
metabolitos 
Dobutamina 1‒10 min/10‒20 min 2 min Hepático via COMT Urina, como 
metabolitos 
Albuterol Solução de nebulização: ≤ 5 
minutos, dura 3–6 horas 
Inalação oral: 5–8 minutos, dura 
4–6 horas 
6 horas Hepático Urina/fezes 
Epinefrina < 5 min < 5 min Periférico via MAO, hepático 
via COMT 
Urina 
Norepinefrina> < 5 min < 5 min Periférico via MAO, hepático 
via COMT 
Urina 
Isoproterenol < 5 min 2 min Periférico via MAO, hepático 
via COMT 
Urina 
Anfetamina/ 
metanfetamina 
Depende da via de administração 9–14 horas Hepático via CYP2D6 Urina 
Cocaína < 1 min 0,5–1,5 horas Colinesterases hepáticas, 
esterases plasmáticas 
Urina