Transmissão adrenérgica

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FARMACO1 Transmissão Adrenérgica 
As catecolaminas contêm um núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxila 
adjacentes) e uma cadeia lateral amina. As catecolaminas mais importantes são: 
 
• Norepinefrina (noradrenalina), transmissor liberado pelas terminações nervosas 
simpáticas 
• Epinefrina (adrenalina), hormônio secretado pelas células cromafins na medula da 
suprarrenal 
• Dopamina, precursor metabólico da norepinefrina e epinefrina, e também 
transmissor/neuromodulador no sistema nervoso central (SNC) 
• Isoprenalina (isoproterenol), derivado sintético da norepinefrina e ferramenta 
farmacológica. 
 
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO, LIBERAÇÃO E RECAPTAÇÃO DAS CATECOLAMINAS 
 
RECEPTORES ADRENÉRGICOS 
Os receptores adrenérgicos são os receptores de catecolaminas. Eles são classificados em dois 
subtipos α e β, definidos em termos da potência dos agonistas, como se segue: 
 
75% da NE liberada pelos neurônios 
simpáticos são capturados e 
reempacotados dentro de vesículas. Esse 
processo serve para encurtar a ação da 
norepinefrina liberada, assim como para 
reciclá-la. Os 25% restantes são capturados 
por células não neuronais nas 
proximidades, limitando sua disseminação 
local. Esses dois mecanismos dependem de 
moléculas transportadoras distintas. 
A captura neuronal é realizada pelos 
transportadores de NE presentes na 
membrana plasmática (NET, transportador 
de norepinefrina). Tais transportadores 
atuam como cotransportadores de Na+, Cl− 
e a amina em questão. O empacotamento 
dentro de vesículas ocorre por intermédio 
do VMAT. 
A captura extraneuronal é realizada pelo 
transportador extraneuronal de 
monoaminas (EMT). O NET é relativamente 
seletivo para norepinefrina, com alta 
afinidade e velocidade máxima de captura 
pequena, e é importante na manutenção 
dos estoques liberáveis de norepinefrina. O 
EMT tem menor afinidade e maior 
capacidade de transporte que o NET, e 
transporta epinefrina e isoprenalina, bem 
como norepinefrina. 
α: norepinefrina > epinefrina > isoprenalina 
β: isoprenalina > epinefrina > norepinefrina 
Subtipos dos receptores adrenérgicos 
• dois principais subtipos de receptor α, α1 e α2, divididos cada um deles em três subtipos 
adicionais (α1A, α1B, α1D e α2A, α2B, α2C); 
• três subtipos de receptores β-adrenérgicos (β1, β2, β3); 
• todos pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G. 
 
Todos os receptores adrenérgicos são do tipo acoplados à proteína G e cada um dos tipos tem 
uma preferência por uma classe de proteína G e os efeitos que se seguem decorrem da ação de 
segundos mensageiros e atividade de canais iônicos. 
A ligação de um agonista para o adrenorrecetor α1 ativa a proteína acoplada Gq, que leva à 
formação de IP3 e DAG e a um aumento no Ca2+ intracelular → ativa miosina quinase → 
contração. 
A ligação a um agonista para o 
adrenorrecetor α2 leva à dissociação da 
proteína G inibitória, inibe a adenilato-
ciclase e diminuindo os niveis de AMPc. 
Os receptores α2 são encontrados tanto 
em neurônios pré-sinápticos quanto nas 
células pós-sinápticas. Os receptores α2 
pré-sinápticos atuam como 
autorreceptores para mediar a inibição da 
transmissão simpática por 
retroalimentação. 
 
 
 
 
A ligação de um agonista para o adrenorreceptor β estimula a proteína acoplada Gs a ativar a 
adenilato-ciclase e a aumentar o AMPc. 
OBS: a natureza das diferenças de sinalização entre os subtipos de receptores β-adrenérgicos 
não está bem esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de modo eficiente à Gs. Por 
conseguinte, a seletividade farmacológica parece residir na 
distribuição tecidual específica de cada subtipo de receptor 
β-adrenérgico e, possivelmente, na ativação de vias de 
sinalização distais específicas de cada tecido. 
 
 
Os principais efeitos da ativação dos receptores são os seguintes: 
Receptores α1: vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal, secreção 
salivar e glicogenólise hepática 
Receptores α2: inibição da liberação de transmissores (incluindo a liberação de norepinefrina e 
acetilcolina pelos nervos autônomos), causada pela abertura dos canais de K+ e inibição dos 
canais de Ca2+, agregação plaquetária, contração do músculo liso vascular, inibição da liberação 
de insulina 
Receptores β1: aumento da frequência e da força de contração cardíacas, hipertrofia cardíaca 
tardia 
Receptores β2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral, 
glicogenólise hepática e tremores musculares 
Receptores β3: lipólise e termogênese; relaxamento do músculo detrusor da bexiga. 
DEGRADAÇÃO DE CATECOLAMINAS 
As catecolaminas endógenas e exógenas são metabolizadas principalmente por duas enzimas 
intracelulares: monoamina oxidase (MAO) e catecol-O-metil transferase (COMT). 
 
MAO: 
• liga-se à membrana externa de mitocôndrias; 
• apresenta duas isoformas distintas, MAO-A e MAO-B; 
• é abundante em terminações nervosas noradrenérgicas; 
• também é encontrada no fígado, epitélio intestinal e outros tecidos; 
• converte catecolaminas em aldeídos para a sua metabolização pela enzima aldeído 
desidrogenase; 
• MAO-A degrada preferencialmente serotonina, norepinefrina e dopamina; 
• MAO-B degrada dopamina mais rapidamente do que serotonina e norepinefrina. 
COMT: 
• está ausente nos neurônios noradrenérgicos; 
• é encontrada na medula suprarrenal e em outros tecidos; 
• realiza a metilação de um dos grupos hidroxila do catecol. 
 
Na periferia, nem MAO nem COMT são primariamente responsáveis pelo término da ação do 
transmissor, e a maior parte da norepinefrina liberada é rapidamente recaptada pelo NET. As 
catecolaminas circulantes são sequestradas e inativadas por uma combinação de NET, EMT e 
COMT, e a importância relativa de cada processo varia de acordo com o agente envolvido. Assim, 
a norepinefrina circulante é removida principalmente pelo NET, enquanto a epinefrina é mais 
dependente do EMT. Entretanto, a isoprenalina não é substrato para o NET, sendo removida por 
uma combinação de EMT e COMT. 
No SNC, a MAO é mais importante como mecanismo de término da ação do transmissor do que 
na periferia. 
EFEITOS FISIOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS DAS CATECOLAMINAS ENDÓGENAS 
As catecolaminas endógenas, epinefrina e norepinefrina, atuam como agonistas nos 
receptores α e β-adrenérgicos. Em concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode 
atuar como agonista nesses receptores α e β. 
 
Epinefrina – afinidade relativa: α1 = α2; β1 = β2 
A epinefrina é um agonista nos receptores α e β-adrenérgicos. Em baixas concentrações, 
apresenta efeitos predominantemente b1 e b2, ao passo que, em concentrações mais altas, seus 
efeitos α1 tornam-se mais pronunciados. 
 
Vale ressaltar que a administração de epinefrina via oral é ineficaz devido a metabolização no 
fígado pela MAO e pela COMT (extenso metabolismo de primeira passagem). 
 
Usos clínicos: 
• choque anafilático: vasopressoras mais potente; 
• + Anestésicos locais: vasoconstrição prolonga efeito; 
• asma (emergência): relaxamento ML brônquico; 
• parada cardíaca: força de contração, DC, PA sistólica. 
 
Efeitos adversos: 
• hipertensão; 
• vasoconstrição; 
• taquicardia/arritmias; 
• tremor; 
• cefaléia pulsatil.
 
Noraepinefrina – afinidade relativa: α1 = α2; β1 >> β2 
A norepinefrina é um agonista nos receptores α1 e β1, porém exerce relativamente pouco 
efeito nos receptores β2. 
 
• ↑ PA, Resistência Periférica Total (RPT), por conta de muita ação em α1 e β1 
• ↑ FC: efeito superado pela atividade vagal 
Usos clínicos: 
• choque cardiogênico/séptico; 
• ↑ ou mantém a PA em UTIs; 
• + anestésicos locais. 
 
Efeitos adversos: 
• hipertensão; 
• vasoconstrição; 
• taquicardia. 
 
Dopamina – afinidade relativa: D1 = D2 >> β >> α 
Em baixas doses atua nos receptores dopaminérgicos D1. Em doses maiores ativa os receptores 
b1 adrenérgicos e em dosesainda maiores atua sobre os a1 adrenérgicos. 
 
Efeitos adversos durante a infusão: 
• vômitos; 
• náuseas; 
• arritmias; 
• vasoconstrição periférica (↑ [DA]). 
 
Vale ressaltar que a administração de dopamina é ineficaz via oral (metabolizada) e que ela 
ocorre através da via intravenosa: bomba de infusão (lentamente). 
Isoprenalina (isoproterenol) – afinidade relativa: β1 = β2 > > >> α 
Sua falta de seletividade é uma de suas desvantagens e o motivo pelo qual raras vezes é usado 
terapeuticamente. Sua ação em receptores α é insignificante. O isoproterenol produz intensa 
estimulação cardíaca, aumentando a frequência, a contratilidade e o débito e é um potente 
Devido à ausência de ação β2 nestes, a administração sistêmica de norepinefrina aumenta 
não apenas a pressão arterial sistólica (efeito β1), como também a diastólica e a resistência 
periférica total. A norepinefrina é usada no tratamento farmacológico da hipotensão em 
pacientes com choque distributivo, mais frequentemente devido a sepse. 
• precursor metabólico da NE; 
• doses <2 µg/kg/min: D1 vasculares renais, 
mesentéricos e coronarianos = ↑ AMPc = 
vasodilatação; 
• doses 2-10 µg/kg/min: inotropismo positivo; 
• doses > 10 µg/kg/min: vasoconstrição. 
Usos clínicos: 
• insuficiência renal; 
• insuficiência cardíaca congestiva (ICC) grave; 
• choque cardiogênico/séptico. 
broncodilatador, mas seu uso foi substituido por b2 seletivos. Sua infusão é intravenosa, lenta e 
continua. 
 
 
Usos clínicos: hospitalar 
• ↑ força e frequência de contração, DC, PA (compensada com vasodilatação/β2 (↓ RPT); 
• emergências bradicárdicas; 
• pacientes com arritmia ventricular. 
 
Efeitos adversos: 
• taquicardia; 
• arritmias. 
 
Referências 
GOLAN, David E.; Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ed. Capítulo 10 – 
Farmacologia Adrenérgica. 
LÜLLMANN, Heinz, et al. Farmacologia, 7ed. Capítulo 12 – Sistema nervoso simpático. 
RITTER, James M. et al. Rang & Dale Farmacologia, 9ed. Capítulo 15 – Transmissão Noradrenérgica. 
WHALEN, K.; FINKELL, R.; PANAVELIL, T. A. Farmacologia Ilustrada, 6ed. Capítulo 3 – O sistema nervoso 
autônomo.