Apoptose: Conceitos e Mecanismos

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APOPTOSE 
CONCEITOS GERAIS 
• Morte celular programada por processo ativo 
• A célula sofre contração e condensação de suas 
estruturas. 
• Não sofre autólise 
• Atinge as células individualmente – não é facilmente 
detectada em exames microscópicos rotineiros. 
• Célula é fragmentada e seus fragmentos são 
endocitados por células vizinhas 
• Não há liberação de quimiotaxinas 
• Não há ativação de células fagocitárias. 
• Citoplasma eosinofilico 
• Núcleo se fragmenta – Cariorrexe. 
 
• Apoptose – frequente em processo fisiológicos e 
patológicos. Remodelação de órgãos na 
embriogênese e vida pós-natal. Controle de 
proliferação e diferenciação celular. Ex.: glândula 
mamaria e linfócitos. 
• A manutenção do número de células em um tecido é 
feita pelo controle dos mecanismos: mitose e 
apoptose. 
• No mecanismo de proliferação (mitose), como no 
câncer, observa-se que há redução das células 
proliferadas de sofrerem apoptose. 
CONDIÇÕES PATOLOGICAS DA APOPTOSE 
• Vírus 
• Hipóxia 
• substâncias químicas 
• agressão imunitária 
• radiações ionizantes 
 
 
CONDIÇÕES FISIOLOGICAS DA APOPTOSE 
• Notocorda -> perda das ultimas vertebras 
• Membrana interdigitales 
• Apoptose dos acinos presente na mama durante a 
lactação. 
• Ciclo menstrual -> homeostase celular do 
endométrio. 
ASPECTOS MORFOLOGICOS 
• Encolhimento da célula 
• Citoplasma denso 
• Cromatina torna-se condensada e disposta em 
grumos acoplados à membrana nuclear, com 
aspecto de meio-lua, ferradura, lança. 
 
• Formação de corpos apoptóticos 
PATOGÊNESE 
• Estímulos exógenos que agem em receptores de 
membrana 
• Estímulos endógenos gerados após diferentes 
agressões como: radiações, estresse oxidativo, 
agressão química e hipóxia. 
• Independente do tipo de estimulação sempre resulta 
em ativação de proteases. 
• Células T citotóxicas que induzem a formação da 
enzima granzima B que promove a apoptose. 
VIAS MAIS FREQUENTES DE ATIVAÇÃO DAS PROTEASES 
• Ativação direta das caspases 
• Alterações de mitocôndrias que também resultam 
em ativação das caspases 
• Interferências com proteínas citosólicas 
reguladoras de apoptose. 
apoptose 
 
 
CASPASES 
• Enzimas, cujo o sítio ativo possui cisteína, que 
clivam proteínas em resíduos de ácido aspártico 
• Produzidas como pró-caspases (inativas) que são 
ativadas por deslocamento das moléculas inibidoras. 
• A família das caspases possuem 12 moléculas em 
humanos. 
• Caspases com moléculas 1, 4 e 5 -> processos 
inflamatórios, fazem a clivagem da pró-IL-1 e pró-
IL18 
• Caspases com moléculas 2, 8, 9 e 10 -> Caspases 
ativadores, fazem proteólise das caspases 3, 6 e 7. 
• Caspases com moléculas 3, 6 e 7 -> caspases 
efetoras, ativam outras proteases. 
• A caspase 8 aciona o mecanismo mitocondrial de 
indução da apoptose 
 
• BCL-2 e BCL-X -> atuam regulando a 
permeabilidade 
MITOCÔNDRIAS 
• Papel essencial na apoptose 
• Quando afetadas na permeabilidade liberam 
citocromo C, proteína SMAC e AIF, as quais ativam 
a caspase 9 ou diretamente as caspases efetoras. 
• Apoptossomo – complexo formado entre o citocromo 
C, Apaf-1 e a caspase 9. 
IAPs: inibem as caspases 3 e 9. 
SMAC: liga-se a inibidores naturais de apoptose 
denominados IAPs, inibindo-os e ativando as caspases 3 e 9. 
AIF: Ativa a caspase 9 e também endonucleases. 
 
PROTEÍNAS DO CITOSOL 
• Regulam a apoptose por inibirem as caspases ou 
por regularem a permeabilidade das mitocôndrias. 
• Proteínas Inibidoras de Apoptose (IAPs) -> 
possuem domínio para BIR que se liga e inibe as 
caspases efetuadoras 3 e 7 e a caspase ativadora 9. 
• Família Bcl -> antiapoptóticas e pró apoptóticas. 
• Bcl-2 e Bcl-X -> Antiapoptóticas, que atuam 
regulando a permeabilidade da mitocôndria, e a 
liberação de seus componentes que atuam 
impedindo a morte celular 
• Bax -> Pró-apoptóticas, inibem a Bcl ao se ligarem 
a um domínio de dimerização BH3, ocorrendo 
aumento da permeabilidade da mitocôndria e 
liberação de componentes, como citocromo C e 
proteínas ativadoras de caspase, que ativam a 
morte celular. 
• Proteína p53 -> pró-apoptótica, ativa o gene Noxa. 
Promove a manutenção da integridade do genoma e 
sobrevivência da célula. Frente a uma lesão no 
genoma, tem síntese aumentada. Lesão reparada 
não induz apoptose. Lesão não reparada leva a p53 
ativar de outras proteínas como BAX. Essencial no 
mecanismo de reparo. 
 
• Proteína cinase B e IKK -> Fosforila as proteínas 
pró-apoptóticas inibindo a apoptose. Os ativadores 
IKK ativam o NFkB ativando a expressão das IAPs, 
Bcl-2 e a Bcl-X, inibindo a apoptose. 
RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR ATIVAM A VIA 
EXTRINSECA DA APOPTOSE 
• A via extrínseca da apoptose é ativada por meio da 
ligação entre receptores de morte que se encontram 
na membrana celular (FAS) e o ligante de FAS, 
presente na membrana dos linfócitos T citotóxicos. 
• Mediada por receptores celulares como o TNF e o 
CD95 (FAS) 
• As proteínas de sinalização extracelular ligam-se a 
receptores de morte na superfície celular, o qual 
possuem um domínio de morte intracelular que 
dispara a via extrínseca da apoptose. 
• Os receptores de morte são homotrímeros que 
pertencem a Familia de Receptores de Necrose 
Tumoral (ex. receptor para TNF e receptor de morte 
FAS) 
• Complexo de sinalização indutor de morte (DISC) 
• Formação de corpos apoptóticos que apresentam 
receptores de células fagocíticas. 
• Em alguns casos, receptores de morte ativam 
outras vias de sinalização que não levam a 
apoptose, como quando o receptor TNF ativa a 
via NFkb a qual desencadeia respostas 
inflamatórias apenas. 
A VIA INTRINSECA DA APOPTOSE DEPEDNE DA 
MITOCONDRIA 
• o programada de apoptose pode ser ativado de 
dentro da célula. 
• Geralmente, em respostas a injúrias ou outros 
estresses, como quebra de DNA ou falta de 
oxigênio, nutrientes ou de sinais de sobrevivência 
extracelulares. 
• Liberação no citosol de proteínas mitocondriais, no 
caso o citocromo C, que ativam a cascata 
proteolítica das caspases. 
• Pro-caspases iniciadoras (caspase 9) são ativadas 
por proximidade ao apoptossomo. 
• Em algumas células a via extrínseca ativa a via 
intrínseca para amplificar o sinal apoptótico.