8 - Antibacterianos e Mecanismos de Resistência

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Módulo 2 – aula 3 
 
Antibacterianos e 
mecanismos de 
resistência 
 
Por que estudar os antibacterianos? 
- Entender os mecanismos associados a um grupo de fármacos é essencial 
para uma escolha terapêutica adequada 
- Aproximadamente 50% das prescrições de antimicrobianos são feitas de 
forma inadequada 
- O uso excessivo ou a má conduta do paciente estão associados a uma 
elevação da resistência microbiana, dos custos do tratamento e da 
mortalidade 
Descoberta de antibióticos 
- Até a década de 1970 a maioria das principais classes foram descobertas 
- No final dos anos 40 verificou-se resistência bacteriana o que levou a busca 
de novas substâncias 
- Atualmente o foco é o desenvolvimento de antibióticos semi sintéticos com 
propriedades mais desejáveis ou com diferentes aspectos de ação 
 
Uso de antimicrobianos - aplicações 
- De maneira direta ou indireta, vários setores da sociedade utilizam 
antimicrobianos com impactos diretos nos seres humanos, animais e o 
ambiente 
• Uso como antitumorais, doenças de plantas, preservantes de alimentos, 
estimulantes de crescimento animal 
Definições 
- Antimicrobianos: substâncias químicas capazes de destruir microrganismos 
ou de suprimir sua multiplicação 
- A tendência atual é subdividir os antimicrobianos: 
• Naturais: 
o Antibióticos: composto químico produzido por microrganismos, 
que inibem ou matam outros microrganismos 
• Sintéticos ou semi-sintéticos: 
o Quimioterápicos: fármacos, sintetizados em laboratório, com ação 
inibitória contra microorganismos ou células neoplásicas 
Classificação dos antimicrobianos 
(I) Baseado na origem: 
• Naturais: antibióticos clássicos - penicilina G 
• Sintéticos: químicos - exemplos: quinolonas, sulfanilamidas, isoniazida 
• Semi-sintéticos: antibióticos modificados quimicamente em laboratório - 
exemplos: cefalosporinas, ampicilina 
 
Toxicidade seletiva 
- Inibição seletiva do crescimento do microrganismo sem danos ao hospedeiro 
- Obtido explorando as diferenças entre o metabolismo e a estrutura da 
bactéria e as características das células humanas 
- Toxicidade seletiva é relativa: concentração da droga deve ser controlada 
• Índice terapêutico - dose tóxica / dose terapêutica 
 
(II) Atividade / efeito sobre o microrganismo: 
• Microbicida: 
o Diminuição acentuada do número de células viáveis 
o Inibe de modo irreversível o crescimento e a divisão do 
microrganismo sensível 
• Microbiostático: 
o Interrompem de modo reversível o metabolismo do microrganismo 
sensível 
o O número de células viáveis permanece constante por muitas 
horas 
 
(III) Espectro de ação: 
• Espectro restrito: atuam em um grupo limitado de microrganismos. 
Exemplo: isoniazida (somente contra micobactérias porque só elas têm 
ácido micolico) 
• Espectro ampliado: eficazes contra gram-positiva e um significativo 
número de gram-negativa. Exemplo: penicilina, sulfonamidas 
• Amplo espectro: afeta uma ampla variedade de espécies 
microbianas. Exemplo: tetraciclina 
- Espectro de ação de uma determinada substância é determinada por: 
• Permeabilidade ao microrganismo 
• Alvo que o fármaco age 
 
Propriedades desejáveis para um agente antimicrobiano 
1. Alta toxicidade seletiva 
2. O mais restrito possível 
3. Solubilidade em líquidos corporais 
4. Alcançar altas concentrações nos tecidos 
5. Não ser afetado pela acidez estomacal ou proteínas do sangue 
6. Não produzir efeitos colaterais 
7. Disponibilidade e baixo custo 
- Quanto melhor for a farmacocinética de uma droga melhor (uso em poucos 
dias garante que as pessoas usem corretamente) 
Mecanismos de ação de agentes antimicrobianos sobre as células 
bacterianas 
- 5 modos: 
I) Inibição da síntese da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, 
bacitracina, vancomicina 
II) Inibição da síntese proteica: tem como alvo o ribossomo bacteriano – 
cloranfenicol, eritromicina, tetraciclinas, estreptomicina 
III) Inibição da replicação de ácidos nucleicos e da transcrição: quinolonas, 
rifampina 
IV) Dano a membrana plasmática: polimixina B 
V) Inibição da síntese de metabólitos essenciais: sulfanilamida, trimetoprim 
 
Inibição da síntese da parede celular 
B-Lactâmicos 
- B-Lactâmicos: Penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos (imipenem), 
monobactâmicos, bacitracina 
- B-Lactâmico se liga aos receptores (PBP) na parede celular bacteriana – 
bactericidas 
- Proteínas ligadoras de penicilina (PBP) - são transpeptidases responsáveis 
pelas etapas finais das ligações cruzadas do peptideoglicano 
- Complexo antibiótico-PBP estimula a liberação de autolisinas (hidrolases) 
- Inibição da síntese de peptidoglicano: toxicidade seletiva 
- Os B-Lactâmicos se ligam na PBP e impedem que as transpetidades formem 
a ligação cruzada fazendo com que haja uma ligação frouxa e que essa 
célula perca a parede celular podendo sofrer choque osmótico 
 
Glicopeptídeos 
- Bactericida 
- Impede a síntese da parede celular tendo como estrutura ativa a porção D-
alanina da parede celular bacteriana 
- Glicopeptídeos - vancomicina 
Alteração da membrana plasmática 
- Polimixinas: modificação da permeabilidade celular 
- Atuam como detergentes catiônicos que rompem as estruturas dos 
fosfolipídios de membranas levando a desestabilização da membrana e 
interferem no equilíbrio osmótico celular 
- Menor grau de toxicidade seletiva (uso restrito) 
- Eficientes contra gram-negativas (capaz de lesar a parede externa da 
bactéria) e não são capazes de passar pela parede celular das gram-
positivas 
 
Inibição da síntese proteica 
- Agem no ribossomo bacteriano (mecanismo de toxicidade seletiva) 
- Muitos fármacos - diferença: onde o fármaco atua 
• Evitar resistência 
- O ribossomo da célula bacteriana é formado por 2 subunidades uma 30S e 
outra 50S 
• Cloranfenicol: liga-se à porção 50S e inibe a formação da ligação 
peptídica 
• Estreptomicina: muda a conformação da porção 30S, fazendo com que o 
código contido no mRNA seja lido incorretamente 
• Tetraciclinas: interferem com o acoplamento entre o tRNA e o complexo 
mRNA-ribossomo 
 
Interferência da síntese de ácidos nucleicos 
Quinolonas 
- Ácido nalidixico (norfloxacina e ciprofloxacinas) e fluroquinolonas 
- Bactericidas 
- Espectro de ação: gram-positivas e gram-negativas 
- Mecanismo de ação: as quinolonas se ligam à subunidade β da DNA girase, 
enzima essencial para a replicação do DNA, que permite os super 
enovelamento se relaxado e regenerado 
- A ligação das quinolonas inibe a atividade da DNA girase 
 
Rifampicinas 
- Bactericida 
- Espectro de ação: gram-positivas e gram-negativas 
- Mecanismo de ação: inibe a RNA polimerase DNA dependente, através de 
forte ligação à subunidade β da enzima interferindo especificamente com o 
processo de iniciação da transcrição do DNA 
Metronidazol 
- Bactericida: contra as bactérias anaeróbias 
- Espectro de ação: bactérias anaeróbias 
- Mecanismo de ação: um pró-fármaco que necessita da ativação redutora do 
grupo nitro por microrganismos suscetíveis. Ferredoxinas doam elétrons ao 
metronidazol reduzindo-o a radicais tóxicos intermediários altamente reativos. 
Esses radicais complexos com o DNA bacteriano, inativando-o e inibindo a 
replicação 
 
Inibição da síntese de metabólitos essenciais 
- PABA (ácido paraminobenzóico): precursor do ácido fólico e muito similar a 
sulfanilamida 
 
- A bactéria usa o substrato (PABA) e através da enzima pteridina sintetase se 
une a pteridina e forma um intermediário, que a partir de outra enzima 
(diidrofolato sintetase) forma um 3° intermediário que a partir de outra enzima 
(diidrofolato redutase) forma o ácido tetraidrofólico 
- O ácido fólico é essencial para o microrganismo pois a partir dele é possível 
formar as bases timidina, purinas e metionina 
• Via essencial para sobrevivência da bactéria- A sulfanilamida é muito semelhante ao PABA e vai competir pelo sítio de 
ligação 
- Se ligando a sulfanilamida a bactéria não consegue formar o 1° intermediário 
diminuindo a concentração dele 
https://www.fisicofarma.com.br/paba.html
- Existe uma associação com trimetropim que vai competir pelo sítio de ligação 
da diidrofolato redutase 
- Bases de seletividade: seres humanos não produzem ácido fólico (toxicidade 
seletiva) 
Combinações de antimicrobianos (sinergismo entre fármacos) 
- Podem ser utilizadas para: 
• Aumentar o espectro antibacteriano para a terapia empírica 
• Tratamento de infecções poli microbianas 
• Atingir um efeito letal sinérgico 
• Apenas 10% da concentração de cada droga são necessários 
• Reduz muito o surgimento de cepas resistentes 
Falhas na terapia antimicrobiana 
- Diagnóstico incorreto 
- Etiologia da doença: causa não infecciosa 
- Interpretação incorreta ou ausência do antibiograma 
- Erro de dosagem 
- Problemas de preparo do medicamento 
- Consumo insuficiente 
- Erro na escolha do antimicrobiano 
- A droga não atinge o órgão-alvo 
- Imunossupressão 
Resistência aos antimicrobianos 
- Se uma população de bactérias com poucos indivíduos resistentes for 
exposta a um antimicrobiano, as bactérias suscetíveis morrerão, mas as 
resistentes irão sobreviver, ou seja, populações resistentes são selecionadas 
pelo uso do antibiótico 
- As bactérias resistentes a um determinado antimicrobiano são selecionadas 
pelo uso desse antibiótico 
 
- Resistência intrínseca 
• Espécie ou gênero específico. Relacionada a genes cromossomais. 
• Eventualmente a bactéria pode sofrer uma mutação cromossomal 
espontânea, e adquirir resistência a uma determinada droga – 
principalmente estrutural ou bioquímica 
• Micoplasma não contém parede celular por isso são resistentes à 
penicilina 
• antimicrobiano pode ser incapaz de adentrar a parede ou membrana 
celular 
 
- Resistência adquirida 
• Geralmente mediada por genes plasmidiais, transposons ou integrons 
• Disseminada entre diferentes células bacterianas pelos mecanismos de 
recombinação (conjugação, transformação ou transdução) 
• Mutação 
o Uma bactéria através da pressão sofre uma determinada mutação 
que será selecionada 
o A população de bactérias sensíveis será substituída por bactérias 
mutantes resistentes 
• Transferência horizontal: pode ocorrer transferência horizontal de genes 
via fago 
 
Resistência antimicrobiana 
1. Bloqueio da entrada 
2. Inativação por enzimas: produção de beta-lactamases (penicilinas, 
cefalosporinas e carbapenêmicos) 
3. Alteração da molécula-alvo 
4. Efluxo do antibiótico 
5. Alteração de vias metabólicas 
Impactos da resistência microbiana 
- Aumento nas taxas de insucesso no tratamento 
- Aumento dos custos 
- Aumento da mortalidade 
- Necessidade de terapia combinada 
Formas de evitar o surgimento de resistência bacteriana às drogas 
- Associação de drogas 
- Administração de doses altas 
- Rodízios de drogas em ambiente hospitalar 
- Limitação de uso de drogas visando a promoção do crescimento de animais 
- Investimento na busca de novas drogas 
- Restrição ao uso indiscriminado de antibióticos