Anticolinergicos e Colinergicos

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ANTICOLINÉRGICOS E
COLINÉRGICOS
NOMES: ALANIS LIRA, DAIANNE MARTINS, LUMA
MARTINS, NATALYA VICENTE, THAIANE SANTOS.
INTRODUÇÃO
O que são agentes colinérgicos?
 Fármacos que agem no SNA Parassimpático nos
receptores M, associados a proteína G e N, produzindo
efeitos parassintomiméticos (c) ou parassimpatolíticos.
Objetivo do trabalho: 
 Definir o sistema e os agentes colinérgicos e anticolinérgicos, e relacionar a
estrutura-atividade com enfoque na fisiopatologia e tratamento da doença de
Alzheimer
ACETILCOLINA
Descoberta
A descoberta da acetilcolina e a elucidação
do Sistema Nervoso Autônomo, pelo inglês
Henry Hallett Dale (1875-1968) e pelo
alemão Otto Loewi (1873-1961)
ACETILCOLINA
Descoberta
Loewi sonhou com o experimento e anotou
as etapas em seu rascunho. 
Realizou-o com sucesso em laboratório,
fazendo a estimulação elétrica do nervo
vago de um coração de sapo. 
ACETILCOLINA
Descoberta
O resultado mostrou que um segundo
coração só reagiu ao estímulo do primeiro
quando perfundido com o líquido do coração
estimulado, indicando a ação de alguma
substância liberada pelo primeiro coração
no sistema parassimpático do segundo. 
SÍNTESE
Fonte: VIEGAS JR et al., 2004.
Processo denominado colina-
acetiltransferase, utiliza as
moléculas de colina e acetil
como material de partida
Fonte: VIEGAS JR et al., 2004.
Colina: obtida por fosforilcolina,
fosfatidilcolina e/ou glicerilfosforilcolina. 
Transportada para dentro do neurônio via
cotransportador de colina e sódio 
Acetil: AcetilCoenzima A, produto do
metabolismo do organismo. 
Ambas as moléculas são sujeitas ao
processo de Colina-acetiltransferase
 
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
 Tratamos de inervações (respostas) simpáticas quando nos referimos
a um ato de emergência, por exemplo: uma resposta a fuga, gasto de
energia. Já, as parassimpáticas por sua vez, se referem a funções
antagônicas, como por exemplo: economia e obtenção de energia,
repouso e digestão. 
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
 A regulação é feita pelas vias aferentes periféricas viscerais, pelo
tronco encefálico, hipotálamo, o sistema límbico e outros centros do
SNC. (NISHIDA, 2007).
ESTÍMULO
Receptor polarizado: alta conc. de Na+ fora e K+ dentro da célula, o
que causa o impulso nervoso e a liberação de acetilcolina das
vesículas de armazenamento
ESTÍMULO
Receptor polarizado: o movimento dos íons pela membrana produz
um equilíbrio de cargas, estimulando o receptor.
ESTÍMULO
O estado repolarizado do receptor, é obtido pela hidrólise da
acetilcolina em excesso pela acetilcolinesterase, logo, como
resultado do estado polarizado, temos a volta dos íons ao estado
de repouso por transporte ativo. 
ESTÍMULO
Acetilcolina armazenadas em vesículas sinápticas; realisa
excitose; ação acaba quando é hidrolisado; existem dois tipos de
colinesterases (enzimas) que tem afindade pela acetilcolina
Acetilcolinesterase
Buturilcollinesterase Estrutura da Colina
MODULADORES
ACETILCOLINESTERASE
Acetilcolinesterase enzima reguladora de acetilcolina na fenda
sináptica; realiza hidrolise de forma ativa na acetilcolina
MODULADORES
BUTURILCOLINESTERASE
Buturilcollinesterase ou
pseudocolinesterase, semelhante ao AChE,
porém atuações de ação e locais diferentes
 AChE maior parte no SNC, músculos
esqueléticos e membrana eritrócitos.
BuChE no plasma sanguíneo.
X
 AChE maior
tropismo po Ach
principal pela
degradação;
BuChE menos
seletividade, papel
secúndario
ESTRUTURA HIDRÓLISE
 Estrutura da
acetilcolinesterase
 AChE fixa à membrana celular,
possui três ramificações, cada uma
possui uma enzimática com quatro
subunidades proteicas;
12 sítios enzimáticos
Responsável pela hidrólise
Semelhança dos receptores
colinérgicos permite interação.
RECEPTORES
Fonte: PUPO, M. T.
 
Muscarínico Nicotínico
ORGANOFOSFORADOS
,
são ésteres ou tióis derivados do
ácido fosfórico, fosfônico,
fosfínico ou fosforamídico.
inibem a ação de várias enzimas,
principalmente a AChE, gerando um
acúmulo de ACh.
RECEPTORES M2 E M4
M2 - está presente em nervos colinérgicos pós-
ganglionares, músculo liso e nervos simpáticos. 
 M4 - está presente apenas em nervos colinérgicos
pós-ganglionares. 
RECEPTORES M2 E M4
M2 - funciona como um auto
receptor, pois a estimulação
desse receptor pela acetilcolina
faz com que a liberação dela
diminua, regulando os níveis
desses transmissores na fenda
sináptica
RECEPTORES M2 E M4
M4 - parece realizar a mesma
ação de modulação da liberação
de Ach, porém ainda não se sabe
ao certo a forma que isso ocorre.
COLINÉRGICOS
.
Também chamados de Colinomiméticos, e
Parasimpatomiméticos, são semelhantes a
acetilcolina do ponto de vista tanto de estrutura
química, e distancias entre grupos polares, quanto
a distribuição de carga; por isso exercem função
análoga a esse neurotransmissor, se ligando e
ativando os receptores muscarínicos e nicotínicos.
Sua divisão ocorre de acordo com sua estrutura
química: alcaloides e ésteres de colina. 
Apesar dos colinomiméticos diretos possuírem um
mecanismo de ação análogo ao da acetilcolina
existem diferenças de efeitos produzidos, e isso
está relacionado aos tipos e subtipos de
receptores, além das características de cada
molécula. 
 
DIRETOS
.
ocorre a ativação da cascata de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). Há
estudos que implicam a DAG na abertura de canais de cálcio de músculo liso; o IP3
libera cálcio dos retículos endoplasmático e sarcoplasmático; 
aumentam as concentrações celulares de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc); 
aumenta o fluxo de potássio através das membranas celulares cardíacas e o
diminui nas células ganglionares e de músculos lisos. Esse efeito é mediado pela
ligação de uma subunidade βγ de proteína G ativada diretamente ao canal. 
Efeitos em relação a ligação de agonista muscarínico a receptores M1, M2 e M3: 
COLINÉRGICOS - DIRETOS
.
ativação de receptores muscarínicos M2 e M4 inibe a atividade de adenililciclase
em tecidos (p. ex., coração, intestino). 
Além disso, atenuam a ativação de adenililciclase e modulam o aumento de níveis
de AMPc induzido por hormônios, como as catecolaminas. Esses efeitos
muscarínicos sobre a geração de AMPc reduzem a resposta fisiológica do órgão a
hormônios estimuladores. 
COLINÉRGICOS - DIRETOS
.
O receptor nicotínico tem dois sítios de ligação de agonistas nas interfaces
formadas pelas duas subunidades α e duas subunidades adjacentes (β, γ ou ε). 
A ligação de agonista aos sítios receptores causa uma alteração de conformação
na proteína (abertura de canal) que permite que íons de sódio e potássio se
difundam com rapidez para baixo de seus gradientes de concentração (íons de
cálcio também podem transportar carga através do canal iônico do receptor
nicotínico); 
Efeitos em relação aos receptores nicotínicos: 
COLINÉRGICOS - DIRETOS
.aumenta apenas modestamente a probabilidade de abertura de canal; a ligação
simultânea de agonista a ambos os sítios receptores aumenta bastante a
probabilidade de abertura;
 despolarização da célula nervosa ou da membrana da placa terminal
neuromuscular. 
Efeitos em relação aos receptores nicotínicos: 
COLINÉRGICOS - DIRETOS
.No músculo esquelético, a despolarização inicia um potencial de ação que se
propaga através da membrana muscular e causa contração. A ocupação
prolongada do receptor nicotínico por agonista encerra a resposta efetora; isto é,
o neurônio pós-ganglionar deixa de disparar (efeito ganglionar), e a célula
muscular esquelética relaxa (efeito de placa terminal neuromuscular). 
Efeitos em relação aos receptores nicotínicos: 
COLINÉRGICOS - DIRETOS
COLINÉRGICOS
.Se ligam à acetilcolinesterase (podendo atuar
também na butirilcolinesterase), assim, impedindo
que ocorra a hidrólise de acetilcolina, e
consequentemente aumentando seus níveis
endógenos e o seu acúmulo irá estimular os
colinoreceptores que por sua vez provocarão
respostas aumentadas. 
 
Entretanto, existem inibidores de
acetilcolinesterase que possuem ação
direta, como aneostigmina e carbamato
quaternário que além de bloquear a AchE
também se liga aos receptores
nicotínicos de acetilcolina (nAchR) na
junção neuromuscular, ativando-os.
 
INDIRETOS
COLINÉRGICOS
.Os mecanismos de interação entre os
fármacos e a enzima que irá propiciar a
inibição da mesma, serão diferentes para
os três subgrupos: álcoois simples,
ésteres de ácido carbâmico e
organofosforados. 
INDIRETOS
COLINÉRGICOS - INDIRETOS
.
Álcoois simples: irá se ligar à enzima através
de ligações eletrostáticas e ao sítio ativo da
enzima por meio de ligações de hidrogênio,
que resulta em impedimento da ligação com a
acetilcolina; e isso ocorre devido a presença
de álcoois quaternários em sua estrutura
molecular. 
 
COLINÉRGICOS - INDIRETOS
.
Ésteres de ácido carbâmico: essas moléculas
sofrem reação de hidrólise tal qual a
acetilcolina, entretanto, a ligação covalente
com a enzima carbamilatada é mais
resistente ao processo de hidratação, o que
acaba por prolongar o seu efeito. 
 
COLINÉRGICOS - INDIRETOS
.
Organofosforados: se ligam a acetilcolinesterase e
sofrem hidrólise pela mesma, o que resultará em
um sitio ativo fosforilado, essa ligação é
extremamente estável e ressaltando que os
organofosforados podem passar por um processo
de envelhecimento ocorrendo a quebra da ligação
oxigênio-fosforo da substância inibidora
favorecendo a ligação fósforo- enzima, então, só
poderá sofrer hidrolise novamente pela água após
centenas de horas. 
 
ANTICOLINÉRGICOS
Anticolinérgicos são moléculas que se ligam ao sítio ativo do
receptor da acetilcolina bloqueando a estimulação do mesmo pela
acetilcolina endógena ou exógena. 
 
ANTICOLINÉRGICOS
Produzem efeito parassimpatolítico sobre os órgãos-alvo através do bloqueio do
tônus colinérgico normal, propiciando o predomínio de respostas simpáticas. Os
mais comuns são os alcaloides (de origem natural ou por compostos de amônio
quaternário sintéticos que exerce antagonismo em receptores nicotínicos) que
são relativamente seletivos para respostas antagonistas nos receptores
muscarínicos. 
MUSCARÍNICOS
ANTICOLINÉRGICOS
São utilizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscular não-
despolarizante (competitivo) durante procedimentos cirúrgicos. Os agentes
bloqueadores não- despolarizantes da junção neuromuscular atuam ao
antagonizar diretamente os receptores nicotínicos de ACh, impedindo, assim, a
ligação da ACh endógena e a despolarização subseqüente das células musculares.
Isso resulta em paralisia flácida, com características semelhantes àquela da
miastenia grave. 
NICOTÍNICOS
ANTICOLINÉRGICOS
O principal fator considerado na escolha de
um agente específico é a sua duração de
ação, incluindo desde agentes de duração
de ação muito longa (d-tubocurarina,
pancurônio), até os de duração
intermediária (vecurônio, rocurônio) e
compostos rapidamente degradados
(mivacúrio).
NICOTÍNICOS
Como os receptores nicotínicos são
expressos tanto nos gânglios
autônomos quanto na JNM, os
agentes bloqueadores não-
despolarizantes freqüentemente
possuem efeitos adversos variáveis
associados ao bloqueio ganglionar.
Esses efeitos, assim como a paralisia
muscular, podem ser revertidos pela
administração de inibidores da AChE. 
RELAÇÃO 
ESTRUTURA-ATIVIDADE
.
A atividade aumenta de forma regular com o aumento do número de átomos ligados à
cabeça catiônica até que R se iguale a 5; então começa a decrescer, também de forma
regular; 
A cabeça catiônica é essencial para a atividade colinérgica, que decresce na seqüência:
O aumento do tamanho do grupo acila resulta em aumento na atividade muscarínica e queda
na atividade nicotínica. Assim, o composto (CH3)3C—COO—CH2CH2—N+(CH3)3 é sete a dez
vezes mais ativo que a acetilcolina no sítio muscarínico e dez vezes menos ativo no sítio
nicotínico; 
 N+Me3 > N+Me2Et> P+Me3 > N+Me2H > As+Me3 > N+Et3; 
KOROLKOVAS, 2008.
RELAÇÃO 
ESTRUTURA-ATIVIDADE
.A introdução de um grupo metila na ponte de etileno na posição α leva a um produto
de forte atividade nicotínica e fraca ação muscarínica; 
Os isômeros D(—) e L(+) possuem a mesma intensidade de ação. 
A introdução de um grupo metila na posição β resulta em composto de fraca
atividade nicotínica e forte atividade muscarínica; o isômero L(+) (o qual não é
hidrolisável pela acetilcolinesterase) é 300 vezes mais ativo do que o isômero D (-); 
KOROLKOVAS, 2008.
RELAÇÃO 
ESTRUTURA-ATIVIDADE
.
O grupo éster aparentemente não é essencial para a atividade colinérgica: Pode
ser substituído por grupo cetônico, éter, hidroxila ou outro, sem perda da
atividade.
Por exemplo, ésteres invertidos também são ativos e, geralmente, até mesmo
mais ativos que os compostos matrizes: 
 CH3—O—CO—CH2—CH2—N+(CH3)3
 β-carbometoxietiltrimetilamônio é 15 vezes mais ativo do que a acetilcolina. 
KOROLKOVAS, 2008.
DISTÂNCIA INTERATÔMICA
.
Agentes muscarínicos: 
 Os agentes muscarínicos têm uma semelhança entre suas distâncias interatômicas
equivalente a 4,4Å, contando a partir do Nitrogênio quaternário até o grupo éster. 
KOROLKOVAS, 2008.
*A distância interatômica entre o grupo farmacofórico nos fármacos, é o que, determina a atividade biológica do fármaco, pois
define a especificidade da molécula, por sua interação com o receptor se tornar específica para a ação de um determinado efeito. 
DISTÂNCIA INTERATÔMICA
.
Agentes nicotínicos: 
 Os agentes nicotínicos têm semelhança entre suas distâncias interatômicas
equivalente a 5,9Å, contando a partir do Nitrogênio quaternário (ou equivalente) até o
átomo que faz ponte de Hidrogênio com o receptor. 
KOROLKOVAS, 2008.
O receptor, ao interagir com a acetilcolina, se
liga a amina quaternária por força eletrostática,
ponte de hidrogênio com oxigênio estérico e
força de Van der Waals com a metila. 
*A distância interatômica entre o grupo farmacofórico nos fármacos, é o que, determina a atividade biológica do fármaco, pois
define a especificidade da molécula, por sua interação com o receptor se tornar específica para a ação de um determinado efeito. 
DOENÇA DE ALZHEIMER
patologia neurodegenerativa mais frequente associada à idade,
cujas manifestações cognitivas e neuropsiquiátricas resultam
em deficiência progressiva e incapacitação.
afeta aproximadamente 10% dos indivíduos com idade superior
a 65 anos e 40% acima de 80 anos.
,
O sintoma inicial da doença é caracterizado pela perda
progressiva da memória recente.
FISIOPATOLOGIA
Portadores da doença de Alzheimer
incluem depósitos fibrilares amiloidais
localizados nas paredes dos vasos
sanguíneos, associados a uma
variedade de diferentes tipos de placas
senis, acúmulo de filamentos anormais
da proteína tau e consequente
formação de novelos neurofibrilares
(NFT), perda neuronal e sináptica,
ativação da glia e inflamação.
EPIDEMIOLOGIA 
 Envelhecimento populacional e
aumento da expectativa de
vida;
20% da população idosa 10%
tem alguma demência
De acordo com SBGG e IBGE de
29 milhões de idosos, 2 milhões
possuem demência e 40% a
60% Alzheimer
Gráfico taxa de Mortalidade
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
é feita a administração de inibidores da enzima
acetilcolinesterase (AChE)
Os inibidores da acetilcolinesterase alteram a função
colinérgica central ao inibir as enzimas que degradam a
acetilcolina, aumentando, assim, a capacidade da acetilcolina de
estimular os receptores nicotínicos e muscarínicos cerebrais.
Atualmente apenas quatro inibidores da AChE são aprovados
pela FDA dos EUA: donepezil (Aricept®), galantamina
(Reminyl®), rivastigmina (Exelon®) e tacrina (THA, Cognex®).
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
Donepezil: inibidor seletivo da
AChE, demonstrou que o
tratamento crônico por 1 ano com
esse medicamento foi associado a
uma redução de 38% no declínio
funcional dos pacientes
portadores da doença de
Alzheimer, quando comparados ao
grupo placebo.
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
Rivastigmina: oi capaz de inibir
tanto a enzima
acetilcolinesterase quanto a
butirilcolinesterase,
apresentando, assim, maior
eficácia quanto ao aumento dos
níveis cerebraisde acetilcolina.
Essa medicação apresentou
efeitos gastrointestinais e
colinérgicos adversos quando a
dose é aumentada.
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
Tacrina: foi o primeiro inibidor
reversível da acetilcolinesterase a
ser utilizado, entretanto, esse
medicamento apresentou duas
formas principais de toxicidade.
Nas 12 primeiras semanas de
tratamento, 90% dos casos
apresentaram a hepatite
medicamentosa.
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
Galantamina: possui um duplo mecanismo de
ação, além de inibir a acetilcolinesterase,
também foi capaz de modular
alostericamente os receptores nicotínicos.
Os receptores nicotínicos pré-sinápticos
controlam a liberação de neurotransmissores,
os quais são importantes para a memória e
para o humor. Nesse sentido, foi verificado
que o bloqueio dos receptores nicotínicos
prejudicou a cognição. Por outro lado, a
ligação da galantamina com os subtipos de
receptores nicotínicos melhorou a função
cognitiva e a memória. 
FÁRMACOS PARA O TRATAMENTO
A huperzina A, um alcalóide extraído
da planta Huperzia serrata, atuou
como um inibidor potente, específico
e reversível da acetilcolinesterase,
cuja administração demonstrou
melhora significativa na memória de
pacientes idosos e de pacientes
portadores da doença de Alzheimer,
associada a mínimos efeitos
colinérgicos periféricos e ausência
da hepatoxicidade induzida pela
tacrina. 
GALATAMINA E HUPERZINA
FÁRMACOS DE ESCOLHA : GALANTAMINA
-Amaryllidaceae- Leucojum, Narcissus,
Lycoris e Ungernia 
-Razadyne®, Reminyl®, nomes comerciais 
- Demanda por fontes
-Bulbos e folhas de Hippeastrum papilio
(Ravenna) Van Scheepen, que cresce no
Sul do Brasil.
Instituto de Botânica -UFRGS 
Identificada por Julie Dutilh - UNICAMP
 
GALANTAMINA E ACETILCOLINESTERASE
-Fica no sítio aniônico; 
-Ocupa a bolsa Acila e ligação de colina;
-OH- ácido glutâmico e água;
-Amina terciária é protonada e o NH se liga ao ácido aspártico e água
-Grupo Metoxi- bolsa acil, os H ddo grupo metil interagem σ-π com 3 resíduos diferentes de
fenilalanina;
-Ligações de H- grupo serina e água;
-Anel cicloexano- ligação π-π com o anel indol de um triptofano na enzima. 
FÁRMACOS DE ESCOLHA : HUPERZINA A
-Huperzia serrata- musgo, medicina chinesa; ;
-Atravessa a barreira hematoencefálica;
-Inibe a AChE mais efetivamente;
-Melhor indice terapêutico e meia-vida
quando comparado à piridostigmina e
fitostigmina.
Inibe a AChE no córtex frontal, hipocampo,
hipotálamo e estriado
 
HUPERZINA A E ACETILCOLINESTERASE
-Fica no sítio ativo entre Tri86 e Tir337 (aminoácidos)
como obtido por analise estrutural de raios-X e imagem
por computador 
JUSTIFICATIVA DE ESCOLHA PARA A
SÍNTESE
-Método de modificação molecular : Hibridação;
-Associação das duas moléculas por ligação covalente a fim de
criar um pró-fármaco dentro da linha de fitoterapia.
- Melhora nas propriedades fisico-químicas; biodisponibilidade,
potência e efetividade, 
- Visando também diminuir os efeitos colaterais e a toxicidade
pela necessidade de uma dose menor na administração.
-Extração de Plantas regionais- biodiversidade
 
 SÍNTESE
Síntese endógena do alcalóide Galantamina, a qual
provém de dois aminoácidos: fenilalanina e
tirosina
ETAPA RÁPIDA DA HIBRIDAÇÃO - SN2
MECANISMO - SN2
METABOLIZAÇÃO
-Justificativa com base funcionamento das enzimas
responsáveis pelo processo de metabolização do fígado
Grupamentos
Ester e Amida
Reagente: Ácido butanodióico, ou ácido succínico
 
ÁCIDO SUCCÍNICO
-Ácido orgânico dicarboxílico que participa do
metabolismo energético;
-Utilizado na Indústria.
ÁCIDO SUCCÍNICO
-Acetil+ Coenzima A= AcetilcoA e entrada do ácido
pirúvico
-Com a AcetilCoA, começa o Krebs
1.Ácido oxalacético+ AcetilCoA = ácido cítrico (6C)
2. -1C= ácido cetoglutárico (5C)
3. -1C= ácido succínico (4C)
4. Vira ácido málico (Perde H)
5. Vira ácido oxalacético (Perde H)
CONCLUSÃO
-Amplitude e emprego dos agentes colinérgicos, receptores,
estrutura-atividade.
-Fisiopatologia e epidemiologia da doença- pró-fármaco na
linha da fitoterapia.
Importância do farmacêutico na síntese de novos fármacos; e
o papel da academia no desenvolvimento e capacitação
profissional.
 
OBRIGADA!
Universidade Católica de Santos
Farmácia- 6º semestre