Doencas Genetico Metabolicas- Erros Inatos do Metabolismo

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Doença� Genétic� Metabólica�- Err� Inat� d� Metabolism�
conceitos
● Metabolismo: Série gradativa de reações ⇒ cada etapa catalisada por uma enzima
específica
- Substrato → produto
● Erro inato do metabolismo (EIM)
- Distúrbios da natureza genética que geralmente correspondem a um defeito
enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica
- Distúrbios bioquímicos geneticamente determinados, nos quais um defeito
específico produz um bloqueio metabólico que pode originar uma doença
- Deficiência na síntese (anabolismo), transporte, armazenamento ou degradação
(catabolismo) de uma substância
● Alcaptonúria ⇒ relacionamento consanguíneo causava alteração no metabolismo dos
pacientes (relação c hereditariedade e trabalhos de Mendel)
● EIM assintomáticos: não acarretam doenças
- Ex: modificação de enzimas que definem a sensibilidade a certas substâncias
como a PTC
rota metabólica
● Pode ser bloqueada em qualquer etapa
- Mutação no gene estrutural que codifica a enzima
- Mutação em regulador da taxa de produção da enzima
- Degradação acelerada da enzima
- Mutação que afeta a absorção ou biossíntese do cofator ou altera seu sítio de
ligação
- Enzima codificada por 2 ou + genes ⇒ mutação de um dos genes
● Exemplos
- mutação na fenilalanina-hidroxilase ⇒ origina a fenilcetonúria
- mutação na tirosina aminotransferase ⇒ albinismo
consequências patológicas
● Acúmulo de substrato
● Excesso de metabólitos
● Ausência do produto final
● Classificação das Consequências Patológicas
- Substrato Difusível: as moléculas geradas/acumuladas na via são pequenas (ex:
fenilalanina) e conseguem se distribuir pelo organismo por difusão
- Macromoléculas: não conseguem se espalhar pelo organismo
perda de múltiplas atividades enzimáticas
● Podem ser causadas por uma única mutação
- Enzimas com compartilhamento de subunidade (proteína ativadora, de
processamento ou de estabilização) ou de cofator
- Enzimas processadas por outra enzima em comum
homologia fenotípica
● Características clínicas e patológicas são frequentemente compartilhadas por doenças
- Enzimas que funcionam na mesma área do metabolismo
● Defeitos parciais ou completos de uma enzima podem gerar diferentes fenótipos
dados gerais de erros inatos do metabolismo
● Representam 10% de todas as doenças genéticas
● Individualmente são consideradas doenças raras, mas muitas compartilham
características em comum
● 1 a cada 5 mil pessoas apresentam 1 erro inato no metabolismo
herança autossômica recessiva
● Concentração étnica
- Consanguinidade e endogamia
● Heterozigoto: produz 50% da enzima normalmente ⇒ não manifesta a doença
● Pequenos aumentos na quantidade enzimática já melhoram a clínica
classificação das enzimas
● Classificação de Saudubray e Charpentier ⇒ maior aplicação clínica
- Categoria 1: afetam um sistema ou apenas um órgão, sintomas mais uniformes e
diagnóstico mais fácil
- Categoria 2: afetam mais de um sistema, mais sinais e sintomas, diagnóstico mais
difícil
1. Subdivisão em distúrbios de transporte, armazenamento (degradação e
secreção), síntese, metabolismo intermediário
● Manifestações clínicas: crianças normais ao nascimento, sintomas aparecem após efeito
dos agentes exógenos
● Características gerais
- São congênitas ou aparecem muito cedo
- Tendem a aparecer em irmãos, mas não nos genitores
- Ocorrem mais em famílias com consanguinidade parental
- Decorrem de alterações enzimáticas
diagnóstico
● Dificuldades ⇒ grande quantidade de doenças, alta complexidade, variedade de
sintomas clínicos inespecíficos
● Diagnóstico diferencial
- Síndrome de Reye X encefalopatia relacionada ao ciclo da ureia
● Dados que sugerem EIM: regressão neurológica, visceromegalias, óbito logo após o
nascimento, etc.
● Suspeita clínica ⇒ testes de triagem ⇒ análises qualitativas ⇒ ensaios enzimáticos ⇒
análises moleculares ⇒ diagnóstico
- quanto mais rápido o diagnóstico, mais benéfico para o paciente
- Iniciar terapia de suporte, pois o diagnóstico é demorado
● Triagem neonatal: importante para o tratamento precoce
● Exames laboratoriais
- Urina e sangue (triagem)
- Avaliações específicas (metabólitos acumulados) ⇒ avaliações moleculares
● Aconselhamento genético é indispensável, pois na maioria das vezes os pais são
heterozigotos
triagem neonatal
● Detecção precoce ⇒ tratamento adequado ⇒ diminuição das taxas de
morbidade/mortalidade e consequências físicas/intelectuais
● Teste do Pezinho
- Feito entre o 3º e 7º dia de vida (a partir de 48h) para ter tempo de expor o
bebê aos fatores exógenos
- Fenilcetonúria, hipotideoidismo congênito, fibrose cística, hemoglobinopatias,
hiperplasia adrenal, deficiência de biotinidase
- Não é considerado confirmação de diagnóstico (realizar outros exames para
fechar o diagnóstico definitivo)
- Na rede particular há diversos tipos, que podem identificar mais de 100
doenças
tratamento
● 200 das mais de 500 doenças genéticas são tratáveis
● Tríade da eficiência do tratamento: diagnóstico correto, conhecimento da base
bioquímica da doença, intervenção precoce
● Tipos de tratamento de emergência
- Restrição alimentar (impedir a ingestão do substrato)
- Reposição através da ingestão da enzima
- Desvio (alteração da rota para um produto que não seja tóxico)
- Inibição (inibir a síntese do substrato)
- Depleção (remover o substrato)
prevenção
● Diagnóstico pré-natal para casais de risco (heterozigotos, consanguíneos)
- Exame genético com coleta de vilosidades coriônicas e amniocentese
● Aconselhamento genético
● Diagnóstico molecular e diagnóstico pré-implantação na triagem neonatal ⇒ facilitador
de detecção em fase pré-clínica
doenças genético-metabólicas
● Hiperfenilalaninemia ⇒ aumento da fenilalanina no plasma (o nível do aumento é
diretamente proporcional às manifestações clínicas) *importante balancear os tipos de
mutação nos dois alelos para a quantidade enzimática presente
- Fenilcetonúria (PKU) ⇒ distúrbio na fenilalanina hidroxilase: maioria dos casos de
hiperfenilalaninemia
1. Não tem atividade da enzima no fígado
2. Primeira tentativa: desvio de rota metabólica (aumento de ácido
fenilpirúvico e seus metabólitos ⇒ tóxicos, afetam o SNC, redução da
melanina, diminuição de serotonina e adrenalina)
3. Fenilalanina é um substrato difusível ⇒ sinais e sintomas diversos e pouco
específicos
4. Sinais e sintomas: irritabilidade, convulsões, vômitos, pele seca com lesões
inflamatórias e eruptivas ou eczema generalizado, pigmentação mais
clara na pele/cabelos/olhos, anomalias neurológicas
5. Se não houver tratamento adequado, com 6 meses se nota deficiência
intelectual
6. Tratamento: restrição dietética (não pode ser 100% pois impediria a
formação de hemoglobina), muda durante as faixas etárias
- Doença autossômica recessiva
- Mutação no gene PAH: fenilalanina hidroxilase
- Fenilcetonúria variante/Hiperfenilalaninemia branda: mutação do gene mas
ainda encontra atividade enzimática residual
- Hiperfenilalaninemia não-PKU: nível de fenilalanina acima do normal, mas menor
do que na fenilcetonúria (não precisa de tratamento)
- Heterogeneidade de locus ⇒ o problema pode estar no cofator, não no gene
● Mucopolissacaridoses (MPS) ⇒ defeito enzimático em doenças de armazenamento
lisossômico
- Mutação nas enzimas hidrolases ⇒ acúmulo de substrato dentro dos lisossomos
⇒ disfunção celular e morte
- DIstúrbios heterogêneos ⇒ redução da função enzimática ou ausência da
produção da enzima
- Existem 10 deficiências enzimáticas classificadas em 7 tipos de MPS
- Clínica: progressão (devido ao acúmulo de substratos com macromoléculas) ⇒
visceromegalias
1. Deterioração multissistêmica crônica progressiva
2. Organomegalia e hérnia umbilical
3. Infecções de vias aéreas, disfunções auditivas, visuais, articulares e
cardiovasculares
- MPS 2 (doença de Hunter): ligada ao X, a criança nasce normal e a partir dos
2 anos começa a apresentar fácies mais grosseiras
- MPS 1 (deficiência de iduronidase)
1. Fenótipo severo (Hurler) ⇒ características facilmente observáveis, sem
tratamentoprogride a morte por volta dos 10 anos
2. Fenótipo moderado (Scheie) ⇒ atividade enzimática residual, fácies
levemente grosseiras, opacidade córnea, contraturas das articulações,
inteligência normal, expectativa de vida relativamente normal
3. Fenótipo intermediário (Hurler-Scheie)
4. Tratamento: fármacos (Laronidase) que realizam a atividade da enzima;
transplante de medula óssea
● Fibrose Cística ⇒ defeito de transporte
- Gene CFTR (gene gigante) ⇒ codifica a proteína de membrana reguladora de
condutância transmembrana da FC
- Canal de cloreto CFTR tem 5 domínios: 2 atravessam a membrana, 2 de
ligação a nucleotídeo (ATP) e um regulador com múltiplos sítios de fosforilação
- Podem ocorrer diversas mutações
-
- Classe 2: pode ser tratado com chaperonas (classe 6 também é fácil de tratar)
- Fisiopatologia: transporte anormal de líquidos e eletrólitos através das
membranas apicais epiteliais
- Consequências clínicas: pulmão (aumento de muco e infecções) e pâncreas
(mais afetados), intestino, árvore hepatobiliar, trato genital, glândulas sudoríparas,
beijo salgado
- Diagnóstico: achados pulmonares ou pancreáticos
- Tratamento: suplementação de enzimas pancreáticas, tratamento das alterações
pulmonares (pode levar a insuficiência pulmonar)
- Heterogeneidade genética
- Genes modificadores ⇒ pacientes com mesmo genótipo e clínicas diferentes
1. Pâncreas ⇒ genótipo é um bom preditor da função pancreática
exócrina
2. Pulmão ⇒ o genótipo é um mau indicador (provável influência de genes
modificadores)
3. Fator de crescimento transformador B1 (TGFB1) ⇒ possui 2 alelos
associados à doença pulmonar mais grave
● Tay-Sachs ⇒ doença de armazenamento lisossômico
- Enzima mutada: Hexosaminidase A (hexA) ⇒ a enzima mutada não consegue
degradar o esfingolipídeo gangliosídeo GM2 (acumula e causa
neurodegeneração fatal)
- Nascimento normal, perda visual a partir de 1 ano e morte entre 2-4 anos
- A enzima precisa de 3 genes para se montar e ser funcional
- Não tem tratamento
- Judeus Ashkenazi: incidência 100x maior do que em outras populações
sinais de alerta
● Hipoglicemia
● Convulsões ou coma
● Redução na contagem de células sanguíneas
● Odores estranhos na pele ou urina
● Vômitos recorrentes ou desidratação
● Quadros hepáticos ou renais
● *Mesmo quando o tratamento não está disponível é importante identificar um EIM para
fazer aconselhamento genético