Farmacocinética: Absorção e Distribuição

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FARMACOCINÉTICA
Absorção (biodisponibilidade) distribuição (corrente sanguínea) metabolização eliminado 
Fármacos que apresentam absorção e sem absorção
Com absorção é quando utiliza uma via de administração no qual o fármaco precisa atravessar membranas para atingir a corrente sanguínea
Ex.: Via oral
Sem absorção é quando utiliza via de administração no qual o fármaco se torna 100% biodisponível na corrente sanguínea 
Ex.: Endovenosa e endarterial 
· O fármaco será distribuído na corrente sanguínea. Para alcançar os tecidos, ele não pode estar associado a uma proteína transportadora (plasmática), precisará estar livre para alcançar os tecidos. 
· Também precisa estar livre para chegar no local de ação e promover o efeito terapêutico e efeito colateral.
O fármaco será biotransformado metabolização no fígado (biotransformação das moléculas)
E depois passa para rins, pulmões, vesícula biliar e leite materno para ser eliminado
Para o fármaco ser absorvido, ele tem que entrar na corrente sanguínea e alcançar seu local de ação, devendo atravessar diversas barreiras biológicas:
· Epitélio gastrointestinal 
· Endotélio vascular
· Membranas plasmáticas
· Quando essa atravessia leva o fármaco até o sangue, temos a absorção.
· Se transporta o fármaco do sangue até os tecidos do corpo, temos a distribuição
· Se o movimento do fármaco se faz ao tecido e sangue para o ambiente, ou seja, para fora do organismo, temos a excreção 
Membrana celular camada biomolecular de lipídeos que deve ser transporta para que o fármaco atinja a circulação ou alcance o seu local de ação
Todas as células humanas- delimitadas por uma dupla camada lipídica
Função:
· Controle do fluxo de substancias para dentro e para fora das células
· Intercomunicação celular (receptores- que se ligam a diversos tipos de moléculas)
As bicamadas lipídicas das membranas são:
- Impermeáveis às moléculas polares e aos íons
-Permeáveis às moléculas apolares (lipossolúveis)
TRANSPORTE DE FÁRMACOS 
1. Processos passivos
a. Não há interferência ativa das membranas e não há gasto energético
b. Difusão simples ou passiva
i. Ocorre difusão do lado mais concentrado para o menos concentrado, sem gasto de energia.
c. Difusão facilidada
i. Necessita-se de um transportador, porém, não há gasto de energia.
2. Processos ativos
a. A molécula precisa combinar-se reversivelmente com uma molécula transportadora existente na membrana, porém, consome energia da célula.
b. Propriedades do transporte ativo:
i. Seletivo
1. Existe estrutura química do fármaco que tem que se adequar ao da proteína transportadora
ii. A velocidade é limitada pela disponibilidade ao transportador
iii. Pode haver inibição competitiva entre substancias transportadas pelo mesmo sistema
iv. Exige gasto de energia de origem metabólica.
FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO 
Processo que o fármaco entra na corrente sanguínea
· A absorção é influenciada pelas seguintes propriedades físico-química dos fármacos:
· Lipossolubilidade;
· Facilidade de atravessar
· Hidrossolubilidade;
· Peso molecular – tamanho e volume da molécula da droga
· Dificuldade sem a presença de transportador
· Velocidade de dissolução 
· Preparações sólidas precisam ser desintegradas e dissolvidos para ser absorvidos
· Carga elétrica- polarização, ionização e pH do meio;
· Forma farmacêutica;
· Concentração da droga no local de absorção:
1. Constante de dissociação iônica (pK)
· Favorece ou não a maior ou menor absorção do fármaco
2. pH do meio;
· se estiver em ph diferente pode interferir
3. coeficiente de partição gordura/água da parte não ionizada da droga (quanto mais elevado o CP maior a lipossolubilidade da droga)
Os fármacos são ácidos ou bases fracas
Tendem a se ionizar parcialmente. Em solução fica parte ionizada e parte não-ionizada. E ambas as partes são influenciadas pelo pH do organismo. 
A parte não ionizada do fármaco é menos polar, sendo mais apolar, mais lipossolúvel, apresentando carga. Como as membranas são lipídicas, a parte não ionizada, tanto dos fármacos acido fraco e base fraca, são mais facilmente absorvidos. 
Fármacos ionizados (apresentando carga) possui dificuldade de atravessar a membrana. 
A maioria das drogas penetra nas células por difusão na forma não-ionizada através da membrana celular
Não-ionizada lipossolúvel bem absorvido
Bases fracas: boa absorção em pH elevado
Ácidos fracos: boa absorção em pH baixo
Fármacos de caráter ácido fraco no estômago (Ph ~1) não se tornam iônico se tornam lipossolúvel facilita a absorção
Ex.: aspirina, fenobarbital, vit. C, cetoconazol
Fármaco de caráter base fraca no estômago (pH ~1) aumenta a ionização dificulta a absorção 
Ex.: cocaína, escopolamina, fluoxetina
Mucosa do Intestino Delgado:
Fármaco de caráter ácido fraco no intestino (meio tendencioso a alcalino) aumenta a ionização dificulta a absorção 
Fármaco de caráter base fraca no intestino diminui a ionização +lipossolúvel e facilita absorção
Influencia do pH na ionização de um ácido 
Ácido benzoico o pKa é igual a 4, onde 50% está ionizado. 
Biodisponibilidade 
Possui 2 conceitos:
1. restringe a circulação geral a biodisponibilidade indica a porção da droga que atinge a circulação geral após administração.
2. Inclui a distribuição e locais de ação da droga
· Fatores podem influenciar na biodisponibilidade do fármaco
· Via intravenosa: biodisponibilidade total
· Outras vias: a biodisponibilidade depende das propriedades físico-químicas dos fármacos e das características do paciente.
DISTRIBUIÇÃO
Fármaco será transportado pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos e órgãos do corpo.
Estrutura e permeabilidade dos capilares- dependendo da região, as células podem estar mais próximas ou mais frouxas, facilitando ou dificultando a difusão 
O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é:
· A ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas
Apenas o fármaco na fração livre tem condição de atravessar o espaço vascular e ir para os tecidos,
O fármaco ligado a proteína plasmática é reserva. 
Proteínas plasmáticas
· A albumina é o principal carregador dos fármacos ácidos
· Glicoproteína ácida alfa1 liga-se aos fármacos 
· Alguns fármacos podem se ligar à proteínas que funcionam como carreadoras de hormônios específicos. 
· Ex.: fenilbutazona (anti-inflamatório: reumatismo):
· 95% encontra-se ligada à proteína plasmática
· 5% encontra-se em fração livre (capaz de ser metabolizado, excretado e liberado para outros tecidos)
Competição pelas proteínas plasmáticas
Ex1: a fenilbutazona desloca anticoagulantes (varfarina) da sua ligação proteica
Ex2: a fenilbutazona também se desloca a tolbutamida (família das sulfoniluréias- diabetes)
LIGAÇÃO AOS TECIDOS 
· Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas nos líquidos extracelulares e sangue
Tecido adiposo como reservatório
· Muitos fármacos lipossolúveis- armazenados no tecido adiposo por solubilização
· O tecido adiposo é um reservatório estável (irrigação sanguínea escassa)
Volume real e volume aparente de distribuição 
Volume real: quando o fármaco atravessa todas as membranas e se distribui os litros de líquido corporal
Ex.: um fármaco X possui um volume de distribuição aprox. de 12 litros (líquido intersticial + plasma)
Quanto maior o volume de distribuição do fármaco, maior o alcance do fármaco dentro do organismo
Volume aparente de distribuição: ao lado desse volume real de distribuição, foi criado, em farmacocinética, o volume aparente de distribuição
O fármaco é muito distribuído no organismo
Esse valor extrapolado dos 40L, ocorrerá se o fármaco se ligar em um local extravascular
Ex.: tiopental- extremamente lipossolúvel
Ex.: ibuprofeno (anti-inflamatório-) Vd (volume distribuição): 0,14 L/Kg
Em pessoa de 70 Kg o Vd é 9,8L.
Serve para observar em relação ao peso corporal dos pacientes. 
METABOLISMO 
O nosso corpo é capaz de liberar os compostos químicos exógenos. 
O fígado é o principal órgão metabolizador
4 modalidades de metabolismo
· Fármaco ativo
· Metabolismoinativo
· Antes de ser metabolizado, estava ativo e após a metabolização foi transformado em metabolito inativo 
· Ex.: propranolol 
· Fármaco ativo 
· Metabolismo ativo
· Ativo antes e depois de ser metabolizado. Metabolismo preservou
· Ex.: espironolactona.
· Pró-droga
· Fármaco ativo
· Precisam da metabolização para se transformar em fármaco ativo 
· Gera pra molécula menor efeito adverso e toxicidade, melhor estabilidade e biodisponibilidade. Melhorias de fabricação
· Enalapril 
· Ausência de metabolismo 
· Por serem moléculas mais hidrossolúveis, não são metabolizados.
· Ex.: Penicilinas e anestésicos gerais 
As reações que metabolizam as drogas são classificadas em dois grupos
A CYP é uma família ampla de enzima responsáveis por gerar algumas reações de oxirredução e tornar as substancias mais polares ou hidrossolúveis (facilmente excretadas)
· Reações do tipo I
· Adição de oxigênio ou remoção de hidrogênio 
· Desalquilação, desaminação ou hidrolise da molécula
· Reações do tipo II
· O fármaco ou metabólito que sai da fase I, na fase dois vai se conjugar com uma substancia endógena que aumente a polaridade da molécula (hidrossolubilidade) e essas moléculas podem ser: pequenos fragmentos de carboidratos ou aminoácidos para aumentar a polaridade.
Indução Enzimática
· Alguns fármacos podem induzir o aumento da síntese ou reduzir a degradação do citocromo P450.
· A indução provoca a aceleração do metabolismo de fármacos e, consequentemente o decréscimo da ação farmacológica do indutor e de outros fármacos coadministrados. 
Inibição enzimática 
· Inibição competitiva- vence o fármaco com maior afinidade pela enzima.
· Os fármacos são metabolizados pela mesma enzima, mas vence o fármaco com maior afinidade pela enzima ou em maior concentração no local
· Os fármacos competem pela enzima 
· Inibição suicida- o fármaco inibidor se liga de modo irreversível impedindo qualquer metabolismo adicional.
Excreção dos fármacos 
Pelos rins, pelas fezes, vias aéreas, suor, glândulas mamárias (leite). A maioria é por via renal
O processo de excreção e metabolismo inativador terminam a ação do fármaco no organismo.
Sangue chega pela arteríola aferente, sai pela eferente e alcança os glomérulos e lá há formação do filtrado glomerular, passa pelos tubos renais, pode haver reabsorção e o que está em excesso na corrente sanguínea pode ser secretada através do processo de secreção tubular (capilares peritubulares) e há formação da urina. Existem muitas moléculas transportadoras que facilitam esse processo.
· Os fármacos com elevada lipossolubilidade são lentamente excretados (precisam ser metabolizados diversas vezes e reabsorvidos)
· Possuem elevada permeabilidade tubular 
Muitos fármacos por serem ácidos e bases fracos alteram sua ionização com o pH, e isso pode afetar a excreção renal de modo pronunciado. 
· Fármaco ácido fraco em meio ácido, está mais lipossolúvel e diminui a excreção, aumentando a reabsorção 
· Fármaco ácido fraco em meio básico, está menos lipossolúveis e aumenta a excreção, diminuindo a reabsorção
· Fármaco base fraca em meio ácido, está ionizado, aumento a excreção e diminuo a reabsorção
· Fármaco base fraca em meio básico, está não ionizado, diminui a excreção e aumento a reabsorção nos túbulos renais.