Desenvolvimento de solução oral de L-Carnitina

Prévia do material em texto

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
FACULDADE DE FARMÁCIA 
Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu 
Mestrado Profissional em Ciência e Tecnologia Farmacêutica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MAYRA LEAL CHRISÓSTOMO BODART 
 
 
 
 
 
 
 
Desenvolvimento e estudo de estabilidade de solução oral magistral de 
L-Carnitina para tratamento de doenças metabólicas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RIO DE JANEIRO 
2019 
 
 
 
MAYRA LEAL CHRISÓSTOMO BODART 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Desenvolvimento e estudo de estabilidade de solução oral magistral de L-Carnitina 
para tratamento de doenças metabólicas 
 
 
 
 
 
 
Dissertação de Mestrado Profissional 
apresentada ao Programa de Pós-graduação 
em Ciência e Tecnologia Farmacêutica, 
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal 
do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos 
necessários à obtenção do título de Mestre 
em Ciência e tecnologia Farmacêutica. 
 
 
 
 
Orientadora: Profª. Drª. Elisabete Pereira dos Santos 
 
Coorientadora: Profª. Drª. Ana Lúcia Vazquez Villa 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
2019 
 
CIP - Catalogação na Publicação
Elaborado pelo Sistema de Geração Automática da UFRJ com os dados fornecidos
pelo(a) autor(a), sob a responsabilidade de Miguel Romeu Amorim Neto - CRB-7/6283.
B666d
Bodart, Mayra Leal Chrisóstomo
 Desenvolvimento e estudo de estabilidade de
solução oral magistral de L-Carnitina para
tratamento de doenças metabólicas / Mayra Leal
Chrisóstomo Bodart. -- Rio de Janeiro, 2019.
 125 f.
 Orientadora: Elisabete Pereira dos Santos.
 Coorientadora: Ana Lúcia Vazquez Villa.
 Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do
Rio de Janeiro, Faculdade de Farmácia, Programa de
Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2019. 
 1. Carnitina, . 2. Erro inato de metabolismo. 3.
Formulação líquida. 4. Estabilidade. 5. Farmácia
Magistral. I. Santos, Elisabete Pereira dos,
orient. II. Villa, Ana Lúcia Vazquez, coorient.
III. Título.
 
 
 
Dedicatória 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedico esse trabalho a todos os pacientes da Farmácia Universitária 
 
 
AGRADECIMENTOS 
 
Agradeço principalmente a Deus por me dar forças e por me impulsionar nos 
momentos mais difíceis. Eu senti Sua presença em vários momentos desse projeto 
ao colocar anjos no meu caminho a cada vez que uma dificuldade aparecia! 
Ao meu marido que entendeu toda a minha ausência, que me mandava dormir 
quando eu virava noites estudando ou escrevendo, ou por me dar apoio e chocolate 
nas inúmeras vezes que eu chegava desesperada com as diversas dificuldades que 
encontrei no caminho. Sem você, eu não teria conseguido! 
Aos meus pais que sempre acreditaram em mim, que me ensinaram a ser o que sou 
hoje e que comemoraram cada pequena vitória encarada nesse projeto, sem nem ao 
menos entender o que significava! Se eu consegui essa conquista hoje, é porque 
vocês me apoiaram desde o início! Obrigada por tudo! Essa conquista é nossa! 
À minha irmã, afilhada, minha “filhinha” e amiga, que tanto me deu apoio durante 
esse período, que mandava mensagens carinhosas e fotos malucas tentando me 
animar quando eu mais precisava de um carinho! 
À professora Elisabete Pereira dos Santos pela orientação e confiança para 
realização desse trabalho. 
À professora Ana Lúcia Vazquez Villa por acreditar mais em mim do que eu, pela 
paciência, contribuições, incentivos, broncas e amizade. 
Às professoras Mariana Sato de Souza de Bustamante Monteiro e Zaida Maria Freitas, 
pela contribuição e cuidado com a orientação na Banca de Acompanhamento. 
À Banca examinadora por aceitar o convite e fornecer preciosas contribuições para o 
trabalho. 
À professora Helena Keiko pela ajuda, contribuições e disponibilidade em realizar os 
testes microbiológicos da formulação. 
A imensa ajuda que recebi de todos do Laboratório de Imunofarmacologia, chefiado 
pela Bartira Rossi Bergmann, que abriu as portas do laboratório para mim. Agradeço 
especialmente ao Douglas e Maria Paula, pela amizade, ajuda, por não me deixarem 
com fome quando eu não almoçava para ganhar tempo; à Ariane por todas as dicas, 
contribuições, avaliações e orientações; à Ariele, Felipe e Izabelle por toda torcida, 
ajuda e amizade! Eu me senti parte do laboratório de vocês! Vocês foram 
fundamentais à realização do projeto! 
Aos queridos Aline e Jonatas da Central Analítica. 
 
 
Ao LabTIF, especialmente à Letícia Coli, Paloma Wettler, Mariani Grillo e Fernanda 
Locatelli por me ajudarem com algumas análises. 
Ao Marco Antonio que disponibilizou o HPLC e tempo para me ajudar. 
À todos do LabCQ, especialmente ao Pedro e Luis que tanto me ajudaram. 
Às grandes amigas Cláudia, Fernanda e Elaine. Vocês acompanham meu 
crescimento pessoal e profissional e me ajudaram e ajudam sempre! Eu não teria 
conseguido sem vocês! Obrigada pelos maravilhosos momentos de diversão, de 
ajuda e de incentivo! 
À Érika, da Seção de Referência da Biblioteca Central do CCS, que tanto me ajudou 
com a busca de Referencial Bibliográfico. 
À Sarah Noslien que desde o começo me ajudou, me incentivou e me ajudou! 
À Larissa Rodrigues, minha amiga e aluna de iniciação científica, que me alavancou 
e fez com que o projeto desse certo. Você foi essencial nos momentos em que mais 
precisei! 
À Ana, Fernanda Cardoso e Valery que me tanto me ajudaram. 
Aos meus amigos da “Panela” Ana Elisa, Sarah, Felippe e Walter, que sempre 
escutaram minhas reclamações, medos e sempre me incentivaram! 
Aos amigos feitos no Laboratório de Desenvolvimento Galênico (LADEG): Priscila, 
Ana Paula, Luciana, Fiammeta, Tatiele, Márcio, Raphaela, Mirella, Deise, Bruna, 
Leide. Vocês fizeram meus dias mais leves, felizes e animados! 
À todos do meu setor que seguraram as pontas quando eu precisava resolver algum 
problema ou realizar alguma análise! Muito obrigada a todos! Em especial à amiga 
Tatiana Zanela que tanto me apoiou, me incentivou, me deu forças e segurou o setor 
quando eu mais precisava! Muito obrigada! Com certeza sem seu apoio e ajuda, eu 
não teria conseguido! 
Às queridas Cleonice Marques e Letícia Dysarz que escutavam meus momentos de 
desespero, que me apoiaram, me incentivaram e muitas vezes me tranquilizaram! 
À todos os amigos da Farmácia Universitária, que me apoiaram e me incentivaram 
tanto durante esses anos de mestrado. 
 
À todos, os meus mais sinceros agradecimentos! Muito obrigada! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“A persistência é o caminho do êxito” 
(Charles Chaplin) 
 
 
RESUMO 
 
BODART, Mayra Leal Chrisóstomo. Desenvolvimento e estudo de estabilidade de 
solução oral magistral de L-Carnitina para tratamento de doenças metabólicas. Rio 
de Janeiro, 2019. Dissertação (Mestrado em Ciência e Tecnologia Farmacêutica) – 
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 
2019. 
 
Erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios genéticos que levam a falhas 
enzimáticas causando interrupção de vias metabólicas, o que pode comprometer 
diversos processos celulares. O rápido diagnóstico e tratamento das patologias 
associadas aos EIM evitam danos irreversíveis neurológicos e cognitivos, 
fornecendo uma melhor qualidade de vida aos pacientes. A administração de L-
carnitina é amplamente utilizada nesse perfil de tratamento e no Brasil, apenas 
suplementos voltados para o público esportivo pode ser encontrada sob a fórmula 
líquida, não existindo formulação medicamentosa de L-carnitina voltada para o 
público alvo. Na Farmácia Universitária, é usualmente dispensada sob a forma de 
sachê, porém apresenta alta higroscopicidade o que dificulta sua pesagem e 
manipulação. A necessidade de multidoses diárias a pacientes pediátricos e com 
problemas cognitivos evidenciou a necessidade do desenvolvimento de uma solução 
magistral de L-carnitina. Todavia, a escolha dos excipientes a serem utilizados para 
esse público alvo,que apresenta uma serie de restrições e alterações metabólicas, 
se torna um desafio e, além disso, a L-carnitina é um excelente substrato para 
microrganismos, apresentando problemas em sua estabilidade. Diante disso, esse 
trabalho teve como objetivo desenvolver uma formulação líquida oral de L-Carnitina, 
com excipientes que atendam ao público alvo garantindo boa estabilidade físico-
química e microbiológica. Foram desenvolvidas oito formulações com duas 
concentrações de L-carnitina (10 e 20%) e diferentes combinações de agentes de 
viscosidade, acidulante e conservantes. Duas dentre as oito formulações 
apresentaram melhores características físico-químicas, organolépticas e 
microbiológicas, sendo conduzidas ao estudo de estabilidade completo. O estudo de 
estabilidade realizado foi do tipo “em uso”, onde alíquotas diárias foram retiradas das 
embalagens multidoses para mimetizar as condições de uso. As amostras foram 
armazenadas em condições controladas de temperatura (5ºC, 25ºC e 40ºC) e em 
diferentes materiais de embalagem primárias (vidro âmbar e plástico PET leitoso). 
As amostras foram analisadas nos tempos 0, 15, 30 e 45 dias após suas 
 
 
manipulações. Elas foram analisadas em relação as suas características 
organolépticas e físico-químicas como aspecto, odor, pH (Brasil, 2005) e teor do 
princípio ativo (EUA, 2018), utilizando a cromatografia líquida de alta eficiência 
(CLAE), essa metodologia passou por uma validação parcial e teve a adequabilidade 
do sistema verificada. Para análise microbiológica, os testes foram determinados 
pela farmacopeia brasileira para soluções orais não estéreis (contagem total de 
bactérias aeróbias, contagem de leveduras e fungos e presença de Escherichia coli) 
(Brasil, 2005). Para a observação de produtos de degradação, as formulações foram 
expostas a condições de estresse como aquecimento, solução ácida, básica e 
oxidativa e apenas apresentou degradação quando mantida sob meio fortemente 
ácido e básico com aquecimento a 70ºC. A melhor formulação apresentou boa 
estabilidade físico-química e microbiológica durante os 45 dias de estudo de 
estabilidade quando mantida sob temperatura ambiente. Portanto, podemos concluir 
que a estabilidade foi garantida mesmo com a abertura subsequente da embalagem 
primária para mimetização das condições de uso pelo paciente, tendo essa 
formulação um perfil seguro para o público alvo e será comercializada pela Farmácia 
Universitária da UFRJ. 
 
Palavras chaves: Carnitina, estabilidade, formulação líquida, erro inato de 
metabolismo. 
 
 
Resumo em Língua estrangeira 
 
BODART, Mayra Leal Christóstomo. DEVELOPMENT AND STABILITY STUDY OF 
MAGISTRAL ORAL SOLUTION OF L-CARNITIN FOR TREATMENT OF 
PATHOLOGIES ASSOCIATED TO INBORN ERRORS OF METABOLISM (IEM). Rio 
de Janeiro, 2019. Dissertation (MsC in Science and Pharmaceutical Technology) – 
Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 
2019. 
 
Inborn errors of metabolism (IEM) are genetic disturbs witch can be correlated with 
enzymatic defects; these defects are able to cause interruption of several metabolic 
paths compromising many cellular processes. A fast diagnosis and treatment of 
these pathologies associated to IEM allows to avoid irreversible neurological and 
cognitive damages, therefore the patients could have an improvement in their quality 
of life. The supplementation with L-carnitine is widely use in this treatment. 
Commonly dispensed in sachet, it has a high hygroscopic that makes difficult the 
process of weighing and manipulating. The requirement of multiple daily doses of 
pediatric patients with cognitive issues manifested the haste to develop a magistral 
solution of L-carnitine. However, the excipient selection to use it in this public, which 
has an enormous series of restriction and metabolic alterations, became a challenge, 
furthermore, L-carnitine is an excellent substrate for microorganisms that shows 
stability problems. For that reason, this work aims to develop an oral solution 
formulation of L-carnitine with excipients that fulfill the public needs, warranting a 
good physics-chemistry and microbiological stability. To this end, eight formulations 
were developed, containing two distinct concentration of L-carnitine (10% and 20%), 
and different combinations of thickening agent, acidifiers and preservatives. Two of 
them presented better organoleptic characteristics and were piloted to the fully 
stability study. The stability study method applied was “in use”; in witch, daily 
samples were taken from the multidose bottles to mime the use conditions of the 
patient. To run the stability study, the samples were kept in dissimilar controlled 
temperature levels (5ºC, 25ºC e 40ºC) and different sorts of primary packaging 
(amber glass and plastic PET). The analysis were performed along 0, 15, 30 and 45 
days after the manipulation. The samples were analyzed by their organoleptic and 
physic-chemistry characteristic as aspect, odor, pH (Brazil, 2005) and content of 
active (USA, 2018) using high performance liquid chromatography (HPLC) which had 
an initial validation process to adequate to the system. The microbiological assay 
 
 
was made as described in Brazilian Pharmacopoeia 5nd edition for oral solution non-
sterile (aerobic bacteria total count, yeast and fungus count and presence of 
Escherichia coli). In order to evaluate the degradation products, the formulations 
were exposed to stress conditions as heat, acid, basic and oxidative solutions. The 
oral solution that exhibited the better stability physic-chemistry, microbiological and 
organoleptic along 45 days was the stocked in shelf at ambient temperature. Thus, 
we can conclude that even opening the primary packaging everyday to mime the use 
condition of the patient, the oral solution maintained the stability condition, presenting 
a safe profile to the patient and will be commercialized by the Farmácia Universitária 
of UFRJ. 
 
Key words: carnitine, stability, liquid formulation, Inborn errors of metabolism 
 
 
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 01. Metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada e a 
sinalização das etapas interrompidas pelas 
acidemiaspropiônica, metilmalônica, isovalérica e glutárica. 
34 
Figura 02. Via principal do catabolismo da leucina e bloqueio da enzima 
isovaleril-CoAdesidrogenase. 
35 
Figura 03. Vias metabólicas alternativas do isovaleril-CoA em caso de 
interrupção da via principal. 
36 
Figura 04. Metabólitos secundários produzidos quando ocorre o bloqueio 
enzimático da PCC. 
36 
Figura 05. Transporte dos ácidos graxos do meio extramitocondrial para a 
matriz mitocondrial com auxílio de enzimas. 
41 
Figura 06. Estrutura da L-carnitina. 42 
Figura 07. Estrutura química das isoformas de carnitina: levógira e 
dextrógira. 
43 
Figura 08. Estrutura do sal cloridrato de L-carnitina. 43 
Figura 09. Ilustração do processo de manipulação durante o processo de 
mistura. 
46 
Figura 10. Representação esquemática de um sistema de cromatografia 
líquida. 
58 
Figura 11. Metabólitos possiveis da L-carnitina quando consumida por 
microrganismos 
59 
Figura 12. Espectro referente à análise de IV-TF do padrão de L-carnitina 79 
Figura 13. Espectro referente à análise de IV-TF da matéria-prima de L-
carnitina 
79 
Figura 14. Principais bandas presentes no espectro IV-TF representadas 
na estrutura da L-Carnitina. 
80 
Figura 15. Cromatograma do solvente (água ultrapurificada). 82 
 
 
Figura 16. Cromatograma da Fase Móvel 82 
Figura 17. Cromatograma da L-carnitina padrão a 2,0 mg/mL 83 
Figura 18 Espectro UV/VIS do pico cromatográfico da L-carnitina padrão 
a 2,0 mg/mL 
83 
Figura 19. Cromatograma da solução com padrão de L-carnitina e padrão 
interno. 
83 
Figura 20. Cromatograma de solução com matéria-prima de L-carnitina e 
padrão interno. 
84 
Figura 21. Cromatograma dos excipientesusados no desenvolvimento da 
formulação em presença do padrão interno. 
84 
Figura 22. Cromatograma da L-carnitina em presença do padrão interno e 
excipientes usados no desenvolvimento da formulação: ácido 
cítrico e benzoato de sódio. 
85 
Figura 23. Comparação entre o espectro de varredura do pico 
cromatográfico correspondente à L-carnitina na solução padrão 
e na solução com os excipientes. 
85 
Figura 24. Curva padrão da L-carnitina a partir da média de valores 
encontradas no primeiro dia de análise 
87 
Figura 25. Curva padrão da L-carnitina a partir da média de valores 
encontradas no segundo dia de análise 
87 
Figura 26. Curva padrão da L-carnitina a partir da média de valores 
encontradas no terceiro dia de análise 
87 
 
 
 
 
 
LISTA DE QUADROS 
 
Quadro 01. Níveis de variações aceitáveis de DPR para precisão 89 
Quadro 02. Resultado das análises de pH no estudo de estabilidade 
completo das formulações a 20% (p/v) 
102 
Quadro 03 Resultado das análises de teor no estudo de 
estabilidade completo das formulações a 20% (p/v) 
105 
Quadro 04 Resultados do estudo de estabilidade microbiológico da 
formulação 6 acondicionada em vidro e em plástico 
108 
Quadro 05 Resultados do estudo de estabilidade microbiológico da 
formulação 7 acondicionada em vidro e em plástico 
109 
Quadro 06 Resultados do estudo de estabilidade microbiológico da 
formulação controle acondicionada em vidro e em 
plástico 
110 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE TABELAS 
 
Tabela 01. Principais características de identificação da Carnitina 42 
Tabela 02. Principais características dos materiais comumente usados para 
embalagem 
54 
Tabela 03. Principais resistências dos materiais comumente usados para 
embalagem 
54 
Tabela 04. Descrição dos excipientes utilizados nas formulações testadas e 
suas proporções 
68 
Tabela 05. Densidade da água de 20 a 30°C 69 
Tabela 06. Características de incubação dos testes microbiológicos 76 
Tabela 07. Esquema das condições de exposição das amostras para 
avaliação da estabilidade 
77 
Tabela 08. Principais bandas encontradas em espectro de IV-FT de L-
carnitina 
80 
Tabela 09. Parâmetros aplicados no teste de linearidade 86 
Tabela 10. Valores obtidos para LD e LQ. 88 
Tabela 11. Resultado encontrado para o teste de precisão. 89 
Tabela 12. Resultados obtidos para o teste de exatidão. 90 
Tabela 13. Composição das formulações testes a 10% (p/v) 94 
Tabela 14. Resultado da análise FIQ inicial das formulações a 10% (p/v). 94 
Tabela 15. Resultado das análises microbiológicas no estudo de 
estabilidade prévio 
95 
Tabela 16. Resultado das análises físico-químicas no estudo de 
estabilidade prévio 
96 
Tabela 17. Composição das formulações testes a 20% (p/v) 97 
Tabela 18. Resultado FIQ inicial da estabilidade prévia das formulações a 
20% (p/v) 
97 
 
 
Tabela 19. Resultado das análises FIQ das formulações a 20% (p/v) 98 
Tabela 20. Resultado das análises MIC das formulações a 20% (p/v) 99 
Tabela 21. Resumo do estudo de estabilidade completo em uso 101 
Tabela 22. Análise estatística dos valores de pH avaliando cada formulação 
nas diferentes embalagens 
104 
Tabela 23. Resultado da análise estatística do teste de teor realizado em 
comparação com as embalagens para cada formulação 
106 
Tabela 24. Teor de L-carnitina da Formulação 6 sob soluções degradantes 
dez vezes menos concentrada 
112 
Tabela 25. Resumo do estudo de degradação forçada sob diferentes 
condições. 
112 
Tabela 26. Tempos de retenção dos picos encontrados no estudo de 
estabilidade. 
113 
Tabela 27. Áreas dos picos encontrados no estudo de degradação. 113 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
3-MMM 3-Metilcrotonil glicinúria 
ANOVA Análise de Variância 
ANVISA Agencia Nacional de Vigilância Sanitária 
BPF Boas Práticas de Fabricação 
CACT Deficiência de Carnitina/AcilcarnitinaTranslocase 
CG Cromatografia Gasosa 
CLAE Cromatografia Líquida de Alta Eficiência 
CMC Carboximetilcelulose 
CoA Coenzima A 
CPT-II Deficiência da Palmitoil Carnitina Transferase 
CTBA Contagem total de bactérias aeróbicas 
CTFL Contagem total de fungos/leveduras 
DAD Detector de Arranjo de Diodos 
DCP Deficiência de Carnitina Primária 
DLE Deficiência de Beta-Cetotiolase 
DP Desvio Padrão 
DPR Desvio Padrão Relativo 
EIM Erro Inato do Metabolismo 
FB Farmacopeia Brasileira 
FD&C Food, drug and Cosmetics administration 
FIQ Físico-químico 
FU Farmácia Universitária 
GA I AcidemiaGlutária tipo 1 
GA II AcidemiaGlutária tipo 2 
HGM Acidúria 3-Hidroxi-3-Metilglutárica 
HUCFF Hospital Universitário Clementino Fraga Filho 
 
 
IC Inclinação da curva de calibração 
IPPMG Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira 
IVA AcidemiaIsovalérica 
IV-TF Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier 
Lacmac Laboratório de Controle de Qualidade de Medicamentos, Alimentos e 
Cosméticos 
LCHADD Deficiência de 3-hidroxiAcil-Coenzima A Desidrogenase de Cadeia 
Longa 
LD Limite de Detecção 
LQ Limite de Quantificação 
MCAD Deficiência da Desidrogenase das Acil-Coa dos Ácidos Graxos de 
Cadeia Média 
MCC Deficiência isolada de 3-metilcrotonil-CoA carboxilase 
MCM Deficiência da enzima metilmalonil-CoAmutase 
MIC Microbiológico 
Milli-Q Água Ultrapurificada 
MMA AcidemiaMetilmalônica 
PA AcidemiaPropiônica 
PAH Fenilcetonúria 
PCC Deficiência da enzima Propionil-CoACarboxilase 
PEAD Polietileno de alta densidade 
PEBD Polietileno de baixa densidade 
PET Polietilenotereftalato 
pH Potencial hidrogeniônico 
PP Polipropileno 
PS Poliestireno 
PVC Policloreto de vinila 
qs Quantidade suficiente 
 
 
qsp Quantidade suficiente para 
RDC Resolução da Diretoria Colegiada 
RE Resolução 
TR Tempo de retenção 
SCOT Deficiência de SCOT 
TI Informe técnico 
T2 Anomalia da Acetoacetil-CoATiolase mitocondrial 
UFC Unidade Formadora de Colônia 
UFC/mL Unidade Formadora de Colônia por mL 
UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro 
USP Farmacopeia dos Estados Unidos 
UV Ultravioleta 
VIS Visível 
VLCAD Deficiência da Acil-Coenzima A Desidrogenase de Cadeira Muito Longa 
 
 
 
 
 
LISTA DE FÓRMULAS E SÍMBOLOS 
 
% Porcentagem 
® Registrado 
°C Grau Celsius 
°C Graus Celsius 
µm Micrograma 
a Coeficiente angular 
b Coeficiente linear 
bar Unidade de pressão 
cm-¹ Número de onda 
d2020 Densidade relativa 
g grama 
h hora 
H2O Água 
H3O
+ Íon hidrônio 
HCl Ácido clorídrico 
HO- Íon hidroxila 
KBR Brometo de potássio 
L Litro 
log Logarítmo 
M Molar 
mg Miligrama 
min Minuto 
mL Mililitro 
mL/min Mililitro por minuto 
mm Milimetro 
 
 
NaOH Hidróxido de sódio 
p/p Peso por peso 
p/v Peso por volume 
r Coeficiente de correlação 
R² Coeficiente de determinação 
λ Comprimento de onda 
ρt Densidade de massa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 26 
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ................................................................................ 29 
2.1 Erros Inatos do Metabolismo (EIM) ............................................................... 29 
2.1.1 Manifestações Clínicas .............................................................................. 29 
2.1.2 Diagnóstico ................................................................................................ 30 
2.1.3 Classificação dos EIM ................................................................................ 31 
2.1.3.1 AMINOACIDOPATIAS ........................................................................ 33 
2.1.3.2 ACIDEMIAS ORGÂNICAS .................................................................. 33 
2.1.3.3 OUTRAS DOENÇAS DE EIM TRATADAS COM L-CARNITINA ....... 38 
2.2 L-Carnitina .......................................................................................................40 
2.2.1 Bioquímica ................................................................................................. 40 
2.2.2 Características Gerais ............................................................................... 41 
2.2.3 Efeitos adversos e precauções .................................................................. 43 
2.2.4 Farmacocinética......................................................................................... 44 
2.3 Farmácia Universitária da UFRJ ........................... Erro! Indicador não definido. 
2.4 Desenvolvimento De Formulações Líquidas ................................................ 48 
2.4.1 Forma Farmacêutica Líquida ..................................................................... 48 
2.4.2 Excipientes Farmacêuticos Usados Para Soluções Líquidas Orais ........... 49 
2.4.2.1 SOLVENTE: ÁGUA PURIFICADA ..................................................... 49 
2.4.2.2 CONSERVANTES ............................................................................... 50 
2.4.2.3 AGENTE PROMOTOR DE VISCOSIDADE ........................................ 51 
2.4.2.4 ACIDULANTE ..................................................................................... 52 
2.4.2.5 EDULCORANTES ............................................................................... 52 
2.4.3 Embalagens Usadas Para Soluções Líquidas Orais.................................. 52 
2.5 Controle De Qualidade De Soluções Orais Magistrais ................................ 55 
 
 
2.5.1 Densidade de Massa ................................................................................. 55 
2.5.2 Determinação potenciométrica do pH ........................................................ 56 
2.5.3 Doseamento do princípio ativo .................................................................. 56 
2.5.4 Controle microbiológico ............................................................................. 59 
2.6 Estudo De Estabilidade .................................................................................. 60 
3 JUSTIFICATIVA ..................................................................................................... 63 
4 OBJETIVOS ........................................................................................................... 64 
4.1 Objetivo Geral ................................................................................................. 64 
4.2 Objetivos Específicos ..................................................................................... 64 
5 MATERIAIS E MÉTODOS .................................................................................... 65 
5.1 Materiais ........................................................................................................... 65 
5.1.1 Matérias-primas e Reagentes .................................................................... 65 
5.1.2 Equipamentos e acessórios ....................................................................... 66 
5.2 Métodos ........................................................................................................... 66 
5.2.1 Análise de identificação da L-Carnitina ...................................................... 66 
5.2.2 Desenvolvimento das formulações ............................................................ 67 
5.2.3 Metodologia De Análise Físico-Química .................................................... 68 
5.2.3.1 Determinação Do Aspecto ................................................................ 68 
5.2.3.2 Determinação do odor ....................................................................... 68 
5.2.3.3 Determinação do pH .......................................................................... 68 
5.2.3.4 Determinação da densidade de massa ............................................ 69 
5.2.3.5 Determinação do teor do princípio ativo ......................................... 70 
5.2.3.5.1 PREPARO DE CURVA PADRÃO ................................................. 70 
5.2.3.5.2 PREPARO DE SOLUÇÃO DE PADRÃO INTERNO ..................... 70 
5.2.3.5.3 PREPARO DE SOLUÇÃO PADRÃO ............................................ 70 
5.2.3.5.4 PREPARO DE SOLUÇÃO AMOSTRA ESTOQUE ....................... 70 
 
 
5.2.3.5.5 PREPARO DE SOLUÇÃO AMOSTRA .......................................... 71 
5.2.3.5.6 INFORMAÇÕES DE SISTEMA CROMATOGRÁFICO ................. 71 
5.2.3.5.7 ADEQUAÇÃO DO SISTEMA ........................................................ 71 
5.2.4 Validação Parcial da Metodologia de Análise de Doseamento .................. 72 
5.2.4.1 Precisão .............................................................................................. 72 
5.2.4.2 Exatidão .............................................................................................. 73 
5.2.4.3 Seletividade ........................................................................................ 73 
5.2.4.4 Linearidade ........................................................................................ 74 
5.2.4.5 Faixa de trabalho ............................................................................... 75 
5.2.5 Metodologia de Análise Microbiológica ...................................................... 75 
5.2.5.1 Análise microbiológica ..................................................................... 75 
5.2.6 Estudo de Estabilidade .............................................................................. 76 
5.2.6.1 Estudo Prévio de Estabilidade ......................................................... 76 
5.2.6.2 Estudo de Estabilidade Completo Em Uso ..................................... 76 
5.2.7 Estudo de Degradação Forçada ................................................................ 77 
5.2.8 Análise de dados ....................................................................................... 78 
6 RESULTADOS E DISCUSSÃO ............................................................................. 79 
6.1 Análise de identificação da L-Carnitina ........................................................ 81 
6.2 Validação Parcial da Metodologia de Doseamento ...................................... 81 
6.2.1 Determinação da faixa de trabalho ............................................................ 81 
6.2.2 Seletividade ............................................................................................... 81 
6.2.3 Linearidade ................................................................................................ 86 
6.2.4 Precisão ..................................................................................................... 88 
6.2.5 Exatidão ..................................................................................................... 90 
6.3 Desenvolvimento da metodologia de análise ............................................... 91 
6.4 Desenvolvimento das formulações ............................................................... 91 
 
 
6.5 Estabilidade prévia das formulações iniciais ............................................... 95 
6.6 Estudo de estabilidade completo em uso ................................................... 100 
7 CONCLUSÃO ...................................................................................................... 116 
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................... 117 
 
26 
 
1. INTRODUÇÃO 
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética 
que representam uma importante causa de morbidade e mortalidade entre a 
população pediátrica (SHAWKY; ABD-ELKHALEK; ELAKHDAR, 2015). Resultam em 
anormalidades na síntese de proteínas, normalmente enzimas, alterando suas 
principais funções. Tal alteração pode levar a bloqueio de uma determinada via 
metabólica com consequente acúmulo de substratos e derivados, bem como a 
diminuição da síntese do produto esperado. Dependendo da rota afetada,esse 
bloqueio repercute de maneira clínica variável, sendo geralmente grave e muitas 
vezes letal (SCRIVER et al., 2002). 
Embora sejam individualmente raros, eles possuem uma incidência, em 
conjunto, estimada em 1/1.000 nascidos vivos (ARAÚJO, 2004). Em muitos casos, 
as crianças parecem perfeitamente normais ao nascimento e podem demorar a 
apresentar manifestações clínicas. O rápido diagnóstico é essencial para impedir o 
agravamento e a irreversibilidade dos sintomas, podendo representar a 
sobrevivência do paciente em alguns casos (JARDIM; ASHTON-PROLLA, 1996). 
Mas, a variabilidade de sintomas clínicos, o enorme número de doenças de grande 
complexidade e o fato de serem considerados extremamente raros pela maioria dos 
profissionais, pode dificultar o correto diagnóstico clínico (EL HUSNY; CALDATO, 
2006). 
Exemplos de patologias associadas à EIM e que possuem alta incidência, as 
aminoacidopatias e acidemias orgânicas são ocasionadas por deficiência severa da 
atividade de enzimas específicas de determinadas vias metabólicas, podendo levar 
ao acúmulo de substratos que, em concentrações mais elevadas que o normal, se 
tornam tóxicas. Elas apresentam grande impacto no sistema gastrointestinal e 
nervoso, podendo apresentar manifestações como: vômito, recusa alimentar, 
apneia, convulsão, coma, lesão cerebral e retardo mental e cognitivo (BEHRMAN, K, 
2014; DEODATO et al., 2006a; GARCÍA et al., 2002a; NADAI; PINHEIRO, 2006). 
Para a maioria das aminoacidopatias e acidemias, o tratamento é feito a partir 
de restrição alimentar, administração de cofatores das enzimas deficientes e, 
principalmente, com a suplementação de L-carnitina. Esta substância é capaz de se 
conjugar e aumentar a excreção dos ácidos orgânicos acumulados nessas doenças, 
27 
 
evitando as indesejáveis manifestações clínicas ou retardando o progresso da 
doença (BERRY, 1998).Sendo o público alvo composto em sua grande maioria por 
pacientes pediátricos e, por muitas vezes, com dificuldades de deglutição, a forma 
farmacêutica mais indicada é a líquida. As soluções de uso oral podem ser 
administradas a pacientes de diferentes idades e com diferentes necessidades, 
conferindo maior flexibilidade na administração da dosagem correta (NUNN; 
WILLIAMS, 2005). 
O desenvolvimento de formulações orais líquidas possui vários fatores críticos 
e requer cuidados para garantia da segurança e qualidade do produto. Essas 
preparações apresentam, em sua maioria, alto teor de água o que pode propiciar a 
degradação físico-química e contaminação microbiológica(BILLANY, 2005; 
LACHMAN; LIEBERMAN; KANING, 2001). Além disso, a L-carnitina apresenta 
estrutura semelhante a de aminoácidos e pode ser utilizada por bactérias como fonte 
de carbono, nitrogênio e de energia, favorecendo também o crescimento microbiano 
(MEADOWS & WARGO, 2015).Para isso, substâncias inertes denominadas 
excipientes podem auxiliar no desenvolvimento de soluções mais estáveis, eficazes 
e atraentes. Mas diferentes estudos apontam algumas dessas substâncias 
consideradas inertes como sendo responsáveis por reações adversas relacionadas 
a medicamentos. Além disso, pacientes com EIM apresentam uma série de 
restrições e, desta forma, a escolha dos excipientes da formulação não pode ser 
realizada ao acaso e deve ser feita de maneira criteriosa sendo o mais simples 
possível, no intuito de diminuir a probabilidade de reações não esperadas, mas 
garantindo a qualidade e estabilidade da formulação (ANSEL; POPOVICH; ALLEN 
JUNIOR, 2000; GUERRA, 2012). 
Para identificar o período de utilização e condições de estocagem, mantendo 
as mesmas propriedades que possuía no momento de sua fabricação, são 
realizados os testes de estabilidade onde são retiradas amostras em tempos 
definidos e encaminhadas para análises. A realização do estudo de estabilidade é 
projetada para verificar as características físicas, químicas e microbiológicas de um 
produto farmacêutico durante seu prazo de validade. Além de identificar a 
degradação química ou mudança física de um produto farmacêutico quando 
expostos a condições forçadas de armazenamento. Esse resultado é utilizado para 
28 
 
estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de 
armazenamento (BRASIL, 2005). 
A Farmácia Universitária (FU) da Universidade Federal do Rio de Janeiro 
(UFRJ) recebe diariamente muitos pacientes provenientes do Instituto de 
Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira (IPPMG) e de outros centros de saúde 
que apresentam alguma patologia associada à EIM. Eles, em sua grande maioria, 
fazem uso de suplementação de L-carnitina que, atualmente, não possui formulação 
oral líquida medicamentosa disponível no mercado brasileiro. Iniciando o 
atendimento desses pacientes, a L-carnitina era dispensada na FU sob a forma de 
sachê contendo a dose individualizada. Mas a forte característica higroscópica do 
ativo requer uma manipulação, pesagem e selagem rápidas, além da necessidade 
de dois funcionários envolvidos para uma boa qualidade do produto final. Esse 
processo é impraticável com a demanda recebida pela FU e, desta maneira, o 
desenvolvimento de uma formulação líquida de L-carnitina que atenda as 
necessidades dos pacientes, foi importante para atendimento de todos os pacientes 
além de aumentar a adesão ao tratamento. A formulação líquida oral de L-carnitina 
foi desenvolvida nas apresentações de 10% e 20%, sendo avaliadas quanto às suas 
estabilidades físico-química e microbiológica e apresentando resultados favoráveis 
durante 45 dias mantidos a temperatura ambiente. 
 
29 
 
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
2.1 Erros Inatos do Metabolismo (EIM) 
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são um grupo altamente heterogêneo 
de distúrbios de natureza genética e representam uma importante causa de 
morbidade e mortalidade entre a população pediátrica (SHAWKY; ABD-ELKHALEK; 
ELAKHDAR, 2015). Geralmente, correspondem a defeitos enzimáticos capazes de 
ocasionar a interrupção de uma via metabólica, podendo causar falhas de síntese, 
degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. Como 
consequência, tem-se a ausência de um produto esperado, o acúmulo de substrato 
da etapa anterior à interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa, 
o que podem levar ao comprometimento de diversos processos celulares (EL 
HUSNY & FERNANDES-CALDATO, 2006). 
O estudo dos EIM originou-se no início dos anos 1900, quando Archibald E. 
Garrod descobriu e identificou as primeiras doenças metabólicas: alcaptonúria, 
pentosúria, porfiria e albinismo(SHLOMI, CABILI & RUPPIN, 2009). Desde as 
primeiras descobertas de Garrod, no início do século XX, diversos novos distúrbios 
foram descritos, na medida em que novas ferramentas de diagnóstico bioquímico e 
molecular tornaram-se disponíveis(SHAWKY, ABD-ELKHALEK & ELAKHDAR, 
2015). Atualmente, existem cerca de 500 distúrbios conhecidos e, embora sejam 
individualmente raros, eles possuem uma incidência, em conjunto, estimada em 
1/1.000 nascidos vivos. Desta forma, cumulativamente, causam importante agravo à 
saúde (ARAÚJO, 2004). 
 
2.1.1 Manifestações Clínicas 
Os sintomas e sinais dos EIM podem abranger diferentes sistemas e podem 
se iniciar em diferentes faixas etárias, apesar de o distúrbio ter origem genética. 
Neonatos com EIM são, geralmente, saudáveis ao nascimento, com os sintomas 
podendo se iniciar desde as primeiras horas até as primeiras semanas de vida. Em 
alguns casos, podem ser adiados por meses até que algum evento, de natureza 
exógena, altere o equilíbrio bioquímico mantido pela criança até então (ARAÚJO, 
30 
 
2004; EL-HATTAB, 2015; JARDIM & ASHTON-PROLLA, 1996). Embora o quadro 
clínico possa variar, os sintomas iniciais geralmente são inespecíficos, incluindo 
letargia, redução da alimentação, vômitos, taquipneia e convulsões. Na medida em 
que a doença metabólica progride, pode haver estuporprogressivo ou coma, 
associados com alterações de tônus (hipotonia, hipertonia), de postura (opistótono) 
e dos movimentos (interposição lingual, estalar dos lábios, mioclonia), bem como 
presença de ascite (acúmulo de fluido na cavidade peritoneal), síndromes 
dismórficas (malformações da face) e apneia do sono (EL-HATTAB, 2015; NASSER 
et al., 2012; RAGHUVEER, GARG & GRAF, 2006). 
De uma maneira geral, os pacientes portadores de EIM apresentam 
acometimento de diversos sistemas, sendo as manifestações neurológicas, 
hepáticas e cardíacas as principais envolvidas. Os sintomas neurológicos incluem 
quadros de retardo mental, disfunções no desenvolvimento psicomotor, regressão 
psicomotora e convulsões. Sintomas psiquiátricos costumam estar presentes em 
quase todos os EIM que acometem o sistema nervoso. Já as manifestações 
hepáticas incluem hepatomegalia e hipoglicemia, icterícia colestática ou insuficiência 
hepática com icterícia, transaminases elevadas, entre outros. O quadro cardíaco 
envolve doenças como cardiomiopatia, falência cardíaca e arritmias(ARAÚJO, 2004; 
EL-HATTAB, 2015). 
 
2.1.2 Diagnóstico 
A quantidade, complexidade e variedade de manifestações clínicas 
relacionadas aos EIM dificultam o correto diagnóstico clínico dessas doenças, o que 
pode trazer danos irreparáveis ao organismo da criança. Por outro lado, a detecção 
e a intervenção precoces levam a medidas terapêuticas satisfatórias, seguidas de 
evoluções clínicas favoráveis (BURTON, 1998; JARDIM & ASHTON-PROLLA, 
1996). 
Segundo RAO et al., 2009, quando existe a suspeita de um EIM, cinco 
importantes aspectos devem ser considerados e seguidos: 
1- Histórico familiar: observar a existência de consanguinidade entre os pais, 
casos de familiares falecidos precocemente ou abortos sem causa definida, 
31 
 
ou a ocorrência de um irmão ou irmã previamente afetado por um quadro 
clínico semelhante. 
2- Exames físicos: avaliação de aspectos como dermatite, alopecia, dismorfia 
facial, catarata, entre outros. 
3- Testes iniciais de triagem: realização de exames laboratoriais, como 
hemograma completo, dosagem de eletrólitos, glicose, amônia, lactato, 
razão lactato/piruvato, substâncias redutoras, ácidos orgânicos, 
aminoácidos e cetonas. 
4- Testes avançados de triagem: realização de ensaios com base no contexto 
clínico, que podem incluir ácidos graxos de cadeia longa, quantificação de 
aminoácidos, ácidos orgânicos, carboidratos e outros metabólitos. 
5- Testes definitivos de diagnóstico: para confirmar o distúrbio detectado, 
ensaio enzimático específico em leucócitos, plasma ou células vermelhas, 
imunoensaios e análises baseadas em mutações gênicas serão 
realizados(RAO et al., 2009). 
Cabe ao pediatra, portanto, se familiarizar com os sinais e sintomas 
característicos dos EIM e com os exames laboratoriais necessários para se chegar a 
um diagnóstico preciso. A clínica que alia a história da doença e um bom exame 
físico é capaz de conduzir para a realização de exames confirmatórios mais 
adequados, para a terapêutica precoce, bem como para o importante 
aconselhamento genético (BURTON, 1998; EL HUSNY & FERNANDES-CALDATO, 
2006). 
2.1.3 Classificação dos EIM 
Segundo Saudubray & Charpentier (1995), os EIM podem ser divididos em 
duas categorias, conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico: 
Categoria 1, que corresponde às alterações que afetam um único órgão ou sistema 
orgânico, e que são normalmente mais facilmente diagnosticadas; e Categoria 2, 
que engloba doenças onde a alteração bioquímica compromete vias metabólicas 
comuns a diversos órgãos e, por isso, os relatos clínicos são muito diversificados, 
tornando difícil o diagnóstico pelo profissional da saúde. A fim de facilitar o estudo 
32 
 
dessas doenças, a Categoria 2 foi dividida em três principais grupos: Grupo I, Grupo 
II e Grupo III. 
As doenças do Grupo I afetam a síntese ou o catabolismo de moléculas 
complexas. Os sintomas são permanentes, progressivos com o passar do tempo, 
podem apresentar-se em todas as idades, não estão relacionados com a ingesta 
alimentar e também não possuem relação com eventos intercorrentes, como 
infecções. Entre os distúrbios enquadrados neste grupo estão as doenças com 
alterações de depósitos lisossômicos, doenças dos peroxissomos, alteração no 
metabolismo de lipídios, alteração na síntese de purinas e pirimidinas e alteração no 
transporte de metais. As principais manifestações clínicas desse grupo de doenças 
são: hidropsia fetal, hepato e/ou esplenomegalia, alterações esqueléticas, 
convulsões, hipotonia (não sustentar cabeça e membros), fácies grotesca, 
neurodegeneração subaguda, mieloneuropatia subaguda, deficiência auditiva, 
achados dismórficos, alterações oculares e da pele, limitações e deficiências 
articulares (EL HUSNY & FERNANDES-CALDATO, 2006; SAUDUBRAY et al., 
2002). 
As doenças enquadradas no Grupo III são doenças resultantes de deficiência 
na produção ou utilização de energia por erros inatos do metabolismo intermediário 
no fígado, miocárdio, músculo ou cérebro. Algumas manifestações clínicas 
comumente encontradas são: hipoglicemia, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo 
de crescimento e até morte súbita (EL HUSNY & FERNANDES-CALDATO, 2006; 
EL-HATTAB, 2015). 
Já as doenças enquadradas no Grupo II são erros inatos do metabolismo 
intermediário que culminam em intoxicação e a maioria das doenças são tratadas 
com suplementação de L-carnitina. As intoxicações podem ser decorrentes do 
acúmulo de substrato tóxico por conta do bloqueio de rotas do metabolismo 
intermediário e podem se tornar agudas ou crônicas. Apresentam relação evidente 
com o aporte alimentar e com as intercorrências (infecções), podendo permanecer 
sem manifestação clínica por grandes intervalos de tempo. Substâncias exógenas 
podem desestabilizar o equilíbrio e ocasionar uma descompensação metabólica, 
levando a uma intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva. Grande 
parte de patologias desse grupo apresentam como tratamento suplementação de L-
carnitina associada com cofatores enzimáticos. Os principais distúrbios 
33 
 
caracterizados neste grupo são as aminoacidopatias, acidemias orgânicas, defeitos 
do ciclo da ureia e intolerância aos açúcares (SAUDUBRAY et al., 2002). 
2.1.3.1 AMINOACIDOPATIAS 
As aminoacidopatias são causadas por mutações de genes que codificam 
proteínas específicas. Tais mutações podem alterar a estrutura primária de uma 
proteína ou a quantidade de proteína sintetizada. Essa alteração pode comprometer 
a capacidade funcional da proteína, podendo levar ao bloqueio de determinadas vias 
metabólicas e ao acúmulo de substratos que, em concentrações mais elevadas que 
o normal, podem ser tóxicas (BEHRMAN, KLIEGMAN & JENSON, 2013). O sistema 
nervoso é, normalmente, muito impactado pelo acúmulo dos substratos, podendo 
desencadear manifestações clínicas como coma (em fase aguda). Em algumas 
aminoacidopatias, a intoxicação somente se manifesta depois de vários meses, até 
mesmo anos (SAUDUBRAY et al., 2002). 
A patogenia mais conhecida nesse grupo de EIM é a fenilcetonúria, que é 
causada pela deficiência completa ou quase completa da fenilalanina hidroxilase 
(PAH). Esta enzima atua sobre a conversão de fenilalanina a tirosina, e por conta da 
deficiência enzimática, ocorre o acúmulo do substrato no organismo. Tal situação 
perturba os processos essenciais no cérebro, como a mielinização e a síntese de 
proteínas, resultando em lesão cerebral e retardo mental (GARCÍA et al., 2002b). As 
crianças afetadas podem nascer livres de sintomas, mas se não tratadas no período 
pós-natal, eles surgem tardiamente nos primeiros meses e o retardo se torna 
progressivamente pior. O tratamento consiste em uma dieta pobre em fenilalanina e 
suplementação com L-carnitina (NADAI et al., 2006). 
2.1.3.2 ACIDEMIAS ORGÂNICAS 
As acidúrias ou acidemias orgânicassão normalmente causadas por 
deficiência severa da atividade de enzimas envolvidas no metabolismo de 
aminoácidos ramificados, o que resulta em acúmulo tecidual de ácidos carboxílicos 
(SCRIVER et al., 2002). As acidemias orgânicas mais comuns são as 
acidemiaspropiônica (PA), metilmalônica (MMA), isovalérica (IVA) e glutárica Tipo 1 
(GA I) e Tipo 2 (GA II). Elas são assim classificadas a partir dos ácidos orgânicos 
34 
 
que se acumulam em decorrência do bloqueio na via metabólica, como mostrado na 
Figura 1 (WAJNER et al., 2001). 
 
Figura 1. Metabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada e a sinalização das etapas 
interrompidas pelas acidemiaspropiônica, metilmalônica, isovalérica e glutárica (Adaptado de 
WAJNER et al., 2001). 
 
Três aminoácidos de cadeia ramificada – leucina, isoleucina e valina – são 
quimicamente similares e a primeira etapa para o metabolismo deles é uma 
transaminação, formando os alfa-cetoácidos correspondentes. Após esta etapa, 
através de um complexo multienzimático, ocorre uma descarboxilação oxidativa e as 
vias seguem de forma independente(PAMPOLS & RIBES, 1994; SANJURJO & 
BALDELLOU, 2006). 
A IVA é causada pela deficiência da enzima isovaleril-CoAdesidrogenasena 
via de degradação do aminoácido leucina. De uma forma geral, a enzima transforma 
o substrato isovaleril-CoA em 3-metilcrotonil-CoA. No entanto, ao haver falha 
enzimática, ocorre o acúmulo intracelular do substrato isovaleril-CoA, como mostra a 
Figura 2. 
 
35 
 
 
Figura 2. Via principal do catabolismo da leucina e bloqueio da enzima isovaleril-CoAdesidrogenase 
(1) (Adaptado de VARGAS & WAJNER, 2001) 
 
O substrato isovaleril-CoA, quando descompensado, desencadeia a formação 
de metabólitos alternativos (Figura 3), que podem ser encontrados no sangue e na 
urina. Do mesmo modo, pode-se encontrar nos fluidos biológicos o próprio isovaleril-
CoA, que se encontra em excesso devido ao seu acúmulo. Essas alterações são 
acompanhadas dos seguintes sintomas clínicos: acidose, cetose, acidose lática, 
hiperamonemia, hiperglicinemia e níveis diminuídos de carnitina durante as crises 
metabólicas (PAMPOLS & RIBES, 1994; SANJURJO & BALDELLOU, 2006). 
Também pode ocorrer uma via secundária, que é a via endógena de excreção da 
isovaleril-CoA, através da sua conjugação com a glicina. O produto formado é 
excretado na urina e os níveis de isovaleril-CoA nos fluidos biológicos são 
diminuídos. Esta via é a base dos principais tratamentos de suplementação com 
glicina. Outra suplementação importante é a de L-carnitina, que remove o excesso 
de ácido isovalérico. Com a suplementação destes dois componentes, associados a 
uma dieta com baixa quantidade de proteína, a possibilidade de desenvolvimento de 
retardo mental é baixa, porém, o déficit de atenção e de aprendizado ainda assim 
podem aparecer (COWETT, 1998). 
 
36 
 
 
Figura 3. Vias metabólicas alternativas do isovaleril-CoA em caso de interrupção da via principal 
(Adaptado de CAMPISTOL et al., 2007). 
 
A PA é causada pela deficiência da enzima propionil-CoAcarboxilase (PCC), 
enzima mitocondrial que possui a biotina como cofator do catabolismo dos 
aminoácidos isoleucina, valina, treonina e metioninia, dos ácidos graxos de número 
ímpar de carbonos e da cadeia lateral do colesterol. Este processo metabólico 
fornece como produto o propionil-CoA, que é convertido pela enzima PCC em 
metilmalonil-CoA, e seus produtos entram no ciclo de Krebs e na fosforilação 
oxidativa, gerando energia. A deficiência da enzima PCC resulta em acúmulo 
intramitocondrial de propionil-CoA, que passa a ser metabolizado por vias 
secundárias e produz metabólitos secundários, como mostra a Figura 4 (FENTON, 
GRAVEL & ROSENBLATT, 2001). 
 
 
Figura 4. Metabólitos secundários produzidos quando ocorre o bloqueio enzimático da PCC (2) 
(FENTON, GRAVEL & ROSENBLATT, 2001). 
 
37 
 
Existe um grande número de metabólitos decorrentes das rotas alternativas, e 
a maioria deles são ácidos orgânicos. Eles encontram-se elevados em fluidos 
fisiológicos e a identificação deles na urina pode levar ao diagnóstico da doença, 
especialmente o metil-citrato e o 3-OH-propionato. O acúmulo de propionil-CoA 
intracelular induz a inibição da enzima N-acetilglutamatosintetase e do sistema 
mitocondrial de transporte de glicina, levando ao aumento dos níveis de amônia e de 
glicina, comumente encontrados em pacientes com enzima deficiente. O propionil-
CoA também pode se conjugar com a carnitina, dando origem à propionil-carnitina. A 
produção desse metabólito pode ter como consequência a deficiência secundária de 
carnitina no plasma, sendo necessária a sua suplementação(FENTON, GRAVEL & 
ROSENBLATT, 2001; SANJURJO & BALDELLOU, 2006). 
 A MMA é um grupo de EIM de aminoácidos que se caracteriza pelo acúmulo 
de metilmalonil-CoA e de ácido metilmalônico nos fluidos biológicos (FENTON, 
GRAVEL & ROSENBLATT, 2001; HOFFMAN, 1994). Esse acúmulo pode ser 
causado pela deficiência da enzima metilmalonil-CoAmutase (MCM), ou pela 
deficiência de seu cofator cobalamina, ambos essenciais para a produção do 
substrato succinil-CoA (SANJURJO & BALDELLOU, 2006). Os metabólitos 
característicos da PA também podem se acumular secundariamente na MMA, tais 
como o ácido propiônico, o 3-OH-propiônico e o substrato metil-citrato e, por conta 
disso, as manifestações clínicas de ambas as acidemias são muito semelhantes 
(NYHAN, BARSHOP & OZAND, 2005). Normalmente, os sintomas clínicos são 
percebidos nos primeiros dias de vida extra-uterina, já que ocorre a perda da função 
dialisadora da placenta materna. As manifestações clínicas incluem sintomas 
gastrointestinais, vômitos, recusa alimentar, desidratação, apneia, hepatomegalia, 
manifestações neurológicas, hipotonia, letargia e convulsões. A demora no 
diagnóstico e tratamento podem trazer danos irreparáveis ao sistema nervoso 
central da criança, podendo progredir para o coma, danos neurológicos 
permanentes ou morte (DEODATO et al., 2006b). Os achados laboratoriais mais 
frequentes incluem cetoacidose metabólica, hiperglicemia, hiperamonemia, acidose 
lática, anemia, trombocitopenia, deficiência de carnitina livre e aumento de 
acilcarnitinas (GOSEN, 2008; LEHNERT et al., 1994). 
O tratamento dos pacientes com PA ou MMA deve ser feito com restrição 
proteica, administração de cofatores das enzimas deficientes (biotina para a PA e 
38 
 
hidroxicobalamina para a MMA) e, principalmente, com a administração de L-
carnitina. Esta substância é capaz de se conjugar e aumentar a excreção dos ácidos 
orgânicos acumulados nessas doenças. A enzima carnitina aciltransferase catalisa a 
formação de ésteres de carnitina como a propionilcarnitina e metilmalonilcarnitina. 
Além disso, a L-carnitina também pode restaurar a razão acil-CoA/CoA livre 
intramitocondrial e corrigir a deficiência secundária de carnitina (HOPPEL, 2003; 
WALTER, 2003). 
2.1.3.3 OUTRAS DOENÇAS DO GRUPO II 
Além das doenças explicadas anteriormente, várias outras doenças 
apresentam tratamento com L-carnitina. Alguns exemplos resumidos são: 
3-Metilcrotonil glicinúria (3-MMM), a Deficiência Isolada de 3-metilcrotonil-CoA 
Carboxilase (MCC), Acidúria 3-Hidroxi-3-Metilglutárica (HMG) são falhas no 
catabolismo da leucina que causam hipoglicemia, ausência de corpos cetônicos e 
acumulo de produtos tóxicos no plasma, urina e tecidos (GRÜNERT et al., 2012); 
A Deficiência de Beta-cetotiolase (DLE) é uma anomalia da Acetoacetil-
CoATiolase mitocondrial (T2) envolvida no catabolismo da isoleucina, geralmente 
grave, por vezes acompanhados por letargia/coma(GRÜNERT et al., 2012); 
A Deficiência de Carnitina Primária (DCP) causa deficiência no transportador 
de carnitina impedindo o transporte de ácidos graxos para o interior da mitocôndria, 
podendo ocasionar encefalopatia hepática, hipoglicemia e cardiomiopatia 
(MCGOVERN et al., 2004); 
A Deficiência de Carnitina/AcilcarnitinaTranslocase(CACT) catalisa a troca da 
carnitina interna com as acilcarnitinas externas, se apresentam no período neonatal 
ou na primeira infância e pode causar morte súbita, além de anomalias neurológicas, 
hipoglicemia, hiperamonemia, hepatomegalia e cardiomiopatia (VITORIA et al., 
2015); 
A Deficiência da Acil-Coenzima A Desidrogenase de Cadeira Muito Longa 
(VLCAD), enzima voltada na beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa, 
gera acúmulo dos intermediários reacionais e pode se manifestar ao nascer, na 
infância ou na fase adulta. Manifestações metabólicas, diarreia, sonolência extrema, 
39 
 
mudança de comportamento, hiperglicemia e vômitos, cardiomegalia, hepatomegalia 
e problemas musculares podem ser observadas(TENOPOULOU et al., 2015); 
A Deficiência da Desidrogenase das Acil-Coa dos Ácidos Graxos de Cadeia 
Média (MCAD) é responsável pela quebra de ácidos graxos para obtenção de 
energia, também impede a formação de reservas energéticas. Os sintomas incluem 
letargia, hipoglicemia, vômitos e, em casos extremos, convulsões, danos cerebrais, 
coma e morte súbita (DRENDEL et al., 2015); 
A Deficiência da Palmitoil Carnitina Transferase (CPT-II), que é responsável 
pela entrada de ácidos graxos na mitocondria, podelevar à cardiomegalia com 
batimento cardíaco irregular, hepatomegalia, fraqueza muscular, perda de apetite, 
sonolência extrema, indícios de descompensação metabólica (MALIK et al., 2015); 
A Deficiência de SCOT (SCOT)é uma doença recessiva do metabolismo dos 
corpos cetônicos. A enzima SCOT é responsável pela ativação do acetoacetato, 
transformando-o em acetoacetil-Coa para a utilização pela mitocôndria. Pode 
compreender como sintomas a letargia, hipotonia, vômitos e até coma em casos 
graves (FUKAO et al., 2011); 
A Deficiência de 3-hidroxi-Acil-Coenzima-A-Desidrogenase de Cadeia Longa 
(LCHADD), que é responsável pela oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa (12 
a 16 carbonos), pode desencadear uma cardiomegalia com batimento irregular, 
hepatomegalia e fraqueza muscular. Costuma se manifestar na faixa dos 15 a 30 
anos, em neonatos pode apresentar como sintomas catarata, imperfeições no 
cérebro e óbito. 
A escolha da terapêutica adequada dependerá do EIM responsável pela 
doença e da substância acumulada ou deficiente que está levando ao desequilíbrio 
bioquímico. Uma das principais abordagens de tratamento para esse perfil de 
doenças apresentadas é a suplementação de L-carnitina, que evita o acúmulo do 
metabólito que causa os sintomas apresentados nas patologias acima descritas (EL 
HUSNY & FERNANDES-CALDATO, 2006; SCHWARTZ, SOUZA & GIUGLIANI, 
2008). 
40 
 
2.2 L-Carnitina 
2.2.1 Bioquímica 
A L-carnitina é uma amina quaternária com importante função na oxidação de 
ácidos graxos, principal fonte de energia das células. Ela é um componente de baixo 
peso molecular, sendo sintetizada de forma endógena no fígado, rins e cérebro a 
partir de dois aminoácidos essenciais: lisina e metionina. Para esse processo, é 
necessária a presença de ferro, ácido ascórbico, niacina e piridoxina (HOPPEL, 
2003). 
Além da produção endógena, cerca de 75% da L-carnitina presente no 
organismo é proveniente da alimentação, sendo as principais fontes a carne 
vermelha e os laticínios (EVANS & FORNASINI, 2003). Ela é armazenada 
principalmente nos músculos esqueléticos e cardíacos para fornecer rapidamente 
energia para as atividades musculares (BREMER, 1983; REBOUCHE & ENGEL, 
1984). 
A L-carnitina atua no processo de produção de energia no organismo. Ela tem 
importante função no transporte dos ácidos graxos para seu local de destino, onde 
irá ocorrer a oxidação (produção de energia). Os ácidos graxos são a principal fonte 
de energia do organismo e são moléculas orgânicas, de caráter lipofílico. Para 
transitarem pelo sistema sanguíneo, são normalmente associados a proteínas 
sanguíneas (albumina) para garantir solubilidade em meio aquoso. Entretanto, 
quando ligados a proteínas, os ácidos graxos não conseguem penetrar na 
mitocôndria, que é seu local de oxidação. Para atingirem a matriz mitocondrial, uma 
série de reações enzimáticas deve ocorrer para realizar o transporte do meio extra 
mitocondrial para o interior desta organela. Esse processo é de suma importância, 
principalmente para ácidos graxos de cadeia longa (BROQUIST, 1994). 
A primeira etapa envolve uma família de isoenzimas presentes na membrana 
mitocondrial, denominadas acil-CoAsintetases. Nesta etapa, em quehá consumo de 
ATP, o ácido graxo é ligado à coenzima A (CoA), formando acil-CoA. Com ação da 
enzima carnitina palmitoiltransferase I, o acil-CoA e a carnitina formam o complexo 
acil-carnitina, liberando uma CoA. Em seguida, a acil-carnitina é transferida pela 
carnitina-acilcarnitinatranslocase para a matriz, ao mesmo tempo em que uma 
molécula de carnitina é transportada para o meio extramitocondrial. Na matriz, a acil-
41 
 
carnitina passa pela enzima carnitina palmitoiltransferase II e libera o grupo acil, que 
se conjuga com a CoAintramitocondrial, liberando uma molécula de carnitina na 
matriz intramitocondrial (Figura 5). Essas reações são importantes para manter 
separadas a CoAextramitocondrial da intramitocondrial, já que estas possuem 
funções diferentes. A CoA intramitocondrial atua na degradação oxidativa do 
piruvato, dos ácidos graxos e de alguns aminoácidos, enquanto que a CoA citosólica 
é normalmente utilizada para a biossíntese dos ácidos graxos. Esse processo 
mediado pela carnitina regula a oxidação dos ácidos graxos (BROQUIST, 1994; 
CHAMPE, HARVEY & FERRIER, 2006; NELSON & COX, 2014). 
 
Figura 5. Transporte dos ácidos graxos do meio extramitocondrial para a matriz mitocondrial com 
auxílio de enzimas (Adaptado de NELSON & COX, 2014). 
 
2.2.2 Características Gerais 
A L-carnitina (Figura 6) é um pó cristalino branco ou quase branco, com odor 
característico, altamente higroscópico e muito solúvel em água. Por conta disso, é 
indicado para formulações líquidas (MARTINDALE, 2009). 
42 
 
 
Figura 6. Estrutura da L-carnitina (HOPPEL, 2003). 
 
É solúvel em álcool quente e praticamente insolúvel em acetona. Possui peso 
molecular de 161,2g/mol, seu ponto de fusão é entre 196 e 197ºC, seu ponto 
isoelétrico é 3,8 e possui densidade aparente de aproximadamente 0,64g/mL. Uma 
solução a 5% em água apresenta pH entre 6,5 e 8,5 (SWEETMAN, 2009). As 
principais características de identificação estão apresentadas na tabela 01: 
 
Tabela 01. Principais características de identificação da Carnitina 
Nome químico 3-hidroxi-4-N-trimetilamino-butirato 
Sinônimos Carnitina, 
Levocarnitina, 
L-carnitina base, 
Vitamina BT, 
CAS 541-15-1 
DCB/DCI 05242 – Levocarnitina 
 
A L-carnitina é encontrada naturalmente nos animais, vegetais e 
microrganismos. Em humanos, a sua biossíntese endógena não é suficiente para as 
atividades do organismo, sendo necessário adquiri-la exógenamente. A dieta é o 
principal meio de obtenção de L-carnitina e os alimentos que apresentam 
abundância em sua composição são as carnes vermelhas, derivados lácteos, peixes 
e ovos (BREMER, 1983; WALTER & SCHAFFHAUSER, 2000). 
Na década de 80, a empresa suíça Lonza® desenvolveu e patenteou a técnica 
para a síntese da L-carnitina em escala industrial, tornando-a acessível à população. 
O processo de fabricação da L-carnitina era realizado por reações químicas na 
presença de catalisadores quirais. Inevitavelmente, a síntese química conduzia à 
43 
 
mistura racêmica dos isômeros L-carnitina (Figura 7e) e D-carnitina (Figura 7d) 
(BERNAL et al., 2007; CAVAZZA, 1981; WALTER & SCHAFFHAUSER, 2000). 
 
L-Carnitina D-Carnitina 
 
Figura 7. Estrutura química das isoformas de carnitina: (e) levógira e (d) dextrógira (HOPPEL, 2003). 
 
Diversos estudos sugerem que a D-carnitina não seja biologicamente ativa. 
Isso porque a substânciapode se ligar ao sistema de transporte da L-carnitina, 
diminuindo a concentração da isoforma levógira nas células e inibir reações 
dependentes de levocarnitina, já que a concentração de L-carnitina livre nas células 
é um importante regulador para a síntese e degradação de ácidos graxos. Diante 
disso, a companhia suíça Lonza® mais uma vez desenvolveu e patenteou um 
processo de biotransformação único, estereosseletivo, para a produção de L-
carnitina (livre da isoforma dextrógira) (SÁNCHEZ-HERNÁNDEZ et al., 2010; 
WALTER & SCHAFFHAUSER, 2000). 
Para contornar o forte odor característico e a alta higroscopicidade da L-
carnitina base, a companhia sintetizou o sal cloridrato de L-carnitina (Figura 8), que 
não teve boa aceitação. 
 
 
Figura 8. Estrutura do sal cloridrato de L-carnitina (C7H15NO3.HCl) (SWEETMAN, 2009). 
2.2.3 Efeitos adversos e precauções 
 Após administração oral, alguns efeitos adversos podem ocorrer, tais como 
náuseas, vômitos, diarreia e cólicas abdominais. Para evitar os distúrbios 
44 
 
gastrointestinais, a solução oral deve ser ingerida lentamente, com doses espaçadas 
e uniformes ao longo do dia. Alguns pacientes podem exalar odor característico, 
provavelmente devido à formação do metabólito trimetilamina, o que pode ser 
reduzido ou eliminado com a redução da dose (PATRICK, HINCHCLIFFE & 
JONATHAN, 2005; SWEETMAN, 2009). 
Deve-se evitar administrar doses elevadas de L-carnitina oral por longos 
períodos a pacientes com insuficiência renal grave, pois eles não conseguem 
eliminar os metabólitos tóxicos trimetilamina e N-óxido de trimetilamina. Além disso, 
deve-se monitorar a glicemia de pacientes diabéticos que fazem uso de insulina, a 
fim de evitar crises de hipoglicemia (SWEETMAN, 2009). 
 
2.2.4 Farmacocinética 
 
 A concentração plasmática de L-carnitina representa a soma do material 
endógeno e exógeno. As doses orais de L-carnitina são absorvidas lentamente no 
intestino delgado, através de um sistema de transporte dependente de sódio ou via 
difusão passiva (LI et al., 1992). Após dose oral de 1 a 6 g de L-carnitina, a 
biodisponibilidade encontrada é de 5 a 18% da dose administrada, enquanto que a 
biodisponibilidade da L-carnitina proveniente da dieta é superior a 75%. A 
concentração máxima é alcançada 3 a 4 horas após a administração oral. A porção 
não absorvida é degradada pelos microrganismos presentes no intestino grosso, 
conduzindo à formação de metabólitos (REBOUCHE & ENGEL, 1984). Alguns 
metabólitos são recuperados na urina (óxido-N-trimetilamina) e nas fezes (γ-
butirobetaína). A L-carnitina possui alta eliminação renal, mas sofre intensa 
reabsorção tubular (98-99%). Ela não se liga às proteínas plasmáticas e seu estado 
de equilíbrio é alcançado após quatro dias de administração oral (EVANS & 
FORNASINI, 2003). 
45 
 
2.3 Farmácia Universitária da UFRJ 
A Farmácia Universitária (FU) da Universidade Federal do Rio de Janeiro 
(UFRJ) atende cerca de 200 pacientes diários vindos de clínicas especializadas, 
como as do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF/UFRJ) e do 
Instituto de Pediatria e Puericultura Martagão Gesteira (IPPMG/UFRJ). Eles são 
atraídos por medicamentos de qualidade a preço de custo, se tornando um grande 
benefício principalmente para pacientes de baixa renda (BARROS, 2016). Uma 
grande parcela dos paciêntes provenientes do IPPMG apresentam alguma doença 
relacionada a EIM e necessitam de suplementação de L-carnitina para seu 
tratamento. 
A FU é uma farmácia escola fundada em 1986 pela necessidade de haver um 
local que oferecesse estágio em manipulação alopática para os alunos da Faculdade 
de Farmácia (FF) da UFRJ. A FU recebe mais de 200 estudantes por ano, da 
Faculdade de Farmácia da UFRJ, UFRJ Macaé e do Instituto Federal do Rio de 
Janeiro (IFRJ) para realização do estágio curricular obrigatório de manipulação 
alopática, que são orientados por farmacêuticos e docentes. A FU possibilita o 
contato dos estudantes com a manipulação de formas farmacêuticas e orientação 
aos pacientes sobre os principais efeitos adversos do medicamento, instruções de 
administração, uso racional e cuidados no armazenamento (BARROS, 2016; 
RODRIGUES et al., 2009). 
Atuamente apresenta inúmeros projetos relevantes e foi classificada pela Pró-
reitoria de Extensão da UFRJ como um programa de extensão. Vale ressaltar o 
caráter multidisciplinar das suas atividades que, ao longos dos anos, vem 
desempenhando papel estratégico na formação de estudantes não só de graduação, 
mas também de Pós-Graduação, em áreas carentes de recursos humanos, tais 
como a busca de novas formulações de medicamentos, assistência farmacêutica, 
farmacovigilância e projetos que consolidam a pesquisa na área de cosmetologia 
(RODRIGUES et al., 2009). 
Com uma grande parcela de pacientes em busca de suplementação de L-
carnitina e sem a existência de uma formulação de L-carnitina existente no mercado, 
46 
 
a FU buscou atender às prescrições na forma farmacêutica de pó dispensado em 
sachês. O processo, relativamente simples, consiste em transferir a massa 
equivalente à dose do ativo para o sachê, proceder com a expulsão do máximo de ar 
do interior da embalagem e finalizar com completa selagem. 
Porém, a L-carnitina base, sendo extremamente higroscópica, requer 
associação com agente dessecante para reduzir a absorção de água durante o 
processo de manipulação. Os constituintes da formulação devem ser tamisados 
antes da homogeneização, que deve acontecer em gral e pistilo. A mistura deve ser 
realizada em progressão geométrica até total homogeneização. O processo descrito, 
a pesagem e a selagem do sachê, devem ocorrer o mais breve possível para evitar 
grande exposição da formulação à umidade do ambiente. Com esse objetivo, no 
máximo vinte sachês eram produzidos a cada manipulação, que contava com a 
dedicação de dois funcionários dividindo as tarefas de pesar e selar no menor 
intervalo de tempo possível. Mas, mesmo com esses cuidados, a mistura 
apresentava grande absorção de água, tornando-se grumosa e, por muitas vezes, 
líquida, tornando difícil sua pesagem e envase total da dose (Figura 09). Muitas 
vezes não se conseguia manipular a quantidade de sachês planejada e uma 
quantidade considerável de mistura tornava-se inutilizada e era descartada. 
 
Figura 09. Ilustração da absorção de água durante o processo de manipulação da mistura (D), 
durante o processo de pesagem (M) e durante processo de envase (E). 
Além dos problemas relativos à produção da formulação, a dispensação sob a 
forma de pó leva a problemas na adesão do paciente. Para administração do 
conteúdo do sache, é necessário que o pó seja disperso em líquidos ou em 
47 
 
alimentos durante as refeições. Este tipo de administração, no entanto, apresenta 
alguns inconvenientes, principalmente pela dificuldade em fazer pacientes infantis ou 
com dificuldade de deglutição em ingerirem a dose correta em todas as refeições. E 
o forte odor característico desagradável da formulação pode dificultar ainda mais a 
correta administração. Além disso, alguns sachês (normalmente os últimos 
manipulados) podem apresentar conteúdo mais aglomerado (grumado) e apresentar 
alteração no escoamento do pó, ficando retido na superfície interna da embalagem, 
podendo levar a redução da dose a ser administrada. 
Por conta das desvantagens da dispensação da L-carnitina em pó envasada 
em sachê, o mais indicado para esse público alvo seria a disponibilização de uma 
formulação líquida oral de L-carnitina. O mercado farmacêutico disponibiliza poucos 
medicamentos na forma farmacêutica líquida e, até o momento, não existe registro 
de formulação líquida oral de L-carnitina com finalidade medicamentosa, apenas 
suplementos voltados para o público desportivo, normalmente associado a diversos 
componentes vitamínicos e nutrientes energéticos. Por se tratarem de suplementos, 
não sãoconsiderados como alternativa de tratamento, já que não são produzidos 
com a qualidade e exigências necessárias para um medicamento, tornando a 
qualidade e a quantidade declarada duvidosa. Em muitos casos, não necessitam 
nem de registro em órgão regulatório (VENTURA, 2011). 
As formas farmacêuticas líquidas são as mais indicadas para uso em 
pediatria, já que, além de facilitarem a administração e contribuir para a adesão dos 
doentes à terapêutica, apresentam grande flexibilidade, permitindo o ajuste simples 
e rápido das doses que, em função da evolução da patologia e do desenvolvimento 
da criança, podem sofrer ajustes. Estes aspectos são particularmente relevantes nos 
casos de terapias prolongadas, como no tratamento das doenças relacionadas à 
EIM (PINTO; BARBOSA, 2008). Esse público apresenta importantes diferenças e 
alterações fisiológicas, além de apresentarem uma série de restrições. Dessa forma, 
a formulação deve ser o mais simples possível, com o mínimo de excipientes, mas 
sem deixar de apresentar a qualidade e segurança necessárias (EL HUSNY; 
FERNANDES-CALDATO, 2006). 
48 
 
2.4 Desenvolvimento De Formulações Líquidas 
2.4.1 Forma Farmacêutica Líquida 
A forma farmacêutica é uma ferramenta fundamental na adesão ao 
tratamento farmacoterapêutico, principalmente quando se trata de doenças crônicas, 
onde o medicamento pode ser utilizado por longos períodos, além de assegurar a 
eficácia e segurança do medicamento. Para pacientes pediátricos, idosos e que 
apresentem alguma dificuldade de deglutição, a forma farmacêutica líquida é a mais 
adequada, pois facilita a administração do medicamento e confere grande 
flexibilidade quanto à dosagem, permitindo ajustes simples e rápidos que podem ser 
necessários durante o tratamento (PINTO; BARBOSA, 2008; VENTURA, 2011). 
No entanto, o desenvolvimento de formulações líquidas possui fatores críticos 
e requer diferentes cuidados para garantia da segurança e qualidade do produto. 
Por apresentarem elevado teor de água, estão passíveis de degradação físico-
química, podem apresentar menor estabilidade dos componentes da formulação e 
apresentam maior susceptibilidade de proliferação de microrganismos (FERREIRA; 
SOUZA, 2011a). 
Além disso, a L-carnitina é sintetisada a partir dos aminácidos essenciais 
lisina e metionina e, por apresentar estrutura semelhante a de um aminoácido, pode 
ser usada como substrato para microrganismos. Bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas podem consumir a L-carnitina como fonte de carbono, nitrogênio e de 
energia podendo levar à formação de metabólitos indejesados (MEADOWS; 
WARGO, 2015; SÁNCHEZ-HERNÁNDEZ et al., 2010). Caso o sistema conservante 
não seja eficiente, a concentração da formulação pode ser comprometida, levando a 
uma administração de dose subterapêutica, exposição do paciente a produtos de 
degradação tóxicos ou ingestão de um número inaceitável de microrganismos 
(BILLANY, 2005). 
Na tentativa de impedir os problemas apontados, substâncias inertes 
denominadas excipientes podem auxiliar no desenvolvimento de soluções mais 
estáveis, eficazes e atraentes. Essas substâncias possuem diferentes funções, 
sendo comumente usadas para solubilizar, espessar, diluir, estabilizar, conservar ou 
flavorizar formulações farmacêuticas. As características organolépticas da 
49 
 
formulação são importantes fatores de adesão à terapêutica e diferentes opções de 
excipientes são encontrados no mercado (GLASS et al., 2006). 
Porém, estudos apontam que essas substâncias consideradas inertes, podem 
ser responsáveis por algumas reações adversas relacionadas a medicamentos. 
Além disso, alguns adjuvantes são reconhecidamente desaconselhados para uso 
em crianças. Os edulcorantes, utilizados para tornar as formulações orais mais 
palatáveis, podem conter açúcar sendo contra-indicado para pacientes diabéticos e 
com erros inatos de metabolismo. Os corantes também são utilizados nessas 
formulações e podem causar reações alérgicas em pacientes com hipersensibilidade 
(VENTURA, 2011). Desta forma, a escolha dos excipientes da formulação não pode 
ser realizada ao acaso e deve ser feita de maneira criteriosa sendo o mais simples 
possível, no intuito de diminuir a probabilidade de reações adversas, mas garantindo 
a qualidade e estabilidade da formulação (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JUNIOR, 
2000; GUERRA, 2012). 
2.4.2 Excipientes Farmacêuticos Usados Para Soluções Líquidas Orais 
Os excipientes são substâncias adicionadas aos compostos 
farmacologiamente ativos para permitir a produção de formas farmacêuticas 
estáveis, atraentes, eficazes e seguras e, normalmente, representam a maior parte 
da forma farmacêutica. Os excipientes podem auxiliar na manutenção da 
estabilidade física, química e microbiológica do produto, interferir na disponibilidade 
do princípio ativo no organismo, melhorar a aceitabilidade do paciente e manter a 
efetividade do produto durante a sua estocagem e uso.Cada excipiente tem uma 
função definida no produto e podem funcionar como conservantes, solventes, 
edulcorantes, aromatizantes, agentes doadores de viscosiade, veículo, entre outros. 
Portanto, sua seleção vai depender das características desejadas do produto final 
farmacêutico(AULTON, 2016; BRASIL, 2012a). Os principais tipos de excipientes 
utilizados em soluções orais estão descritos abaixo: 
2.4.2.1 SOLVENTE: ÁGUA PURIFICADA 
A água é o solvente mais usado em formas farmacêuticas líquidas por 
apresentar diversas vantagens como a ausência de toxicidade, compatibilidade 
50 
 
fisiológica e baixo custo. A água potável apresenta diferentes contaminantes que 
podem interferir na qualidade da formulação final. Por isso, a água deve ser tratada 
por sistemas de purificação como destilação, troca iônica ou osmose reversa, para 
atender aos requisitos de pureza estabelecidos na monografia da Farmacopeia 
Brasileira. A água purificada pode ser utilizada na fabricação de soluções não 
estéreis de uso não parenteral e em formulações magistrais (BRASIL, 2010a). 
2.4.2.2 CONSERVANTES 
As formulações líquidas orais apresentam, em sua grande maioria, alto teor 
de água em sua composição, o que favorece o crescimento microbiano durante sua 
manipulação, armazenamento e uso. Os chamados conservantes são substâncias 
usadas para inibir o crescimento microbiano, com o objetivo de prolongar a 
estabilidade do produto, principalmente em formulações multidose. Um bom 
conservante deve apresentar atividade de amplo espectro contra bactérias, 
leveduras e mofos, ser efetivo em baixas concentrações, ser solúvel em água e, de 
preferencia, ser incolor e inodoro (AULTON, 2016; PAULO et al., 2013). 
Dentre os conservantes mais utilizados em formulações farmacêuticas, 
destacam-se os parabenos, usados desde 1932, sendo o metilparabeno e 
propilparabeno os mais conhecidos. Eles apresentam amplo espectro de atividade, 
são ativos contra fungos e bactérias Gram positivas, mas fracos para as Gram 
negativas. Apesar de só serem efetivos em fase aquosa, não apresentam alta 
solubilidade em água necessitando de aquecimento prévio. Atuam em uma faixa de 
pH de 3 a 8, sendo mais ativos em pH baixo e apresentam sabor não muito 
convidativo. São normalmente utilizados entre 0,015 a 0,2% para soluções ou 
suspensões orais (SONI et al., 2001). 
O benzoato de sódio é o conservante mais antigo e utilizado. É um agente 
bacteriostático e fungicida, bastante utilizado em formulações farmacêuticas orais e 
considerado seguro quando usado em concentrações inferiores a 0,5%. Possui alta 
solubilidade em água a 25°C e é pH depentende, apresentando maior atividade em 
valores baixos de pH, quando é convertido em sua forma ativa, o ácido benzóico. É 
possível também encontrar o ácido benzóico comercializado como conservante, mas 
ele não apresenta boa solubilidade em meios aquosos (LACHMAN; LIEBERMAN; 
KANING, 2001; MARTINDALE, 2009; VILAPLANA; ROMAGUERA, 2003).