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Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Introdução a Farmacologia Fármaco é o princípio ativo e medicamento é o princípio ativo + excipientes (conservantes, corantes, aromatizantes) ou adjuvantes (substâncias que estimulam a imunidade). Genérico – medicamento =/ idêntico ao original patenteado que tem a mesma curva comparativa de tempo de ação e concentração plasmática. Similar – medicamento com o mesmo princípio do original de referência, porém com suas diferenças. O medicamento após sua introdução passa por fases: 1. Absorção – passagem para o fluxo sanguíneo(sistêmica). 2. Distribuição – vai do sangue até o sítio de ação. 3. Biotransformação – Metabolização de fármacos. 4. Excreção – saída do corpo Farmacocinética É o que o seu organismo faz com o medicamento, mais detalhadamente o que ocorre nas fases é: Na absorção ocorre a introdução do fármaco na corrente sanguínea. Na distribuição é quando o fármaco começa a sair da corrente sanguínea. Biotransformação geralmente a nível hepático onde ocorre a metabolização. E por fim na eliminação passa de uma substância ativa em metabolitos inativos para serem eliminados. O término do efeito é pelo metabolismo. Existem fármacos que não sofrem biotransformação, eles são eliminados in natura (Por excreção se entende a passagem dos fármacos da circulação sanguínea para o meio externo; é através deste processo que os compostos são efetivamente removidos do organismo, por exemplo o lítio que é eliminado do corpo quase inteiramente pelos rins e excretado pela urina). Farmacodinâmica É o que o medicamento faz com o seu organismo, ondo o alvo é o seu local de ação o mecanismo de ação são os efeitos (terapêuticos ou colateral, seja adverso ou não). Nessa tabela o subótimo indica a dose subterapeutica onde não ocorre os efeitos terapêuticos. O efeito colateral se difere do efeito toxico pela dose pois o efeito colateral aparece dentro da faixa terapêutica e o efeito toxico ultrapassa essa janela. Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Vias de Introdução e Absorção de Fármacos São as formas de introduzir o medicamento no organismo. Ocorre na seguinte ordem: 1. Vias de introdução 2. Fármaco – absorção até a chegada na corrente sanguínea sistêmica (A biodisponibilidade é o fracional da concentração administrada que chega a corrente sanguínea), distribuição saindo da corrente sanguínea e indo para os órgãos e tecidos, biotransformação que é a inativação dos metabolitos para ser mais fácil a excreção. 3. Concentração plasmática – objetivo de haver uma concentração no sítio de ação para assim ter o efeito farmacológico. 4. Concentração do sítio de ação 5. Efeito farmacológico Curva de concentração plasmática Na via de absorção – Difusão não há gasto de energia e vai a favor do gradiente de concentração. Na distribuição o fármaco sai do sangue sistêmico em direção aos órgãos, indicando no gráfico quanto A concentração no sítio de introdução é sempre maior do que a que chega na corrente sanguínea sistêmica. A única via que mantem a mesma biodisponibilidade é a intravenosa. Vias de Administração de Fármacos Via oral É a via de menor biodisponibilidade (todo fármaco introduzido por via oral é absorvido no intestino delgado), tem o efeito de primeira passagem. O efeito de primeira passagem – fármacos metabolizados a nível hepático podem ocorrer que na 1 passagem pelo fígado pode reduzir a concentração na corrente sanguínea, a nível sistêmico. Os fármacos ácidos e básicos são absorvidos no intestino delgado, porém os ácidos são mais absorvidos na parte alta (duodeno e jejuno) e os básico na parte baixa (íleo). Os fármacos pro-cinéticos e de hipertireoidismo aceleram o esvaziamento gástrico e aumentam a velocidade de absorção. maior a curva, maior a concentração plasmática. Age no local de administração (ação local) Ex: pomada, colírio. Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Tipos de formulações terapêuticas Comprimido – pôs com princípios ativos e adjuvantes, ocorre o processo de compressão. Drágea – possui uma capsula açucarada que é mais resistente que o comprimido, da cor, sabor. Capsula – princípio ativo solido líquido ou pastoso, fica envolvido por uma capsula gelatinosa que se desintegram no intestino delgado. Soluções – Mistura homogênea de um princípio ativo solido ou líquido. Xarope – sacarose + fármaco + água Suspensão – princípio ativo insolúvel para ser administrador de forma liquida (líquido separado) Velocidade de Absorção 1 líquidos – solução – xarope – suspensão – 2 sólidos – capsula – comprimido – drágea. A fração do fármaco que é absorvida é a não ionizada, a que atravessa as membranas biológicas, quanto maior o fluxo sanguíneo, maior a absorção. Via Sublingual Absorção ocorre pelos capilares linguais – veia lingual – veia jugular interna – veia jugular interna – veia cava superior – circulação sistêmica. O efeito de 1 passagem não passa pelo fígado, porém posteriormente é metabolizado pelo fígado e possui uma ótima biodisponibilidade. Fármaco não é deglutido. Via retal Fármacos são absorvidos pelo plexo hemorroidário superior (sofre 1 passagem, cai na veia porta) e inferior (não sofre 1 passagem e cai na veia cava), de rápida absorção e Vias parenterais clássicas Não passam pelo sistema TGI Via intradérmica (ID) Baixa a velocidade de absorção, pouco vascularizada e muito dolorosa, restrição de volume admin (0,1 a 0,5 ml). Via subcutânea (SC) De rápida absorção, usualmente usada, não sofre 1 passagem, volume admin (até 3 ml). Via Intravenosa (IV) Emergência de grande volume, não há absorçaõ, ou seja, a biodisponibilidade é de 100%. Via intraóssea (IO) Via alternativa na emergência quando não consegue o acesso venoso. Via intramuscular (IM) Absorção rápida, melhor local é a região ventro-glutea e glútea, volume admin (de 4 a 5 ml). Distribuição de fármacos O fármaco após ser administrado ele precisa ser distribuído para chegar ao seu órgão alvo e para isso depende da saída desse fármaco da corrente sanguínea, as frações desse fármaco se unem a PTNS plasmáticas e a fração livre é que vai sair do vaso e ir em direção ao interstício para depois ir ao local de ação e provocar seu efeito terapêutico. Fatores que influenciam a distribuição Fluxo sanguíneo dos tecidos Lipossolubilidade e grau de ionização pode desencadear o reflexo de defecação, prejudicando a absorção. Quanto maior o fluxo sanguíneo, maior a distribuição do fármaco Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Ligação a proteínas plasmáticas Permeabilidade do endotélio capilar A taxa de distribuição é mais rápida para órgãos mais irrigados. Coeficiente de Partição efetivo (CPE) O CPE é calculado pela concentração da forma não ionizada de determinado fármaco e multiplicado pelo CP (Coeficiente de partição lipídio/água). Quanto um fármaco consegue migrar (solubilidade) em meio oleoso ou aquoso. Quanto maior o CPE e CPE, maior a distribuição. Somente a fração livre é distribuída, as demais estão ligadas as PTNS e se soltam aos poucos, um dos motivos para haver + tempo de distribuição. Os fármacos têm alta afinidade as PTNS plasmáticas (Albumina/globulina), onde apenas a fração livre do medicamento faz o efeito o que diminui a distribuição e diminui também a metabolização e eliminação do fármaco, com isso tem uma maior duração no organismo porque a PTN plasmática serve como um Competição entre Drogas Essa competição é pela mesma PTN plasmática, nesta interação medicamentosa a presença da droga B aumenta a fração livre da droga A, que aumenta a sua distribuição.Quando a fração livre aumenta, há um risco de intoxicação medicamentosa. EX: Em uma doença hepática, há uma diminuição na síntese de proteínas e logo uma diminuição na ligação do medicamento a proteínas, evidenciando um efeito maior do remédio podendo gerar efeitos colaterais ou tóxicos. Permeabilidade capilar O fármaco se ioniza pela diferença do seu PKA com o PH do meio. A fração ligada a PTNS não são distribuídos, somente após serem dissociadas. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido (7,0) que o materno (7,4), o que pode ocorrer é o risco de aprisionamento iônico de fármacos básicos. Os fármacos básicos = gestação = risco de teratogenese (Capacidade das substâncias tóxicas causarem anormalidades no feto durante o período da concepção até o nascimento do puerpério). Fármacos com alto CPE, lipossolúveis e não ionizados conseguem ultrapassar a BHE e atingir o SNC. Barreira hematoencefálica e placentária CP + = lipossolúvel CP - = Hidrossolúvel CPE + = ultrapassa a barreira hemato encefálica e placentária. PKA – relação do PH do meio e do fármaco. reservatório para o medicamento, evitando que ele seja metabolizado ou eliminado. E Fármacos ionizados não são redistribuídos e nem absorvidos. Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Redistribuição Os fármacos muito lipossolúveis são absorvidos, distribuídos e chegam ao local de ação, porém pela alta solubilidade eles retornam á corrente sanguínea e sofre a redistribuição, podendo ir para o fígado e ser metabolizado – excretado, porém como é muito lipossolúvel pode se concentrar nos músculos e tecidos adiposos e ir para os tecidos menos vascularizados podendo causar assim um efeito residual. Volume real de distribuição (VD) Quanto maior o VD de um fármaco, maior a duração de efeito, a dose de ataque é diretamente proporcional ao VD e se o fármaco tem afinidade pelas PTNs plasmáticas o VD diminui. Fatores que influenciam no VD Dist hepáticos Dist Cardiacos Dist Renais Lipossolubilidade O VD é um volume hipotético de fluido corporal em que o fármaco aparenta estar distribuído. Biotransformação – Metabolização É o final da atividade metabólica da droga, maior parte dos fármacos vão ser metabolizados a nível hepático e alguns poucos hidrofílicos podem chegar através do sangue nos rins, serem filtrados por glomérulos – túbulos renais, onde não são reabsorvidos e com isso vão ser eliminados diretamente na urina. Os fármacos podem ser biotransformados nos: Rins Fígado TGI Pulmões Sangue Fase 1 Fase 2 Torna o medicamento polar Oxidação Redução Hidrolise Excretado ou vai p/ fase 2 Torna Medicamento muito polar Produtos conjugados (produtos que podem ser eliminados) Síntese (favorece excreção) Medicamento pode passar pela fase 1 ou ir direto para a fase 2 Indutores X Inibidores Importante para determinar a dose Dose inicial Obesidade e Idade Ligação de PTNS plasmáticas Aumenta síntese Aumenta a metabolização (deixa o fármaco hidrossolúvel) Aumenta a excreção Diminui a biodisponibilidade Diminui a síntese Metabolização lenta Maior concentração no sangue (dose toxica) Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Mecanismo de lesão Hepática pelo Paracetamol Quando a concentrações são maiores de paracetamol, ocorre um esgotamento da glutationa e o composto se acumula, causando danos hepático. Ocorre um metabolito toxico = NAPBQUI. A glutationa pode ser “substituída” pela N-acetilcisteina. Fatores que afetam o metabolismo do fármaco Doenças – hepatopatias, IC severa Polimorfismo genético – diversidade genética Sexo – contraceptivo oral e gravidez Idade – idosos por falência de enzimas hepáticas Fatores ambientais – interação medicamentosa/alimentos. Eliminação de Fármacos A excreção é a saída do fármaco para o exterior, deixando o organismo, + de 90% são eliminados por via renal, outras vias são as pulmonares, leite materno, glândulas, intestinal, hepatobiliar etc. Nem todos os fármacos passam pela biotransformação e são eliminados em sua forma inalterada. Os que são eliminados via renal passam pelas fases 1 e 2 do metabolismo e não são reabsorvidos nos túbulos renais e sim excretados pela urina. Se o fármaco for lipossolúvel poderá ser reabsorvido e vai ocorrer uma diminuição da excreção. Os fármacos com o maior CPE tendem a ser reabsorvidos e tem maior efeito de duração. Eliminação Renal Vai depender da TGF e do fluxo sanguíneo renal, alguns fármacos têm propriedades físico-químicas e podem ser reabsorvidos e voltam para o sangue pelos capilares Peri tubulares. Com postos polares são eliminados com maior eficiência do que as substâncias com maior lipossolubilidade, que podem ser reabsorvidos. Os fatores que modificam os processos renais são: Doenças cardíacas Subst. ácidas (se ligam a receptores específicos p/ substâncias acidas). Na superfície das membranas possuem transportadores específicos ácidos/básicos onde alguns fármacos competem entre si pelo transportador, diminuindo a excreção. (transportador de acordo com PH). Excreção = filtração – reabsorção + secreção Quanto maior o CPE, mais lipossolúvel e maior a reabsorção do fármaco, ou seja, maior tempo de duração. Hidrossolúvel excreta Lipossolúvel Reabsorve Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Filtração Glomerular Taxa de filtração glomerular, quanto maior a ligação a proteínas plasmáticas, menor será a eliminação do fármaco, ou seja, ele vai ter maior efeito de duração porque está sendo filtrado aos poucos. Secreção tubular ativa Reabsorção tubular passiva Depende de transportadores Os mecanismos de secreção tubular das drogas acidas são independentes daqueles das drogas básicas. Não gasta energia Direção – túbulo capilar. Fármacos Ácidos não se ionizam, são reabsorvidos. Fármaco que for ionizado (Fármacos básicos) ou tiver baixo coeficiente de partição lipídio/água não conseguirá ser reabsorvido e será eliminado. Circulação Entero-Hepatica O fármaco que está na circulação sanguínea é lançado a nível intestinal junto com a bile, quando chega ao intestino, a fração não ionizada é reabsorvida e com isso ela volta ao fígado e através da bile para o estomago – intestino – reabsorção e vai circulando. Obs: Quando o fígado está comprometido, não há biotransformação havendo maior porção não ionizada na circulação, diminuindo sua eliminação e sendo reabsorvida. Excreção pelo leite materno Quando uma substância é excretada, ela é absorvida pelo lactante, porém dependendo de fatores da matriz, do lactante e do fármaco (via administrativa, lipossolubilidade, PKA e PH pois o pH do leite- 6,6 é menor do que o pH da circulação sanguínea – 7,4; logo, substâncias básicas que passam pelo leite terão uma porção ionizada maior que permanecerá no leite (substância excretada), visto que o leite é um meio mais ácido; a pequena porção não ionizante é reabsorvida para o sangue materno). Farmacocinética Clínica Relação entre dose e efeito Possui 3 parâmetros principais: 1. Clearance – CI É a medida da eficiência do organismo em eliminar o fármaco, VD proporcional; mas, tempo de meia vida inversamente proporcional. 2. Tempo de meia vida – T1/20 É o tempo (horas/minutos) para a concentração plasmática ou quantidade do fármaco no organismo seja reduzido pela metade (50%). Fornece uma boa indicação do tempo necessário para alcançar o estado de equilíbrio estável (4 t1/2) após o início ou a alteração de um esquema posológico, o tempo de remoção de um fármaco do corpo e meios de Porção Ionizadaexcretada Porção não ionizante Reabsorvida avaliar o intervalo adequado entre as doses. Quantidade de fármaco que está sendo filtrada e eliminada pelos rins. Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Meia Vida Alfa e Beta Fase Alfa – Distributiva -> não é muito relevante, pois trabalha se com ½ vida de eliminação e não distribuição. Fase Beta – Eliminação -> Segunda queda, é mais lenta e vai ser próximo de zero até a 4 ½ vida. O CEE é obtido após 4-5 meias vidas, concentração máxima de fármaco que vai ser de 92% - 95%. 3. Volume de distribuição – VD O volume de distribuição aparente (Vd) é o parâmetro utilizado para descrever essa distribuição e pode ser definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total (Q - quantidade da dose administrada) da droga no corpo na mesma concentração presente no plasma (Cp). O VD é diretamente proporcional ao T1/2. Quanto maior o VD do fármaco, maior o tempo de meia vida e quanto menor o VD menor o tempo de meia vida. Farmacodinâmica É o estudo de ação de um fármaco, suas ações e efeitos. Mecanismo de ação e efeito Exemplo Quando o interior (lúmen) do vaso sanguíneo se constringe, a resistência periférica aumenta, resultando no aumento da pressão. A pressão alta pode ser reduzida com mudanças no estilo de vida e remédios como agentes bloqueadores, que dilatam as artérias. Tipos de Efeitos Efeito toxico – aparece em concentrações elevadas. Desejável – efeito terapêutico. Colateral – Aparece comas concentrações terapêuticas, são geralmente sintomas associados ao medicamento. Adverso – É um colateral não esperado. Tempo de ½ vida – objetivo é manter a concentração plasmática desejada para poder provocar e manter o efeito terapêutico. Concentração no estado de equilíbrio Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 Alvos Farmacológicos 1. Fora do organismo humano Por exemplo a penicilina é um medicamento utilizado em caso de infecção bacteriana pois irá impedir a síntese da parede e a bactéria acabara morrendo. 2. Dentro do organismo humano A maioria dos alvos são proteínas, podendo ser o verapril que bloqueia canais de cálcio ou analgésicos locais que bloqueiam canais de sódio, porém também existem fármacos altamente lipossolúveis que o seu alvo é lipídio de membrana, por exemplo os analgésicos gerais inalatórios no caso de cirurgias gerais, que atuam na matriz lipídica da membrana dos neurônios. Vale também lembrar dos alvos farmacológicos que são os transportadores, por exemplos diuréticos que inibem o Co transportador, deixando sódio no lúmen e retendo água e exercendo efeito diurético, também tempos o exemplo de antidepressivos que são inibidores seletivos da receptação de serotonina e tem como alvo o transportador de serotonina dos neurônios. E por fim os alvos farmacológicos em receptores onde o receptor recebe uma substância fisiológica e um fármaco. Fármacos atuando por interação-receptor O receptor apresenta um componente da célula proteína que interage com um ligante endógeno. Receptores Podem estar na forma inativa ou na forma ativa. Receptor vai se ligar ao fármaco, havendo uma resposta celular (ativação). Ex: antiácidos não se ligam aos receptores. Agonistas Antagonistas Ativam o receptor, ou seja, ele estimula o efeito fisiológico do receptor Desativam o receptor, ou seja, ele bloqueia o efeito fisiológico do receptor. Localização dos receptores 1. Receptores de membrana celular (maioria) 2. Receptores nucleares (*hormônio tireoidiano) 3. Receptores citoplasmáticos/nucleares (corticoides) Tipos de Receptores Receptores Inotrópicos: muito rápido, por exemplo o receptor nicotínico de ACH (necessário 2 moléculas de ACH), também tem os ligantes farmacológicos – curare (erva indígena serve para imobilizar o indivíduo) – antagonista – relaxante muscular – morte. Receptores Inotrópicos – sítio de ligação alostérico: por exemplo sítio de ligação do GABA – ligante endógeno – unidade alfa e beta. Receptores PTN G: Podem ser efetores (adenililciclase que produz segundo mensageiro AMPc) Fármaco + Receptor = efeito farmacológico Para o fármaco conseguir se ligar é preciso de uma molécula semelhante a fisiológica para poder “encaixar”. Para todo receptor de um fármaco há um “dono” que é o ligante endógeno. Resumão Farmacologia 1 M4 – PR1 ou a fosfolípase C que gera o segundo mensageiro IP3 e DAG). Como ocorre? A proteína G tem a subunidade alfa, gama e beta. A subunidade alfa está ligada ao GDP, assim que o fármaco se liga ao receptor ele vai virar GTP, então a subunidade alfa vai se desligar das demais subunidades após esta mudança e vai se ligar a uma molécula efetora, que pode ser uma enzima que é a adenililciclase gerando AMPc ou pode ser a fosfolipase C, gerando uma resposta celular. Quando o fármaco se desliga do receptor o GTP volta a ser GDP (apenas com 2 fosfatos), então a subunidade alfa retorna ao receptor e se liga as outras subunidades e podendo assim gerar uma nova resposta celular. Qual a vantagem de uma droga agir se ligando a um receptor? A seletividade Tipo PTN G Vias de sinalização Ex GS Estimula a adenilciclase, converte AMPc Adrenérgico e + freq. cardíaca. Gi Inibe adenilciclase, abre canal de K+ Efeito inibitório, analgesia Gq Ativa Fosfolipase C, gerando IMP3 e DAG, aumenta canal de CA+ intracelular. vasoconstrição Rascunho:
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