Farmacocinética

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Teste Clínico Farmacológico – “Vida do Fármaco”
Fase 1 – testa se é seguro em 20 a 80 pacientes saudáveis. Possui meses de duração, e taxa de sucesso de 70%. Avalia segurança e tolerabilidade. Custo de 10 milhões de dólares.
Fase 2 – testa se é eficaz e a faixa de dose, e em pacientes com a doença alvo, em 100 a 300 pacientes. Possui duração de até 2 anos, e taxa de sucesso de 33% do que sobrou. Custo de 20 milhões de dólares.
Fase 3 – testa se funciona – confirmação de eficácia em população aumentada (projetados para minimizar erros causados por efeitos placebo). Técnica duplo cego (não se sabe se é placebo ou princípio ativo) por meio de um sorteio – em 1000 a 3000 pacientes, com taxa de sucesso de 25% a 30% do que sobrou. Custo de 50 a 100 milhões de dólares.
Fase 4 – mercado – vigilância de comercialização: observa-se efeitos adversos, aderência, interações medicamentosas. Milhares de participantes, com taxa de sucesso de 70% a 90%. Sem duração fixa.
Janela Terapêutica
Concentração compreendida entre doses subterapêuticas e doses tóxicas.
Biodisponibilidade
Medida da velocidade e da extensão de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulação sistêmica e está disponível no local de ação – é medida a determinada dosagem que está em seu local de ação após um tempo de sua administração. 
Eliminação
Existem medicamentos que não sofrem nenhuma biotransformação no fígado, então o rim filtra e elimina. Ou seja, o se o paciente possui alguma insuficiência hepática, ele não tem problema em tomar esse medicamento; mas se tiver alguma insuficiência renal, terá problemas. Alguns fármacos demoram para ser eliminados, pois precisam ser transformados antes (em hidrossolúveis, por exemplo, para serem eliminados pelos rins). 
Fármaco Livre
Não está ligado a proteínas e consegue ultrapassar barreiras. Mas para o fármaco livre ultrapassar a membrana biológica, ele tem que estar na forma lipossolúvel. Quando esse medicamento está saturado, ele serve de reserva, tendo longa duração de ação (tendência). Tem excreção aumentada se consegue ser absorvido pelos rins, mas para isso ele tem que ser metabolizado no fígado antes, para virar hidrossolúvel. Tem local de ação inesperada. 
Fármaco Ideal
Efetividade, segurança, seletividade, reversibilidade, fácil administração, mínimas interações e isenta de reações adversas.
Agonistas
Substâncias que causam alterações na função celular, produzindo vários tipos de efeitos.
Antagonistas
Substâncias que se ligam ao receptor sem causar ativação, impedindo, consequentemente, a ligação do agonista.
Dessensibilização
Diminuição do efeito de um fármaco que ocorre gradualmente quando administrado de modo contínuo ou repetidamente. Pode ocorrer por: perda de receptores, aumento do metabolismo do fármaco, exaustão de mediadores (vias metabólicas que ativam os segundos mensageiros), adaptação fisiológicas.
Prescrição
· Situações fisiológicas – idade, sexo, peso, gestação.
· Hábitos do paciente – fumo, álcool.
· Doenças – insuficiência renal e insuficiência hepática
· Características da droga – vias de administração, droga tóxica (fígado, rim, medula óssea, etc.), tempo de eliminação da droga, seletividade do fármaco.
Farmacocinetica
Estuda todo o percurso que a medicação faz no corpo humano. Para a maioria dos fármacos, existe uma relação entre os efeitos farmacológicos e a concentração disponível do fármaco no sangue ou plasma.
Albumina e alfa-1-glicoproteínas -> principais proteínas ligadas ao fármaco, que fazem com que ele não vá para o interstício.
· A tendência de um medicamento com grande ligação proteica é que ele tenha longa duração, já que ele tem pouca fração livre; mas isso é uma tendência, pois depende de muitas coisas, já que ele vai ser mais metabolizado e excretado. 
· Para a maioria dos fármacos, existe uma relação entre os efeitos farmacológicos e a concentração disponível do fármaco no plasma.
· O objetivo é ter uma onda de nível terapêutico. Se fosse um gráfico de AC, a curva teria uma onda na área terapêutica e depois de três semanas ela decairia. Em casos de fármacos administrados por via venosa, ele começa lá no alto e vai reduzindo.
· Se o medicamento é prescrito de 8-8h, e se toma de 4-4h – atinge o nível toxico. Caso o ocorra o contrário, ele não faz o efeito. 
É importante que se entenda os parâmetros para que se avalie criticamente os esquemas de tratamento propostos, além de estabelecer esquemas terapêuticos racionais, adequar os tratamentos às particularidades de cada paciente, obter a eficácia terapêutica nos melhores prazos, prever a possibilidade de insucessos ou reações adversas aos tratamentos propostos e evitar o desenvolvimento de eventos que possam desencadear efeitos tóxicos durante o tratamento. Portanto, deve-se tentar, sempre, melhorar a terapia e reduzir os efeitos colaterais.
Objetivos da Farmacocinética
Estabelecer relação quantitativa entre dose e efeito. 
O objetivo terapêutico é promover o efeito farmacológico sem efeito adverso, e o objetivo clínico é determinar e/ou ajustar a dose. Os 4 parâmetros mais estudados e mais importantes são:
· Biodisponibilidade
É definida como a fração do fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica logo depois da administração por qualquer via.
· Dose intravenosa, presume-se que a biodisponibilidade seja igual à unidade.
· Via oral – biodisponibilidade menor que 100%: extensão incompleta de absorção através da parede intestinal e eliminação na primeira passagem pelo fígado -> a quantidade administrada e a quantidade que chega é diferente.
No gráfico, compara-se a biodisponibilidade entre as duas vias. 
Ao longo do tempo, há queda da concentração das duas vias e apenas a intravenosa possui biodisponibilidade de 100%. A via oral pode ter biodisponibilidade de 5%, o que pode inviabilizar a administração desse medicamento. 
Logo, se precisa de pouca concentração para fazer efeito, a via oral pode ser uma opção. Caso contrário, é necessário doses muito grandes, então seria preferível trocar a via de administração.
Uma característica da via inalatória é que grande parte desses medicamentos são deglutidos, não sendo absorvidos e fazendo efeito; como no caso do corticoite nasal, que não causa efeito indesejados ao uso cronico – na hora que ele é deglutido, ele passa a ser metabolizado pelo figado, não sobrando nada para a circulacao sistemica. 
O que altera a biodisponibilidade dos fármacos?
Pequena solubilidade do fármaco;
Absorção incompleta no TGI;
Metabolismo nos enterócitos;
Metabolismo hepático (efeito de primeira pasasgem) – medicamento atingiu a veia hepática – veia cava – uma parte vai para a circulacao sistemica, e a outra parte é metabolizada e excretada. 
· Depuração (Clearence) 
É a eficácia do organismo na eliminação do fármaco da circulação sistêmica que pode envolver processos no rim, pulmão, fígado e outros órgãos.
· Por exemplo, a depuração de um fármaco é de 2L/min = a cada minuto, 2L de sangue estão livres do medicamento -> essa é uma grande depuração. 
· É o volume de sangue que foi depurado por tempo. Se é 0,5L/hora, significa dizer que 500mL não possuem o medicamento. Então depois de um certo tempo, não vai haver mais medicamento no sangue.
Existem substâncias que só são destruídas por enzimas que estão no sangue, e só de encontrar o pH 7,4 e temperatura de 37ºC, ele já é metabolizado. A sua função é que tem baixa capacidade de intoxicar, e não depende da função renal nem da função hepática. Logo, para um paciente com insuficiência hepática, é um ótimo medicamento. 
No entanto, se o medicamento possui depuração de 0,5L/hora com metabolização hepática administrado em um paciente com insuficiência hepática, a depuração não vai seguir esse valor e vai ser mais demorada, influenciando a meia vida, o que pode atingir concentrações tóxicas para o paciente.
· Tendo isso em vista, a depuração é um dos definidores da meia-vida. É fundamental, pois além de tudo, norteia o quanto deve ser administrado ao paciente para que se tenha a concentração desejada no sangue.Se você dá doses repetidas de um medicamento, não respeitando sua depuração, concentrações tóxicas são atingidas.
É necessário não confundir metabolização hepática com excreção biliar. A excreção biliar elimina o fármaco pelo trato digestório, sendo que pode sofrer reabsorção enterro-hepática. 
Quando ocorre excreção in natura de um fármaco pelos rins, o fármaco não sofreu nenhuma modificação para ser eliminado.
Creatinina – avalia a função renal, pois ela não é absorvida. É filtrada e pouco secretada. Então ela mostra o ritmo de filtração glomerular.
· Volume de distribuição 
Medida do espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco.
· Baixo volume – o fármaco tende a ficar no sangue, liga-se no local de ação e não é distribuído aos demais tecidos, logo, sua tendência é ter menor duração. Caso contrário, a gordura e o músculo servem de reservatório, então tende a ter duração maior (se apenas esse parâmetro for avaliado).
Fatores que influenciam a passagem do fármaco ou sua captação pelos tecidos
· Propriedades físico-químicas
· Tamanho molecular
· Solubilidade e tamanho do tecido
· Fluxo sanguíneo tecidual.
Os órgãos mais vascularizados são o cérebro, coração e o rim. A gordura é pouco vascularizada, por isso a sua distribuição é mais lenta.
Tα/2 -> tempo necessário para a concentração cair em 50% no período de distribuição. 
Tβ/2 -> meia-vida de eliminação.
· Meia vida de eliminação – medida da taxa de remoção do fármaco do organismo.
Fase biofarmacêutica – liberação do fármaco da sua forma farmacêutica para que o princípio ativo atinja o compartimento central – corrente sanguínea.
Ao cair no compartimento central, o fármaco está na sua forma livre, mas rapidamente se liga à uma proteína plasmática para que se torne solúvel nos fluidos biológicos. No entanto, apenas o fármaco livre possui atividade biológica. Por isso, é necessário que haja um equilíbrio/dinâmica entre a quantidade de fármaco livre e fármaco ligado à proteína. 
O fármaco livre é levado aos locais de ação pelas proteínas, e chegando lá, se desliga delas para que se ligue ao local de ação. A dinâmica ocorre da seguinte forma: o fármaco se desliga da proteína para se ligar ao seu local de ação e aumenta a quantidade de fármaco livre. Quando o fármaco se liga ao local de ação, ele diminui a quantidade de fármaco livre.
O fármaco livre pode seguir alguns caminhos: ir para o seu local de ação terapêutica ou para um reservatório tecidual (geralmente possuem afinidade pelo tecido adiposo, por serem lipossolúveis) ou para local de ação inesperada, onde geralmente provoca as reações adversas. Além disso, o fármaco também pode ir para o fígado, onde será metabolizado e se transforma para uma molécula que, geralmente, é inativa. A função da metabolização é produzir metabólitos hidrossolúveis para que ocorra a excreção. No entanto, existem alguns fármacos que só são ativados após passarem pelo metabolismo do fígado. 
Absorção do Fármaco
É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a sua circulação sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção irão depender, entre outros fatores, da via de administração.
Por exemplo, a via intravenosa não passa pela fase de absorção. 
· A fase biofarmaceutica é a primeira fase da farmacocinética, vem antes da absorção. O fármaco deve ser liberado para que ele possa ser absorvido. Na maioria das vezes, ele é absorvido no intestino e deve atravessar camadas.
Membrana celular
· Apresenta bicamada lipídica (fosfolipídeos) – parte intracelular interna hidrofobica, e camada externa hidrofílica (parte que tem contato com o MEC e com o MIC).
· Apresenta proteinas – alvos farmacologicos (receptores).
· Apresenta fluidez.
· É relativamente impermeável às moléculas polares.
Mecanismos para atravessar as barreiras celulares
· Transporte passivo – paracelular (fármaco atravessa o espaço deixado entre as células epiteliais) e difusão.
· Transporte ativo – transportadores de fármacos (proteínas, contra o gradiente de concentração)
Difusão simples
· Fármacos lipossolúveis (anestésicos gerais)
Difusão por poros
· Fármacos hidrossolúveis de baixo peso molecular
Difusão facilitada
· Transportados através de uma proteína, como a albumina, a favor do gradiente de concentração. 
Transporte ativo
· Movimentação contra um gradiente de concentração
· Ocorre gasto de energia (ATP).
Propriedades dos fármacos e permeabilidade
Tamanho molecular
· Fármacos menores atravessam a membrana celular com maior facilidade do que fármacos com maior peso molecular.
· Dentre os fármacos que apresentam o mesmo peso molecular, os que os diferenciam depende do coeficiente etanol/agua.
Coeficiente de Partição (P)
· Quanto maior o P, maior é a permeabilidade dele em lipídeos (lipossolubilidade).
· Diz o quão permeável em lipídeo é o fármaco em relação a sua permeabilidade em água.
A maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, e possuem a capacidade de se ionizar.
Ionização dos fármacos
· As formas moleculares são estruturas muito mais lipossolúveis do que hidrossolúveis, portanto, atravessam mais facilmente a membrana. 
· Quando o fármaco está em sua forma ionizada, não possui tal capacidade de atravessar a membrana, pois se torna uma molécula hidrossolúvel.
Ácido Fraco
Ex.: pKa = 4,4 – significa que se o ácido estiver em um pH de 4,4, estará aproximadamente 50% em sua forma ionizada, e 50% em sua forma molecular.
Se ele for colocado no suco gástrico (pH=1,4), esse ácido gástrico se junta ao ácido do fármaco, e desloca seu equilíbrio para a formação de uma estrutura molecular (equilíbrio químico: aumenta-se a concentração de ácido ionizado, aumenta-se a formação de estrutura molecular).
Portanto, um fármaco que é ácido fraco, quando em pH ácido, tende a ficar em maior proporção em sua forma molecular – lipossolúvel, com maior absorção. 
Ao chegar no plasma, o fármaco ácido encontra um pH de 7,4. Por isso, há menos quantidade de ácido (H+), e o equilíbrio é deslocado para a direita para que haja mais formação de ácido ionizado. Por isso, o fármaco fica em sua forma ionizada, e, portanto, mais hidrossolúvel, preso no plasma (não atravessa a membrana lipídica de volta). Dessa forma, é possível que exerça a sua ação. 
De acordo com o pH do compartimento e o grau de ionização do fármaco, ele é melhor distribuído em alguns compartimentos do que em outros. Cada fármaco possui o seu melhor local de atuação de acordo com o pH dos compartimentos e o seu pKa.
· Bases se tornam melhor absorvíveis em pH básicos. Ao administrar um fármaco básico, espera-se que eles sejam melhores absorvíveis em regiões intestinais, por exemplo. (Cloroquina, anfetamina, atropina, histamina, propranolol).
· Ácidos se tornam melhor absorvíveis em pH ácidos. Ao administrar um fármaco ácido, espera-se que eles sejam melhor absorvíveis em no estômago, por exemplo. (Penicilinas, aspirina, varfarina, clorotiazida).
	Administração Oral
· O fármaco passa inicialmente pelo suco gástrico, chegando ao duodeno (depende do tempo de esvaziamento gástrico).
· Após passar pelo duodeno (possui área de circulação grande), chega à circulação porta (liga circulação intestinal e do fígado).
· Há redução da biodisponibilidade, porque tudo que passa pelo fígado pode ser metabolizado ou então se tornar hidrossolúvel. 
· Após passar pelo fígado, entra na circulação sistêmica e atinge seu local de ação.
Gráficos ilustrativos de janela terapêutica.
	
	
	Letícia Souza – 70 FCMMG
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Gráfico A
Atinge-se a faixa terapêutica após a 2ª dose, e depois se mantem.
Observa-se que a primeira dose não atingiu a faixa terapêutica, mas ao se aplicar a segunda dose, juntou-se a quantidade nova administrada à quantidade da primeira dose que não havia sido eliminada, e atingiu-se a faixa terapêutica. 
Gráfico B
Administração de Dose de Ataque
Método em que a primeira dosagem é maior do que todas as outras. Atinge-se a faixa terapêutica logo na primeira dose e as outras dosagens apenas mantem a dosagem terapêutica. Issoacontece muito com antibióticos.
Gráfico C
Administração de dosagem tóxica
A primeira dosagem já atingiu a dose terapêutica, mas as demais dosagens são maiores do que o necessário para se atingir dosagens terapêuticas, o que implica em um efeito tóxico.
Gráfico D
Administração de dosagens subterapêuticas
Dosagens menores do que a necessária para atingir a faixa terapêutica. Pode se atingir a dosagem alvo em determinados momentos, mas na maior atinge-se dosagens subterapêuticas, não exercendo o efeito planejado pelo fármaco.
Situações que alteram a farmacocinética, sobretudo a biodisponibilidade
· Metabolismo hepático – excreção aumentada da droga
· Disfunção hepática
· ICC – problemas de distribuição e eliminação do fármaco
· Disfunções renais 
Fatores que influenciam na absorção do fármaco
	Fatores
	Maior Absorção
	Menor Absorção
	Concentração (Dosagem)
	Maior
	Menor
	Forma Farmacêutica
	Líquida
	Sólida
	Área Absortiva
	Grande (Intestino)
	Pequena
	Circulação Local
	Grande (Intestino)
	Pequena
	Condições Patológicas
	Inflamação (aumento da permeabilidade vascular)
	Inchaço (barreira à passagem)
Fatores que influenciam velocidade de absorção do fármaco
	Fatores
	Maior Absorção
	Menor Absorção
	Tempo de Esvaziamento Gástrico
	Menor
	Maior
	Motilidade Intestinal
	Menor (fica o máximo de tempo)
	Maior (passa rapidamente)
	Alimento**
	Ausência
	Presença
	Fatores na Formulação
	Presença
	Ausência
	Metabolismo Entérico
	Ausência (muitos são metabolizados por células entéricas)
	Presença
** Alguns exemplos evidenciam o contrário.
Absorção Oral – Esvaziamento Gástrico
Com Metoclopramida
· Aumenta a velocidade de esvaziamento gástrico.
· Antecipa o pico de absorção.
Controle
Com Propantelina
· Diminui o pico de absorção
Aspirina
· Depende da quantidade de água ingerida.
· É absorvido em maior quantidade quando associado à quantidade certa de água (250mL)
Interação de Fármacos com Alimentos
	Reduzida
	Retardada
	Aumentada
	Não alterada
	· Captopril
· Eritromicina
· Isoniazida
· Rifampcina
· Tetraciclina
· Varfarina
	· Ácido Valproico
· Cimetidina
· Paracetamol
· Teofilina
	· Carbamazepina
· Fenitoína
· Propanolol
· Diazepam
	· Etambutol
· Ranitidina
· Indoprofeno
· Oxazepam
Vias de Administração de Medicamentos
1. Via Oral
· Absorção Intestinal – primeira passagem: fígado – há redução da biodisponibilidade, pois parte é metabolizada pelo fígado.
· Absorção Sublingual – absorção pelas veias debaixo da língua – direto para o sangue. 
Anti-hipertensivos, analgésicos (toragesic), rivotril, nitratos (isorbina)
Vantagens: facilidade de administração e menos dispendiosa
Desvantagens: náuseas e vômitos, diarreias, dificuldade para engolir.
2. Via Retal
· Supositórios; irrigação ou lavagem; clister ou enema
Diazepam, metronidazol, e alguns anti-inflamatórios e antieméticos.
Vantagens: protege os fármacos suscetíveis da inativação gastrointestinal e hepática, pois somente 50% do fluxo venoso retal tem acesso à circulação porta.
Desvantagens: a absorção pode ser incompleta, especialmente em pacientes com motilidade intestinal aumentada; além de poder irritar a mucosa.
Indicações: estados de coma, inconsciência, náuseas e vômitos.
Pomada (anal) cicatrizante (hemorroidas): Qsp 30g, Lidocaína 2%, Acetonido Fluocinolona 0,025%, Subgalato Bismuto 2%, Diltiazen Cloridrato 2%.
3. Via Parenteral
· Intradérmica (I.D.); Subcutânea (S.C.); Intramuscular (I.M.); Intravenosa ou Endovenosa (I.V. ou E.V.).
· Intradérmica
· Restrita, utilizada para pequenos volumes – 0,1 a 0,5 mL
· Usada para reações de hipersensibilidade: provas de ppd (tuberculose); Schick (difteria); sensibilidade de algumas alergias; fazer desensibilização e autovacinas; aplicação de BCG (inserção inferior do deltoide).
· Subcutânea
· Tecido subcutâneo ou hipoderme
· Absorção lenta, através dos capilares, de forma contínua e segura.
· Usada para administração de vacinas (anti-rábica e anti-sarampo), anticoagulantes (heparina) e hipoglicemiantes (insulina)
· O volume não deve exceder 3mL.
· Intramuscular
· Mais utilizada – absorção rápida
· O músculo escolhido deve ser bem desenvolvido, ter facilidade de acesso, não possuir vasos de grande calibre, não ter nervos superficiais no seu trajeto.
· Volume injetado:
Região deltoide: 2 a 3 mL
Região glútea: 4 a 5 mL
Músculo da coxa: 3 a 4 mL
· Endovenosa
· Introdução de medicação diretamente na veia (cuidado)
· Aplicação: membros superiores; evitar articulações; melhor local: face anterior do antebraço esquerdo.
· Indicações: necessidade de ação imediata do medicamento; necessidade de injetar grandes volumes (hidratação); introdução de substancias irritantes de tecidos.
Outras vias:
· Intra-arterial (I.A): tratamento de carcinomas, drogas vasodilatadoras e drogas trombolíticas (tratamento de embolia).
· Intracardíaca (adrenalina)
· Intra-araquídea (via subaracnóidea – intratecal)
· Intraperitoneal
· Intra-óssea
· Intra-articular
· Intrasinovial
4. Via Tópica
· Também chamada de administração epidérmica.
· Aplicação de substancias ativas diretamente no local de ação: pele, áreas superficiais de feridas.
Pomadas, cremes, sprays, loções, colutórios, pastilhas para a garganta
5. Via Respiratória: Inalatória ou Pulmonar
Fossas nasais até os brônquios: pequenas partículas liquidas ou solidas, geradas por nebulização ou aerossóis.
Nebulização e Vaporização
· Utiliza-se aparelho nebulizador (ultrassonico) para ministrar medicamentos.
· Inspirar pelo nariz e expirar através da boca
Solução fisiológica, Atrovent, Berotec.
Aplicações na Garganta
· Abrir bem a boca e apertar o spray, procurando atingir toda parede da garganta.
· Fechar a boca e procurar não engolir a saliva durante 1 a 2 minutos.
· Só beber água ou outro líquido após 30min.
Salbutamol
De acordo com a via escolhida, existe diferença na absorção dos fármacos.
A via intravenosa não ocorre absorção. No T=0, a concentração é máxima. É eliminada rapidamente e há necessidade de repetições para que o efeito seja perdurado. (utilizada quando se quer um efeito imediato).
A via intramuscular possui a maior absorção, e é a mais rápida de todas. Também possui eliminação muito rápida.
A via subcutânea apresenta menor absorção, mas tempo de eliminação maior que as vias anteriores.
A via oral possui a menor absorção, e é influenciada pelo processo de primeira passagem hepático, em que se perde um pouco da biodisponibilidade. No entanto, possui um efeito mais duradouro pois leva mais tempo para ser eliminado.
Distribuição do Fármaco
O fármaco, após ser absorvido, pode ser distribuído para o local de ação terapêutica, local de ação inesperada, reservatórios teciduais ou para o fígado, para ser metabolizado.
Perfusão sanguínea e a distribuição de fármacos
Perfusão: volume/fluxo de sangue que determinado órgão recebe do coração.
O aumento da perfusão está diretamente relacionado ao aumento da distribuição do fármaco.
O rim, o cérebro e o rim apresentam maiores perfusões, por isso, são os órgãos com maior capacidade e probabilidade de receber o fármaco. 
Ligação dos fármacos às proteínas
· Ao chegar na corrente sanguínea, o fármaco fica em sua forma livre ou ligada à proteína. 
· Quando ligados, eles não conseguem atravessar a barreira endotelial e chegar aos tecidos para atingir o local de ação. 
· Por isso, as proteínas plasmáticas diminuem a distribuição e o metabolismo do fármaco – por isso, há aumento do tempo de ação (demoram mais para chegar ao local de ação e para ser eliminado).
· A quantidade de um fármaco que se liga as proteínas depende de três fatores: concentração do fármaco livre (diretamente proporcional), afinidade do fármaco pelos locais de ligação e concentração das proteínas (também diretamente proporcional).
A bis-hidroxicumarina está 99,8% ligada à uma proteína quando no organismo. Por isso, apenas 0,02% da droga exerce a sua ação anticoagulante.
Classe I de fármacos 
· Apresentam porcentagem de droga ligada entre 99,8% e 97%.
· A maioria das moléculas está ligada à albumina, e a concentraçãode fármaco livre é baixa.
· A dosagem é sempre inferior ao número de locais de ligações disponíveis (tem mais albumina livre do que ligada).
· Bis-hidroxicumarina, varfarina, dicloxacilina, oxacilina, nafciclina, fenilbutazona, ácido salicílico, propranolol, digitoxina, clorodiazepóxido, furosemida. 
Classe II de fármacos
· A dose é maior do que o número de locais de ligação.
· A maioria das moléculas de albumina tem fármaco ligado, e a concentração de fármaco livre é insignificante.
Administração de fármacos de Classe I e II
· Os fármacos da classe I, por apresentarem menor nível de ligação, ao serem ministrados simultaneamente aos da classe II, que apresentam maior nível de ligação, podem ser deslocados da proteína e apresentar maior taxa de fármaco livres – que pode culminar em reações adversas.
· Tudo depende do tipo de proteína que o fármaco se liga e também o tipo de ligação (onde se liga na proteína). A albumina, por exemplo, possui lócus I (varfarina), II (diazepam), III (digoxina) e IV (tamoxifeno). 
· Para deslocar um ao outro, os fármacos geralmente devem possuir afinidades diferentes pela ligação à proteína, e competir pela mesma proteína e pelo mesmo lócus.
· Mas no geral, os fármacos da classe II deslocam os da classe I.
· Geralmente, as drogas ácidas possuem afinidade pela albumina; enquanto as drogas básicas, possuem afinidade pela alfa-1-glicoproteína ácida.
Exemplos: A Varfarina e outros Dicumaníricos podem ser deslocadas por Clorofibrato, Fenilbutazona, Ácido mefenamico e outros, e uma das consequências clinicas pode ser a hipoprotrombinemia excessiva.
A Tolbutamida pode ser deslocada por Fenilbutazona e causar hipoglicemia.
Tipos de tecido que podem sofrer ação farmacológica
Tecidos Suscetíveis
De fato, possuem o ligante para aquele fármaco e sofrem a ação farmacológica.
Tecidos Ativos
Tecidos que metabolizam o fármaco, como o fígado.
Tecidos Indiferentes
Reservatórios temporários – são apenas armazenadores: não ativam o fármaco e nem o metabolizam.
 Tecidos Emunctórios
Tecidos que excretam os fármacos, como o rim.
Volume de Distribuição
A perfusão sanguínea é um fator importante para que haja a distribuição do fármaco, mas existem outras características, assim como a lipossolubilidade da droga e a capacidade de ligação às proteínas. E, ao falar de lipossolubilidade, deve-se falar do volume de distribuição.
· Volume real – volume, de fato, que o tecido recebe de fármaco: distribuição por todos os líquidos do organismo.
· Volume aparente – relação da concentração do fármaco dos tecidos e da concentração do fármaco na corrente sanguínea. 
Se a droga é lipossolúvel, ela possui maior volume aparente (atravessa mais a membrana plasmática e se concentra nos tecidos). 
Caso a droga seja ligada a uma proteína (hidrossolúveis), ela apresenta menor volume aparente (possuem mais dificuldade de atravessar a MP).
Variação do volume aparente
· Características dependentes da droga: lipossolubilidade, polaridade e ionização (formas ionizadas atravessam menos a MP), e ligação às proteínas.
· Características dependentes do paciente: idade; peso, tamanho; hemodinâmica (ICC: menor perfusão); concentração de proteínas plasmáticas; estados patológicos (edema/inflamação); genética.
Exemplos
A morfina, por exemplo, apresenta um volume de distribuição de 230L/70kg. Isso quer dizer que para a morfina atingir equilíbrio entre o plasma e o tecido, são necessários 230L distribuídos pelos tecidos de uma pessoa de 70kg. A morfina é um fármaco lipossolúvel e apresenta alto volume de distribuição – a droga está muito concentrada nos tecidos.
Na tabela de distribuição do tiopental, observa-se que a porcentagem do fármaco em determinados tecidos é variável de acordo com o tempo. 
Inicialmente, estava melhor distribuído em órgãos com maior perfusão (55% no cérebro). Depois de 30min, observa-se que 70% estava no musculo esquelético, que possui uma perfusão menor. Após 8h, 60% encontrava-se no tecido adiposo. 
Isso mostra que o tiopental pode ser distribuído muito rapidamente para tecidos de maior perfusão, mas que ele age por um tempo muito curto nesses tecidos.
Redistribuição de fármacos
Fármaco lipofílico chega ao sangue e se liga às proteínas – são transportados para os tecidos de maiores perfusões (cérebro primeiro; depois nos tecidos de menor irrigação, como no musculo; e depois permaneceu por mais tempo no tecido adiposo.
Distribuição Pediátrica
· É diferente do adulto em função da diferença de composição corporal. A criança possui um volume de agua total muito maior do que no adulto, assim como a quantidade de fluido extracelular. Além disso, a criança possui menos tecido adiposo e músculo esquelético.
· A criança apresenta níveis de proteínas diferentes: uma boa parte de todos os fármacos dependem das ligações às proteínas, por isso, há variação na distribuição desse fármaco.
· Também há variação da composição tecidual, logo, há variação das ligações teciduais dos fármacos.
Distribuição à sítios especiais (barreiras anatômicas)
Barreira Hematoencefálica
· Protege cérebro e medula espinhal.
· É formada por células com junções muito apertadas entre os capilares endoteliais, e também pelos processos gliais que são altamente resistentes e cercam os capilares.
· Fármacos hidrossolúveis só atravessam através de um transportador de membrana, geralmente, apenas os fármacos lipossolúveis conseguem atravessar.
No fígado, por exemplo, existem grandes espaços de células endoteliais que permitem a passagem do fármaco hidrossolúvel (que não atravessam pela MP).
Já os capilares cerebrais apresentam as junções estreitadas que dificultam a passagem dos fármacos hidrossolúveis, que só passam através da bicamada.
Substâncias que penetram o SNC
· Drogas apolares
· Lipossolúveis
· Tamanho molecular reduzido (álcool)
· Elevado coeficiente de partição óleo/agua (barbitúricos e anestésicos gerais)
Barreira Placentária
· Formada por vasos sanguíneos do feto – revestido por uma única camada de células.
· A maioria das drogas é capaz de atravessar, há apenas um retardo na transferência para o feto: 10-15mi para equilíbrio entre mãe e feto.
· O plasma fetal é ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4), por isso, há um risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos. Eles podem atravessar a barreira placentária em sua forma molecular, e como os fármacos podem ser convertidos em formas iônicas em um ambiente ácido, ficam retidos dentro do organismo do embrião. 
Alterações farmacocinéticas na falência hepática
· Há diminuição na produção de albumina, o que culmina no aumento da fração de fármacos livres.
· Menores taxas de albumina plasmática, há queda na pressão osmótica com aumento do fluido tecidual – isso aumenta o volume de distribuição de fármacos hidrossolúveis (gentamicina, metotrexate).
Armazenamento das drogas
· Os tecidos mais comumente envolvidos são os tecidos ósseo e adiposo.
· Há formação de depósito, que podem promover o prolongamento do efeito.
Flúor, chumbo e tetraciclinas -> armazenamento no tecido ósseo durante a fase de mineralização.
Anestésicos gerais e inseticidas -> armazenamento no tecido adiposo
Consequências da formação de depósito
· Manutenção das concentrações plasmáticas – se o fármaco foi redistribuído pelos tecidos e boa parte foi armazenado, ao ser eliminado, a parte que estava armazenada volta para os tecidos e mantem a sua ação farmacológica.
· Reduzem as concentrações plasmáticas iniciais – se um fármaco que deveria ter determinadas concentrações não for redistribuído apresentaria concentrações maiores. Se ele for armazenado, ele apresentará redução nas concentrações plasmáticas.
· Prolonga o tempo de ação dos fármacos.
Metabolismo dos Fármacos - Biotransformação
Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores, etc) e eliminar substancias estranhas ao organismo (xenobióticos). 
O fígado é o principal órgão envolvido na biotransformação. No entanto, essa função também podeser feita nos pulmões, rins, adrenais, etc.
Objetivo da Biotransformação
Transformar fármacos lipossolúveis em fármacos hidrossolúveis para que a excreção seja facilitada.
· O metabolismo pode inativar fármacos ativos, ativar fármacos inativos ou potencializar fármacos ativos.
Desfecho do processo de Biotransformação
1. Término da ação de uma substância – detoxificar e inativar compostos
2. Facilitar a excreção – formação de compostos mais polares e menos lipossolúveis
3. Ativação – ativação de drogas originalmente inativas; alteração do perfil farmacocinético e formação de metabólitos ativos.
Na maioria das vezes, o fígado transforma uma droga ativa em uma droga inativa e menos lipossolúvel, aumentando sua excreção.
Na minoria das vezes, o fígado transforma uma droga inativa (pró-fármaco) em uma droga ativa.
· Exemplos de ativação metabólica
Metabólitos ativos
Ácido Acetilsalicílico (ativo -> Ácido Salicílico (ativo)
Diazepam (ativo) -> nordazepam + oxazepam (ativos)
Metabólitos tóxicos
Isoniazida (ativo) -> Acetominofen (tóxico)
Pró-drogas (originalmente inativas)
Cortisona (inativo) -> hidrocortisona (ativo)
Prednisona (inativo) -> predinisolona (ativo)
Paration (inativo) -> paraoxon (ativo)
Fases da Biotransformação
· Fase 1
· As reações envolvidas são oxidação, redução e hidrólise.
· Após essa fase, o fármaco pode estar pronto para ser excretado. Não necessariamente passam pela segunda fase.
· A fase 1 pode ativar o fármaco, torna-lo inalterado ou então inativado.
· As reações de fase 1 são catabólicas (quebra) e produzem grupos reativos (OH, COOH e NH2) que às vezes podem ser mais tóxicos e mais reativos do que o composto original. Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação.
· Fase 2
· Necessariamente passam pela primeira fase.
· Reações de conjugação, que inativam o fármaco, tornando-o cada vez mais hidrossolúvel.
· As reações de fase 2 são anabólicas (síntese) e resultam em compostos inativos (exceção: sulfato de minoxidil). Geralmente, incluem o ácido glicurônico.
Exemplo: aspirina
Na fase 1, o ácido acetilsalicílico sofreu uma hidroxilação, quebrando o grupamento acetil e adicionando o grupamento hidroxila – forma-se o ácido salicílico.
O ácido salicílico sofre uma reação de conjugação com o ácido glicurônico (CHO com muitas OH), o que facilita a sua eliminação.
Lembrando que o fármaco pode ser suficientemente hidrossolúvel para não precisar passar por biotransformação para ser excretado, apesar de não ser o mais comum. Normalmente, o fármaco passa por uma das fases ou pode até passar pelas duas.
Reações Oxidativas
· Não microssomais – ocorrem no citosol ou nas mitocôndrias
Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase: etanol -> acetaldeído -> acetato
Xantina oxidase: hipoxantina -> xantina -> ácido úrico
Monoamino oxidase: metabolismo das catecolaminas e serotoninas
· Microssomais – ocorrem no retículo endoplasmático liso
· As principais reações de biotransformações de fármacos ocorrem no microssomo do retículo.
· Participação do citocromo P450, ferro, NAD (dinucleotídeo nicotinamida adenina), flavoproteína e oxigênio.
	Citocromo P450 – complexo enzimático
· Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos.
· Importante fonte de variabilidade interindividual no metabolismo de drogas (cada pessoa possui a sua particularidade de metabolização de fármacos). 
· Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos.
· Envolvido no mecanismo de interação entre as drogas. 
Nomenclatura
Exemplo: CYP1A2
CYP1 (família) – esse grupo apresenta homologia >40% na sequência de aminoácidos. Existem 14 famílias descritas em humanos.
CYP1A (subfamília) – apresenta homologia > 55%. Existem 30 subfamílias descritas em humanos.
CYP1A2 (enzima específica)
As enzimas não reconhecem apenas o substrato, mas também antagonistas, que impedem a ação de degradação.
Exemplo – formação de compostos reativos
Acetominofeno --- (CYP 2E1) -----> Acetilbenzoquinona 
· A acetilbenzoquinona é um metabolito instável que deve se reduzir para se estabilizar.
· A sua redução é obtida pela oxidação da Glutationa.
· A glutationa é importante para manter os níveis de radicais livres baixo o suficiente, para que as células não sofram muito. Quando a glutationa se esgota por estar sendo oxidado, os lipídios da membrana celular são oxidados pelos radicais livres, causando lise celular.
Metabolismo de Xenobióticos
Indutores
Os indutores são compostos que induzem a atividade de enzimas do CYP450, aumentando a velocidade de excreção de xenobióticos. Portanto, a biodisponibilidade é menor. 
Na presença de um indutor:
· Há aumento da atividade da enzima CYP.
· Há aumento da velocidade do metabolismo do substrato
· Há aumento da velocidade de excreção
· Há diminuição da concentração do substrato no sangue (reduz a biodisponibilidade).
Se há administração de dois fármacos, em que um é substrato e o outro é indutor, observa-se redução dos efeitos do fármaco que é substrato.
Inibidores
Os inibidores são compostos que inibem a atividade das enzimas CYP450, portanto, diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é maior.
Na presença de um inibidor:
· Há diminuição da atividade da enzima CYP
· Há diminuição da velocidade do metabolismo do substrato
· Há diminuição da velocidade de excreção
· Há aumento da concentração do substrato no sangue (aumenta a biodisponibilidade – pode atingir níveis tóxicos)
Se há administração de dois fármacos, em que um é substrato e o outro é inibidor, observa-se a potencialização dos efeitos do fármaco que é substrato, o que pode gerar níveis de toxicidade.
	Exemplo: CYP 2C19
Substratos: Amitriptilina, citalopram, Diazepam, omeprazol, imipramina.
Inibidores: fluoxetina, fluvoxamina, cimitidina, cetoconazol
Indutores: carbamazepina, rifampicina
Se é administrado Rifampcina (tuberculose):
· Há aumento da atividade de CYP 2C19
· Há aumento da velocidade do metabolismo do Omeprazol (tratamento de úlcera)
· Há aumento da velocidade de excreção
· Há diminuição da concentração do Omeprazol no sangue.
Exemplo: CYP 2C9
Substratos: Warfarina, Ibuprofeno
Inibidores: Fluconazol, cetoconazol, metronidazol, itraconazol, fluoxetina, ritonavir
Indutores: fenobarbital, rifampcina
Se é administrado Fluconazol (fungos):
· Há diminuição da atividade de CYP 2C9
· Há diminuição da velocidade do metabolismo da Warfarina (anticoagulante)
· Há diminuição da velocidade de excreção
· Há aumento da concentração do Warfarina no sangue – pode causar hemorragia.
 
Influências na Biotransformação
· Inibidores – há potencialização da ação do fármaco (figura 8-12), e pode-se atingir uma concentração tóxica.
· Metabolismo Pessoal – a maioria das pessoas metaboliza o fármaco em uma velocidade constante (figura 8-10A), mas algumas pessoas são “pobres metabolizadores” e metabolizam o fármaco de forma lenta e mais deficiente, e consequentemente, as taxas de eliminação dos fármacos são menores. Também existem pessoas que metabolizam os fármacos de forma muito rápida (figura 8-10B). 
Por isso, é necessário se ater a estes fatores na prescrição para que os pacientes que metabolizam lentamente não recebam uma dose tóxica, e para que os pacientes que metabolizam de forma rápida não recebam uma dose subterapêutica. 
Meia-vida plasmática
Tempo necessário para que a quantidade original da dose seja reduzida à metade.
Administração do fármaco por via oral, dose única, em T=0.
Concentrações aumentam gradualmente até atingir o platô – concentração estável.
A partir de então, os fármacos foram biotransformados e geram metabolitos hidrossolúveis, que são metabolicamente eliminados – concentração máxima.
Quando o fármaco atinge metade da concentração máxima o tempo necessário é chamado de tempo de meia-vida.
É um parâmetro importante para avaliação do tempo necessário para eliminação completa da droga. Fármacos que são armazenados no tecido adiposo, por exemplo, possui um tempo de meia-vida maior queos demais.
Excreção de Fármacos
Cinética de Eliminação de Fármacos
A eliminação ocorre, principalmente, por via renal.
· Se a droga é hidrofílica, ela é absorvida pelo duodeno. Caso ela seja absorvida por via intestinal ela vai para a primeira passagem, que é o fígado não vai passar por nenhum processo (porque já é uma droga hidrofílica) cai na corrente sistêmica e é distribuída por todo corpo ao chegar nos néfrons renais, é eliminada.
· Se a droga é lipofílica e não metabolizada, após passar pela primeira passagem no fígado ela não sofre biotransformação prossegue sendo lipofílica e cai na corrente sistêmica para realizar sua ação terapêutica no entanto, não tem condições de ser eliminada pelos rins recircula até chegar ao fígado ocorre eliminação por recirculação enterohepática parte da droga sai junto com os sais biliares, uma parte retorna para ser reabsorvida, e uma pequena fração é eliminada juntamente às fezes. 
· Se a droga é lipofílica e sofre metabolismo lento, passa pela primeira passagem no fígado parte da droga passa por biotransformação e se transforma em metabólitos hidrofílicos, e parte continua sendo lipofílica ambos metabolitos hidrofílicos e lipofílicos circulam pelo sangue os metabólitos hidrofílicos são eliminados, e os lipofílicos recirculam até chegar ao fígado são biotransformados e, portanto, passiveis de serem eliminados.
· Se a droga é lipofílica e sofre metabolismo rápido, ao passar pela primeira passagem hepática é 100% biotransformada os metabolitos hidrofílicos circulam pela corrente sanguínea e agem nos seus locais de ação ao chegarem aos rins são completamente eliminadas.
Rim
· É o principal órgão que faz a excreção a partir da filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
Trato Biliar e Fezes
· Drogas lipofílicas que não são biotransformadas em metabolitos hidrofílicos.
Outras Vias: ar expirado, saliva, leite e suor
Excreção renal
Filtração glomerular 
· Representa 20% da eliminação de drogas.
· Ao chegarem no glomérulo, a droga precisa atravessar a cápsula de Bowman a partir poros existentes nos glomérulos.
· Por isso, a filtração glomerular possui uma limitação: filtram apenas moléculas com peso abaixo de 20.000 Da.
· A albumina, por exemplo, não é filtrada. A não ser que haja lesões glomerulares.
Secreção tubular
· Eliminação dos fármacos que não sofreram filtração glomerular – fármacos grandes e/ou que estão ligados à albumina.
· Mecanismos de transporte ativo: diferente para substancias ácidas e básicas, mas possuem em comum a presença de um transportador de membrana dos túbulos renais que fazem transporte dos fármacos da corrente sanguínea até a luz do túbulo renal para a sua eliminação.
Onde ocorrem os processos
· Filtração glomerular: substancias chegam ao glomérulo pela corrente sanguínea e se tiverem peso compatível, conseguem atravessar a membrana da Capsula de Bowman e caem na luz do túbulo renal são eliminadas através da formação da urina juntamente à outras substâncias.
· Secreção tubular: acontece em dois locais diferentes: túbulo contorcido proximal e túbulo contorcido distal.
· TCP: secreção ativa de algumas drogas eletrolíticas fracas, especialmente ácidos.
· TCD: excreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis (a ação dessas drogas pode ser prolongada).
Os fármacos que não conseguem passar pela filtração glomerular devem ser excretados a partir da secreção tubular. No entanto, existem alguns fármacos que inibem o processo de secreção tubular – o que compromete a eliminação dos fármacos que dependem desse modo de secreção.
Dessa forma, esses fármacos afetados permanecem por mais tempo na circulação sanguínea e possuem a sua ação prolongada – amplia-se o tempo de meia-vida desse fármaco.
Exemplo: deseja-se aumentar o tempo de ação da penicilina (tempo de ação curto) no organismo usa-se, concomitantemente, a probenecida, que inibe a secreção tubular.
AINEs – anti-inflamatórios não esteroidais.
Pode-se utilizar a inibição de secreção tubular de maneira terapêutica para que se aumente o tempo de meia-vida do fármaco desejado; no entanto, essa situação também pode ocorrer por interação medicamentosa sem que seja previsto, aumentando os níveis tóxicos do fármaco afetado.
Influência do pH na eliminação de fármacos
· A maioria dos fármacos são bases fracas ou ácidos fracos e possuem capacidade de se ionizar. 
· A forma ionizada é a forma hidrofílica, e a forma molecular é a lipofílica.
· Se o fármaco está em sua forma ionizada, é mais facilmente eliminado.
Exemplo: Fenobarbital (ácido fraco)
· Urina alcalina (pH 7,8 – 8,0) os níveis de eliminação são muito maiores
· Urina ácida (pH <7) níveis de eliminação menores.
· O fenobarbital é um composto ácido, e em urina alcalina está em sua forma ionizada – mais hidrofílico e mais facilmente eliminado – e em urina ácida está em sua forma molecular – mais lipofílico e menos passível de eliminação. 
Exemplo: Anfetamina (base fraca)
· Urina ácida níveis de excreção maiores.
· Urina básica níveis de excreção menores.
· A anfetamina é um composto básico, e em urina ácida está em sua forma ionizada – mais hidrofílica e mais facilmente eliminada – e em urina básica está em sua forma molecular – mais lipofílica e menos eliminada.
Excreção biliar
· A excreção biliar acontece principalmente com os fármacos lipofílicos que não são biotransformados em fármacos hidrofílicos.
· Os fármacos são eliminados juntamente com a bile, que é produzida no fígado e armazenada pela vesícula biliar.
· Durante a digestão, os sais biliares e os fármacos são liberados juntamente à bile. Durante a digestão, os sais biliares são liberados e, em seguida, reabsorvidos, juntamente aos fármacos, e veiculados até o fígado novamente, onde ocorre desconjugação e conjugação – e são, por fim, eliminados com os sais biliares (recirculação enterohepática.
· Ao saírem com sais biliares, 95% retornam para a corrente sanguínea para retornarem ao fígado e cerca de 5% dos fármacos são eliminados com as fezes. Anticoncepcionais – maior durabilidade devido a esse processo.
Aplicação da Farmacocinética
Latência
· Intervalo de tempo desde o momento da administração até o início do efeito – o medicamento é administrado ao paciente e percorre pelo organismo até chegar ao local de efeito, e o tempo entre esse percurso é a latência.
· Alguns fármacos possuem latência grande (2 horas) e outros possuem latência curta (20 minutos)
· Depende da velocidade de absorção, velocidade de distribuição (perfusão sanguínea, ligação a proteínas, volume de distribuição) e localização do sítio alvo (alguns sítios ativos possuem barreiras que necessitam ser transpostas).
Pico de ação
· Concentração máxima atingida –a dinâmica entre absorção, distribuição e eliminação faz com que o fármaco tinja um máximo de concentração e a partir daí ele começa a cair.
· O balanço dos processos depende de dois fatores: os que levam o fármaco ao pico (absorção e distribuição) e os que retiram o fármaco do sitio (biotransformação e excreção)
Duração de Ação 
· Intervalo de tempo entre o momento que se inicia e termina a ação após ter sido distribuído e até ser metabolizado e eliminado (o tempo entre o início e o fim)
· Depende da velocidade dos processos de eliminação/distribuição dos fármacos.
· Após esse tempo, o efeito desaparece – o fármaco foi eliminado.
· O efeito desejado começa antes do pico, e a faixa de janela terapêutica é o momento a partir do início do efeito desejado até logo antes do momento da reação adversa.
Variáveis farmacocinéticas das drogas
· As drogas possuem variações de biodisponibilidade, volume aparente de distribuição, ligação a proteínas plasmáticas, clearance e meia-vida.
Exemplo: O ácido acetilsalicílico possui 70% de biodisponibilidade, ou seja, 70% da dose administrada de ácido acetilsalicílico chega à corrente sanguínea. No entanto, apresenta baixo volume de distribuição (0,15 L/kg).
Já a amiodarona possui 45% de biodisponibilidade, e 20 L/kg de volume aparente – apesarde baixa disponibilidade, o a porcentagem da dose que chega é rapidamente distribuída aos tecidos alvo. Além disso, apresenta 99,9% de ligação às proteínas, enquanto o AAS possui 50% - a afinidade pelas proteínas dificulta a entrada do fármaco nos tecidos.
Logo, mesmo um fármaco possuindo biodisponibilidade ruim, a ligação às proteínas é determinante no processo de distribuição aos tecidos alvos.
O AAS tem clearance 650mL/min e meia-vida de 15 minutos; em contrapartida, a amiodarona possui clearance de 140mL/min e meia-vida de 40 dias.
Fatores que alteram os parâmetros farmacocinéticos
· Farmacoterapia – muitas drogas sofrem interações de vários tipos (interação, deslocamento de drogas, impedimento de eliminação).
· Álcool e tabagismo – Alteram os parâmetros principalmente hepáticos, alterando a velocidade de biotransformação através do complexo citocromo P450.
· Nutrição – altera os níveis de proteínas, que são essenciais para o transporte dos fármacos.
· Idade – idosos e crianças apresentam fatores importantes que interferem na biotransformação dos fármacos. Os idosos apresentam uma falha hepática e renal, enquanto as crianças apresentam sistemas enzimáticos imaturos e incapazes de metabolizar as drogas de forma eficiente.
· Com o decorrer da idade, há redução do conteúdo do CYP450 e do clearance de antipirina – logo, há redução do metabolismo de drogas e de excreção.
· Dessa forma, os fatores tóxicos são mais passiveis de acontecer.
· Fatores genéticos – um mesmo medicamento pode curar uma pessoa, não curar outra e promover efeitos tóxicos em outra pessoa que culmina em sua morte. Existem polimorfismos em algumas pessoas que variam a sua interação com os fármacos. 
Droga administrada a partir de uma das vias (1) via oral: etapa biofarmacêutica em que ocorre a desintegração do conteúdo (capsula, comprimido), eliminação e/ou exposição do fármaco e absorção do fármaco absorção do fármaco (2) (em sua forma lipossolúvel para atravessar a membrana, ou caso seja hidrossolúvel, alguns atravessam por poros e outros por transporte ativo) distribuição através da corrente sanguínea, ligação à proteínas, chegada ao tecido alvo, desligamento das proteínas, fármaco livre, entrada no tecido alvo distribuído ou para o tecido alvo, para armazenamento ou para tecido não alvo (inespecífico) (3) volta para a corrente sanguínea, se ligam às proteínas e vão para o fígado sofrer biotransformação (4) (molécula lipossolúvel) passam por 2 fases de biotransformação eliminada por excreção renal, dentre outros meios (5).