herança monogênica

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Heranç� Monogênic�
Ou Herança Mendeliana;
Tipo de herança determinada por um único
gene
Já são conhecidas cerca de 12.000 características
humanas ou distúrbios determinados por um único
gene;
● Alguns conceitos importantes:
❖ Gene: sequência de DNA que codifica uma ou
várias proteínas, bem como alguns tipos de
RNAs;
❖ Alelos: formas alternativas de um mesmo
gene;
❖ Recessivo: só se manifesta em dose dupla
(homozigose);
❖ Dominante: se manifesta em dose dupla
(homozigose) ou simples (heterozigose);
❖ Heterozigoto ou híbrido: o par de alelos é
diferente (A/a)
❖ Homozigoto ou puro: o par de alelos é igual
- Recessivo: a/a
- Dominante: A/A
❖ Genótipo: constituição genética (conjunto de
alelos que constitui a composição genética);
❖ Fenótipo: expressão observável de um
genótipo (aparência, características moleculares,
fisiológicas, comportamentais);
- Pode ser influenciado pelo ambiente;
➔ Quadrad� d� Punne�:
❖ Criado pelo geneticista inglês Reginald
Punnet;
❖ Espécie de diagrama que permite determinar as
frequências esperadas de um genótipo/fenótipo
para um cruzamento;
❖ Ex.: A cor castanho do olho é condicionada
por um gene dominante em relação ao gene que
condiciona olhos azuis. Maria tem olhos
castanhos e está grávida de João que tem olhos
azuis. Sabendo que o casal já tem um filho de
olhos azuis, qual a probabilidade do filho que
Maria está esperando nascer com olhos azuis?
➔ Cr�zament� test�:
❖ Verificar se um indivíduo que apresenta
fenótipo dominante apresenta um genótipo
homozigoto (AA) ou heterozigoto (Aa)
Cor do olho castanho → Aa ou AA?
➔ Heredograma�:
❖ Representação gráfica da história familiar que
esboça a herança de uma ou mais características;
(É possível traçar o histórico do fenótipo, traçar o
histórico de um distúrbio através do histórico da
família)
❖ Também chamado Genealogia, Árvore
Genealógica ou Pedigree;
❖ Funções:
- Estudar um comportamento de um gene
na família;
- Observar dominância e recessividade;
- Identificar o tipo de herança da
característica em estudo;
- A maior parte é desenhada por motivos
clínicos (doenças raras);
● Simbologia:
- Quando há uma seta apontando para o símbolo,
mostra que é o Probando, ou seja, o
indivíduo/membro da família que está sendo
estudado. Em que geralmente apresenta algum
tipo de distúrbio clínico e está sendo estudado.
- Quando o símbolo é preenchido, significa que
este membro é afetado.
- Heredograma de membros de uma família com
Síndrome de Waardenburg Pierce B., 2016.
● Importância na genética clínica:
❖Determinação correta do diagnóstico e
prognóstico;
❖Aconselhamento genético aos indivíduos
afetados e/ou aos seus familiares;
- Explicações sobre a doença;
- Risco de nascimento de um indivíduo afetado;
- Orientações aos portadores assintomáticos;
- Apoiar os pacientes na sua tomada de decisão;
● Padrões de herança monogênica:
- Autossômica: Quando o gene responsável pela
característica se encontra em algum cromossomo
autossomo, que pode ser recessiva ou dominante.
- Também pode ser uma herança ligada ao sexo,
em que nesse caso, o gene responsáael pelo
distúrbio se encontra nos cromossomos sexuais.
Os tipos de herança ligada ao sexo pode ser
recessiva ligada ao x dominante ligado ao IX ou
perdão dominante ligada ao x ou ligado ao Y
❖ O fenótipo é herdado como um alelo
recessivo;
❖ Padrões no heredograma:
- A progênie afetada inclui indivíduos do sexo
masculino e feminino;
- Tende a pular gerações;
- O distúrbio aparece na progênie de genitores não
afetados.
❖ A endogamia (casamento entre parentes)
aumenta a chance do surgimento de distúrbios
autossômicos recessivos;
● Albinismo:
Ex.: Herança monogênica autossômica recessiva;
- Mutação no gene responsável pela síntese de
melanina;
- Cabelos brancos, pele pálida ou branca e olhos
de coloração rosada ou cinza-azulada;
- Sensibilidade à luz, radiação UV (propensão a
queimaduras solares e câncer de pele);
- Não tem tratamento;
● Fenilcetonúria:
- Mutação no gene da enzima responsável por
catalisar a conversão de fenilalanina (não
consegue ser degradada) em tirosina;
- ↑ fenilalanina: prejudicam o SNC;
- Sintomas: deficiência intelectual, problemas
comportamentais, convulsões, hiperatividade,
microcefalia…
- Diagnóstico: “teste do pezinho”.
- Tratamento: dieta restrita em fenilalanina.
● Fibrose Cística:
- Mutação no gene CFTR → proteína que
transporta íons cloreto defeituosa → alteração no
equilíbrio eletrolítico e constituição do muco
pulmonar; (que gera uma proteína defeituosa)
- Secreção de grandes quantidades de muco para
os pulmões, o que resulta em infecção no sistema
respiratório (pneumonia);
- Tratamento: deslocamento da secreção por
tapotagem e uso de antibióticos.
➔ Heranç� monogênic� aut�sômic�
dominant�:
❖ O fenótipo é herdado como um alelo
dominante; (necessariamente os indivíduos
normais serão homozigoto recessivos, logo. os
indivíduos afetado serão dominantes)
❖ Padrões no heredograma:
- O fenótipo tende a aparecer em todas as
gerações; (justamente porque o alelo
normal carregado por uma pessoa, veio de
um genitor na geração precedente, por
isso tende aparece em todas)
- Toda pessoa afetada tem um genitor
afetado;
- A progênie afetada inclui indivíduos do
sexo masculino e feminino.
❖ A maior parte dos indivíduos afetados é
heterozigota;
● Doença de Huntington:
- Doença neurodegenerativa causada por uma
alteração em um único gene localizado no
cromossomo 4;
- Geralmente surge entre os 30/40 anos;
- Sintomas: distúrbios de movimento (espasmos,
rigidez muscular, dificuldade de falar...),
distúrbios cognitivos, psiquiátricos;
- Tratamento: medicamentos para
diminuir/controlar os sintomas. (ainda não há
cura);
➔ Heranç� monogênic� ligad� a� s��:
❖ Diferente dos padrões de herança dos genes
autossômicos
❖ Em humanos → 46 cromossomos: 22 pares
homólogos de autossomos e 2 cromossomos
sexuais;
- Mulheres = 44A + XX
- Homens = 44A + XY
❖ Os cromossomo X e Y apresentam regiões:
- Homólogas: genes correspondentes
- Diferencial: sem genes correspondentes
❖ Herança ligada ao X: alelos mutantes na RD
do Cr. X
❖ Herança ligada ao Y: alelos mutantes na RD
do Cr. Y;
- Os genes nessas regiões diferenciais são os
genes que estão envolvidos nos padrões de
herança monogênica ligada ao sexo. Então os
alelos mutantes na região diferencial do
cromossomo X, demonstra um padrão de herança
monogênica ligada ao X. E os alelos mutantes na
região diferencial do cromossomo Y, demonstra
um padrão de herança monogênica ligada ao Y.
➔ Heranç� monogênic� recessiv� ligad� a� X:
❖ Mais frequente em indivíduos do sexo
masculino; (porque para que uma mulher
desenvolva esse fenótipo, ela precisa herdar o
alelo tanto da sua mãe quanto do seu pai - o
homem só precisa herdar na mãe).
❖ Ninguém na progênie de um indivíduo do sexo
masculino afetado apresenta o fenótipo, mas todas
as suas filhas são “portadoras”; (Isso poruqe o
homem passa o alelo recessivo para suas filhas,
enquanto a mãe passa o alelo dominante)
❖ Nenhum dos filhos homens de um indivíduo
do sexo masculino afetado apresenta o fenótipo,
nem transmitirá as condições para os
descendentes; (porque ess filho recebeu o
cromossomo Y do seu pai, e o cromossomo x
como alelo dominante da sua mãe, por isso ele
não é afetado e não trnsmiti para os seus
descendentes);
❖ Na análise de heredogramas de recessivos
ligados ao X, presume-se que um indivíduo do
sexo feminino normal de genótipo desconhecido
seja homozigoto;
● Hemofilia:
- Falha em coagular o sangue devido a uma
deficiência no fator de coagulação VIII.
● Daltonismo:
- Incapacidade de distinguir as cores verde e
vermelho;
- Determinantes genéticos em relação aos cones
vermelhos e verdes encontram-se no cromossomo
X.
● Distrofia muscular de Duchenne:
- Causada por um defeito genético no gene da
proteína distrofina;
- ↓ distrofina → perda de fibras musculares e
incapacidade de regeneração;
- Sintomas: dificuldade de locomoção, atraso de
linguagem, dificuldades de aprendizagem.
-Steven Hawking, que conseguiu viver por muito
tempo;
➔ Heranç� monogênic� dominant�ligad� a�
X:
❖ Os indivíduos do sexo masculino afetados
transmitem a condição para todas as suas filhas,
mas para nenhum de seus filhos; (porque para os
seus filhos, o homem vai transmitir o cromossomo
Y e para as meninas será o cromossomo X, qeu só
tem ele e é afetado).
❖ Mulheres heterozigotas afetadas casadas com
homens não afetados transmitem a condição para
metade de seus filhos e filhas; (50% de chances
dela transmitir o alelo dominante ou o alelo
recessivo)
❖ Não é comum;
- Ex.: Hipertricose (excesso de pelos):
➔ Heranç� monogênic� ligad� a� Y:
❖ Herança holândrica ou restrita ao sexo;
❖ Afeta apenas homens;
❖ O gene SRY encontra-se na região diferencial
do cromossomo Y;
- Papel primário na masculinidade;
- Masculinidade é ligada ao Y;
❖ Orelhas com pêlos: um fenótipo proposto
como sendo ligado ao Y;
➔ Fatore� qu� afeta� � padrõe� d�
heredograma�:
❖ Penetrância: porcentagem de organismos
individuais com um genótipo particular que
expressa o fenótipo esperado;
- Penetrância incompleta: quando o
genótipo não expressa o fenótipo
esperado;
- Ex: polidactilia → o indivíduo tem o alelo
para polidactilia, mas apresenta o número
normal de dedos;
- O gene não é totalmente penetrante;
• Se 42 pessoas apresentam um alelo para
polidactilia, mas apenas 38 dessas pessoas
apresentam essa condição, qual seria a penetrância
do gene?
38/42 = 0,90 (9 0%)
- Para esse cálculo de penetrância dividimos o
número de pessoas que apresenta essa condição,
pelo número de pessoas que apresenta o alelo para
polidactilia e temos a predominância de
penetrância do gene.
❖ Expressividade: grau de expressão do
fenótipo;
- Quando a manifestação de um fenótipo difere
em pessoas que apresentam o mesmo genótipo
diz-se que o fenótipo tem expressividade variável;
- Ex: polidactilia → algumas pessoas têm dedos
extras nos pés e nas mãos, enquanto outras
apresentam apenas um pequeno pedaço de pele a
mais.
❖ A penetrância incompleta e a expressividade
variável são causadas pelos efeitos de outros
genes e fatores ambientais → alterar ou suprimir
completamente o efeito de um gene particular;
❖ Exemplo: um gene pode codificar uma enzima
que produz um fenótipo específico em uma faixa
de temperatura limitada. Em temperaturas maiores
ou menores, a enzima não funciona e o fenótipo
não é expresso;
- O alelo que codifica esta enzima é,
portanto, penetrante apenas dentro de uma
faixa de temperatura particular.
➔ Padrõe� d� heranç� monogênic�:
● Autossômica recessiva:
• Ocorre em ambos os sexos com as mesma
frequência;
• Tende a pular gerações;
• Os indivíduos afetados em geral tem pais não
afetados;
• Pais heterozigotos → 25% dos filhos serão
afetados;
• Aparece com maior frequência em crianças de
casamentos consanguíneos;
• Ex: albinismo.
● Autossômica dominante:
• ocorre em ambos os sexos com a mesma
frequência;
• Ambos os sexos transmitem o traço para seus
descendentes;
• Não pula gerações;
• Os descendentes afetados têm um genitor
afetado;
• Quando um dos genitores é afetado
(heterozigoto) e o outro não, metade dos
descendentes será afetada;
• Os pais que não são afetados não transmitem o
traço;
• Ex: polidactilia.
● Recessiva ligada ao X:
• Geralmente os homens são mais afetados;
• Tende a pular gerações;
• Nunca é transmitido do pai para o filho;
• Aproximadamente 50% dos filhos de uma
portadora (heterozigota) é afetada;
• Todas as filhas de homens afetados são
portadoras;
• Ex: daltonismo.
● Ligada ao Y:
• Apenas homens são afetados;
• Transmitido do pai para todos os filhos;
• Não pula gerações.
● Dominante ligada ao X:
• Homens e mulheres são afetados, mas, em geral,
as mulheres são mais afetadas;
• Não pula gerações;
• Os homens afetados transmitem o traço para
todas as suas filhas;
• Mães afetadas (heterozigotas) transmitirão o
traço para metade de seus filhos e metade de suas
filhas;
• Ex: hipertricose
Estudo dirigido – Herança Monogênica
1- Defina herança monogênica.
2- A fenilcetonúria (PKU) é uma doença
hereditária humana que resulta da
incapacidade do corpo de processar a
substância química fenilalanina, que está
contida nas proteínas que ingerimos. A PKU é
causada por um alelo recessivo com herança
mendeliana simples. Um casal pretende ter
filhos, mas aconselha-se com um consultor
genético, uma vez que o homem tem uma
irmã com PKU e a mulher tem um irmão com
PKU. Não existem outros casos conhecidos
em suas famílias. Eles solicitam ao consultor
genético que determine a probabilidade de
eles terem uma criança com PKU. Qual é a
probabilidade?
3- Raros traços recessivos ligados ao X
aparecem com maior frequência nos homens
que nas mulheres e não são transmitidos do
pai para o filho. Os homens afetados em geral
são filhos de mulheres não afetadas que são
portadoras do gene para o traço; assim, os
traços recessivos ligados ao X tendem a pular
gerações. Como você pode diferenciar um
traço autossômico recessivo com maior
penetrância nos homens de um traço recessivo
ligado ao X?
4- Um alelo recessivo raro herdado de modo
mendeliano causa a doença fibrose cística.
Um homem fenotipicamente normal cujo avô
apresentava fibrose cística se casa com sua
prima também fenotipicamente normal e o
casal considera ter um filho.
a) Desenhe o heredograma,
identificando os genótipos dos
indivíduos.
b) Qual a probabilidade desse filho
apresentar fibrose cística?
5- Como a penetrância incompleta e a
expressividade variável podem influenciar os
padrões dos heredogramas?