Herança monogênica

Prévia do material em texto

Victoria K. L. Cardoso
Herança monogênica
……..Introdução……..
Geralmente as transmissões ocorrem por
características de genes únicos, que são
chamadas de mendelianas.
● 89% desses distúrbios ocorrem ainda na
faixa pediátrica.
● 10% se manifestam após a puberdade.
● 1% ocorre após o término do período
reprodutivo.
Quando investigar:
● Pacientes com diagnóstico de doença
genética - realizar uma avaliação da saúde
e fazer planejamento familiar.
● Suspeita clínica de uma doença genética:
pesquisar o diagnóstico.
● Paciente preocupado com o risco de ter
uma doença genética, por conta de um
familiar afetado.
……..Conceitos importantes……..
Locus: um segmento de DNA com uma posição
ou localização particular em um cromossomo.
Alelos: variantes alternativas de um gene.
Haplótipo: um conjunto de alelos em um locus
ou em um aglomerado de loci em um
cromossomo.
Polimorfismo: pelo menos 2 alelos relativamente
comuns do locus na população.
Mutação: indicar uma nova alteração genética
que não era previamente reconhecida na família.
Genótipo: conjunto de alelos que compõem a
constituição genética.
Fenótipo: traço morfológico, clínico, celular ou
bioquímico; é a manifestação de características.
Pleiotropia: expressão do defeito genético.
Distúrbio de um gene único gene: é aquele
determinado primariamente pelos alelos de um
único locus.
……..Heredograma……..
São padrões de transmissão nas famílias, usado
para obter informações da história clínica.
● É uma representação gráfica da árvore
familiar.
Probando: é o caso índice - membro que leva a
consulta genética.
● Uma família pode ter mais de um
probando.
Victoria K. L. Cardoso
Consulente: indivíduo afetado ou um parente
não afetado de um probando.
Sibs: irmãos e irmãs.
Sibship: família de sibs.
Familiares de primeiro grau: pais, sibs e
descendentes do probando.
Familiares de segundo grau: avós, netos, tios,
tias, sobrinhos, sobrinhas e meio-irmãos.
Familiares de terceiro grau: primos em primeiro
grau.
Casamento consanguíneo: casais que possuem
um ou mais ancestrais comuns.
Caso esporádico: se o distúrbio for por uma nova
mutação.
Adaptabilidade: é a medida do impacto de uma
condição na reprodução humana - “número de
indivíduos da prole afetados com a condição que
podem sobreviver até uma idade reprodutiva”.
● Não é uma medida de deficiência física ou
mental, o quesito principal é afetar ou
não as questões reprodutivas.
Penetrância: probabilidade de que um gene de
fato possua uma expressão fenotípica - “conceito
tudo ou nada”.
● Algumas das dificuldades dependem da
idade e da expressividade.
Expressividade: é a gravidade da expressão
fenotípica entre os indivíduos com o mesmo
genótipo causador da doença.
Idade: podem surgir a qualquer momento da vida
de um indivíduo.
● Doença congênita: SÓ pode ser
identificada ao nascimento.
Dificuldades diagnósticas: podem ocorrer por
penetrância reduzida ou por expressividade
variável da doença, além de outros genes ou
fatores ambientais que podem afetar a expressão
genética.
Impriting em heredogramas:
● Impriting genômico: quando a expressão
do fenótipo de uma doença depende de
se o alelo mutante foi herdado do pai ou
da mãe, assim o impriting pode provocar
padrões incomuns de herança.
……..Herança mendeliana……..
Fenótipo dominante: quando a característica se
expressa com apenas 1 cromossomo do par
sendo portador do alelo mutante (e o outro
sendo um alelo selvagem).
● Os distúrbios dominantes são mais graves
em homozigose (completamente
dominante) do que em heterozigose
(incompletamente dominante).
Fenótipo recessivo: quando a característica se
expressa apenas se ambos os cromossomos do
par forem portadores do alelo mutante.
Herança autossômica: cromossomos 1 a 22.
● Distúrbios autossômicos: em geral,
afetam homens e mulheres igualmente.
Herança sexual: cromossomos X e Y.
Victoria K. L. Cardoso
● Distúrbios ligados ao X: geralmente,
afetam muito mais homens do que
mulheres, pois os homens possuem
apenas 1 X, logo são hemizigotos com
respeito ao gene ligado ao X; enquanto as
mulheres, por terem 2 X, podem ser
heterozigotas quanto a carregarem a
mutação no gene, possibilitando a chance
de a expressão do seu X não defeituoso
ser o predominante.
Obs: tanto a herança sexual, quanto a
autossômica, podem ser dominantes ou
recessivas.
Heterogeneidade genética: pode ser resultado
de diferentes mutações no mesmo locus, em
diferentes loci ou em ambos.
● Mutações no mesmo locus:
heterogeneidade alélica.
● Mutação em diferentes loci:
heterogeneidade de locus.
Herança autossômica recessiva:
● Homens e mulheres geralmente têm a
mesma probabilidade de serem afetados.
● Os genitores não afetados de uma criança
afetada são portadores assintomáticos.
Herança autossômica dominante:
● O fenótipo geralmente aparece em todas
as gerações, com cada uma das pessoas
afetadas possuindo um genitor afetado.
● Qualquer filho de um genitor afetado tem
50% de risco de herdar a característica.
● Membros fenotipicamente normais das
famílias não transmitem o fenótipo para
seus filhos.
● Homens e mulheres têm a mesma
probabilidade de transmitir o fenótipo
para seus filhos, de ambos os sexos.
● Uma significativa proporção de casos
isolados se deve a uma nova mutação.
Herança recessiva ligada ao X:
● A incidência da característica é muito
maior em homens do que em mulheres.
● As mulheres heterozigóticas geralmente
não são afetadas, mas algumas podem
expressar a condição com gravidade
variável, conforme o padrão de inativação
do X.
● O gene responsável pela condição é
transmitido de um homem afetado para
todas as suas filhas.
○ Nunca há transmissão de um alelo
mutante diretamente de PAI para
filhO.
○ 100% das vezes há transmissão de
um alelo mutante de PAI para filhA.
○ Qualquer um dos filhos das filhas
tem 50% de chance de herdar o
alelo mutante.
● Ex de doença: hemofilia A - alteração no
gene F8 (que tem como produto, o fator
VIII), localizado no cromossomo Xq28.
Herança dominante ligada ao X:
Victoria K. L. Cardoso
● Os homens afetados com parceiras
normais NÃO têm nenhum filhO afetado,
mas tem todas as filhAs afetadas.
● Tanto os descendentes homens quanto as
mulheres portadoras apresentam 50% de
risco de herdar o fenótipo.
● As mulheres afetadas são cerca de 2x
mais comuns do que os homens afetados,
mas as mulheres afetadas têm uma
expressão mais leve, embora variável, do
fenótipo.
Obs: a herança dominante ligada ao X é de bem
menor prevalência.
Mosaicismo somático: quando uma mutação
afeta a morfogênese e ocorre durante o
desenvolvimento embrionário, podendo se
manifestar como uma anomalia segmentar ou
desigual, dependendo do estágio no qual a
mutação ocorreu e a linhagem de células
somáticas das quais ela se originou.
Expansões repetidas instáveis: à medida que o
gene é passado de geração em geração, o
número de repetições pode aumentar (sofrer
expansão) muito além do limite polimórfico
normal, levando a anomalias na expressão e na
função genética.
……..Algumas doenças……..
Fibrose cística → autossômica recessiva:
● Mutação no gene CFTR do cromossomo 7.
● Os sexos são igualmente susceptíveis.
Acondroplasia → autossômica dominante:
● Mutação no gene FGFR3 do cromossomo
4.
● A presença de um alelo mutado já causa a
doença e quando há homozigose
dominante é letal.
● Os sexos são igualmente susceptíveis.
Doença de Huntington → autossômica
dominante:
● Mutação no gene HD no cromossomo 4.
● Um alelo mutado já causa a doença.
● Sintomatologia tardia, mais comum na
fase adulta.
● Os sexos são igualmente susceptíveis.
Hemofilia A → recessiva ligada ao X:
● Mutação no gene F8.
● Ligada ao sexo, ou sexo, mais prevalente
no sexo masculino, por conta da
possibilidade de as mulheres poderem
expressar apenas o X sem alteração e,
mesmo expressando o X alterado, para
haver grande sintomatologia deve ser
praticamente com a expressão de todos
os X alterados.
○ As mulheres costumam ser
portadoras e não doentes.
○ Se o pai é hemofílico, o filho é
normal (XY) e a filha é portadora,necessariamente.
Victoria K. L. Cardoso
Albinismo → autossômica recessiva:
● As mutações ocorrem em 7 genes ligados
à proteína tirosina, que causa a
deficiência da melanina.
● Os sexos são igualmente susceptíveis.
Distrofia Muscular de Duchenne → recessiva
ligada ao X:
● Mutação no gene DMD (gene da
distrofina).
● Apenas os homens são afetados e a mãe é
a portadora.
○ Não há a chance do gene ser
passado pelo pai, pois os homens
não vivem até a idade reprodutiva
→ expectativa de vida do homem
com a doença: 18-25 anos.