Leucopenia: Redução de Leucócitos

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Thais Alves Fagundes
LEUCOPENIA
	LEUCOPENIA
	Redução do número total de leucócitos (global de leucócitos). Ocorre por neutropenia ou linfocitopenia.
Avaliar os valores absolutos (número de células/mm³ ou /µL - 1mm³ = 1µL) e não os valores porcentuais (%).
Leucócitos:
· Granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos)
· Monócitos 
· Linfócitos 
	
	Global de leucócitos (GL): 3.500 a 10.000/mm³
	
	Neutrófilos (segmentados): 1.700 a 8.000/mm³
	
	Neutrófilos (bastonetes): até 840/mm³ 
(Segmentado imaturo, mas realiza todas as funções de um neutrófilo)
	
	Eosinófilos: 50 a 500/mm³
	
	Basófilos: até 100/mm³
	
	Linfócitos: 900 a 2.900/mm³
	
	Monócitos: 300-900/mm³
	NEUCOPENIA
	Redução do número de neutrófilos < 1500/mm3 (bastonetes + segmentados) e < 1200/mm3 para negros.
Função: 
· Fagocitar, como parte do sistema inato (natural) da resposta de defesa.
· Permitem uma resposta imediata a um agente agressor, independentemente de exposição prévia.
· Promovendo vigilância rápida e sensível de proteção ao hospedeiro.
Número de neutrófilos varia de acordo com a idade e a raça. 
Criança: mais linfócito que neutrófilo. Inversão de valores linfócito-neutrófilo na adolescência/vida adulta. 
Risco de infecção:
Risco de infecção por neutropenia depende do tamanho do grupo de armazenamento de neutrófilos. 
Pacientes com neutrófilos < 1.500/µL tem diferentes riscos e taxas de infecção dependendo da causa da neutropenia. 
· Altas taxas de infecção: neutropênicos por quimioterapia, falência ou exaustão da medula óssea.
· Baixas taxas de infecção: síndromes neutropênicas crônicas e neutropenia imunomediada.
Classificação de risco de infecção bacteriana:
· Severa: menor que 500 por mm³ de sangue
· Moderada: entre 500 e 1.000 por mm³ de sangue
· Leve: entre 1.000 e 1.500 por mm³ de sangue
Produção de neutrófilos / Pool de reserva:
Originam-se das células-tronco da medula óssea.
Demorando, dentro da medula, 19 dias para sua produção e maturação completas.
Compartimento proliferativo / pool mitótico: 
· Células progenitoras 0,1-0,2% 
· Mieloblastos 1% 
· Promielócitos 3% 
· Mielócitos 12% 
· Metamielócitos 
· Amadurecem em bastonetes e segmentados, estágio final da maturação
· Constituem o pool de reserva: armazenamento de neutrófilos maduros para fagocitose.
Neutrófilos circulantes / Pool circulante:
· Neutrófilos circulantes: correspondem a apenas 5% do total de neutrófilos do corpo.
· Migram para o sangue periférico, onde permanecerem por 6-10 horas.
· Transmigram para tecidos, via diapedese, onde por apoptose em 1-4 dias (se não utilizados).
· Principalmente tecidos em contato com o meio externo (TGI, trato respiratório).
Neutrófilos marginais / Pool marginal:
· Marginação: aderência endotélio vascular e ao baço (não são contabilizados no hemograma).
· Liberação imediata na circulação em momentos de estresse.
	ETIOLOGIA
	Compartimento medular:
Drogas mielotóxicas: quimioterapia, radioterapia.
Deficiências vitamínicas: B12, ácido fólico, cobre.
Agentes químicos mielotóxicos: benzeno, álcool (história ocupacional – mineradoras e postos de combustível)
Neutropenias hereditárias de causa medular
Infecção viral: neutropenia por infecção da medula (varicela, sarampo, rubéola, HIV, hepatite, dengue)
Substituição infiltrativa da medula óssea: neoplasias
· Carcinoma metastático do osso pode causar insuficiência medular.
· Medula óssea é ocupada pelas células metastáticas.
Falência medular: anemia aplástica, mielodisplasia e leucemia (outras citopenias associadas).
Doenças linfoproliferativas: leucemias e linfomas.
Neutropenias hereditárias: 
Neutropenia cíclica: 
· Liberação errática do GCSF (fator de crescimento). Tratamento com GCSF.
· Períodos de neutropenia (≤200/µL) que duram de 3 a 5 dias, que ocorrem em intervalos de 21 dias.
· Fases de produção normal de neutrófilo e de neutropenia (neutropenia transitória nos exames).
Neutropenias imunomediadas: anticorpos antineutrófilos
· Primária: doença de crianças com menos de 4 anos.
· Secundária: hipertireoidismo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide 
	
	Induzida por drogas:
Causa mais comum de neutropenia adquirida. 
Inúmeros fármacos implicados em neutropenia e agranulocitose: antineoplásicos, antiviral e imunossupressores.
Neutropenia que ocorre 1 a 2 semanas após a exposição à droga com recuperação em dias após a interrupção.
· Compartimento medular:
· Supressão medular direta: 
· Inibição da granulocitopoiese 
· Toxicidade direta no microambiente medular: quimioterapia e radioterapia
· Lesão de célula-tronco e redução do pool mitótico (neutropenia real).
· Complicações infecciosas, sepse aguda.
· Destruição imunomediada: produção de anticorpo anti-neutrófilo
· Destruição ou remoção dos neutrófilos periféricos. 
	
	Neutropenia étnica e benigna familiar (constitucional):
Contagens de neutrófilos abaixo de 1.500/µL. Isolada ou associada com trombocitopenia e/ou anemia.
História familiar. Ausência de causas secundárias. Não podem ser classificadas como neutropenias crônicas adquiridas, congênitas severas, congênitas raras ou erros inatos do metabolismo.
Sem associação com risco elevado de infecção.
Mecanismo desconhecido, diferentes mecanismos implicados: 
· Diminuição na produção de neutrófilos pela medula óssea.
· Excessivo aumento da marginalização de neutrófilos.
· Extravasamento para os tecidos.
· Destruição dos neutrófilos maduros ou de seus progenitores na medula óssea, mediada imunologicamente.
	
	Compartimento sanguíneo (pool marginal e pool circulante):
Pseudo-neutropenia: aumento da marginação:
· Ativação do complemento.
· C5a torna os neutrófilos mais aderentes e propensos a agregação dentro dos vasos pulmonares.
· Aumento da marginação de neutrófilos circulantes (desvio do pool circulante para o pool marginal). 
Neutropenia crônica idiopática do adulto (NCIA): 
· Neutropenia crônica, frequentemente achado incidental nos exames de sangue de rotina.
· Ausência de causas secundárias, doença autoimune, deficiência nutricional, ou mielodisplasia. 
· Etiologia desconhecida, sem história familiar.
· História natural, mesmo com contagem muito baixa de neutrófilos, é geralmente benigna. 
· Não requer tratamento na maioria dos pacientes. Se contagem de neutrófilos muito baixa, pode ser tratada com G-CSF, quando desenvolve febre no contexto de infecções. 
Sequestro intravascular: hiperesplenismo (redução de neutrófilos circulantes).
	
	Compartimento extravascular:
Aumento do consumo/utilização de neutrófilos. 
Infecções bacterianas graves: 
· Na infecção bacteriana geralmente ocorre neutrofilia.
· Exceto na infecção bacteriana grave com consumo rápido de neutrófilos.
 Anafilaxias: aumento do consumo/utilização de neutrófilos extravascular.
· Passagem de neutrófilos do compartimento medular para o sangue e deste para o meio extravascular.
	MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
ANAMNESE
	Neutropenia não é associada a muitos sinais clínicos e sintomas. Clinicamente evidente quando resulta em infecção.
Etiologia da neutropenia (aguda contra crônica, persistente contra cíclica, neonatal contra infância contra adulta). 
Tempo de evolução da neutropenia e infecções. 
· Dada a falta de neutrófilos, sinais e sintomas da infecção podem estar atenuados.
· Pneumonia pode estar presente com um mínimo infiltrado na radiografia de tórax.
· Infecção do trato urinário com apenas uma leve piúria. 
· Febre em paciente neutropênico deve ser considerada uma emergência.
· Coleta de cultura 
· Administração da terapia antibiótica empírica.
Histórico de infecções de repetição (ausência de histórico de infecções colabora a favor de neutropenia benigna)
História de exposições a fármacos e toxinas mielotóxicas: neutropenia por droga - causa mais comum de neutropenia.
Síndromes de neutropenia congênita: anormalidades na pele, ossos, anexos e as unhas.
Comorbidades: doenças reumáticas, autoimunes, condições inflamatórias e malignas
Hiperesplenismo (esquistossomose e contato com águas naturais).
Transfusões prévias (infecção por HIV e hepatite B).
Etilismo.
	AVALIAÇÃOLABORATORIAL
	Hemograma completo (hiperesplenismo: neutropenia não grave associada à anemia e à trombocitopenia).
Esfregaço de sangue periférico 
Pesquisa de causas secundárias: 
· Sorologias para HIV, VDRL (sífilis), hepatites B e C 
· Provas inflamatórias, FAN (lúpus), FR (doenças reumáticas) 
· Função tireoidiana (doenças tireoidianas autoimunes) 
· Eletroforese de proteínas (doenças imunológicas)
· Dosagem de vitamina B12 e ácido fólico 
· US abdominal (baço pode estar aumentado sem que seja palpável) 
Propedêutica de medula óssea:
Pacientes com neutropenia crônica, mais grave (< 500), na ausência de causas secundárias:
- Histórico de infecção ou exposição a droga ou toxina
- Deficiência de folato ou vitamina B12
- Neutropenia associada a outras citopenias 
· Mielograma
· Biópsia de medula: analisa a celularidade. 
· Exclui mielodisplasia, leucemia.
· Neutropenia benigna não tem associação com outras citopenias. 
	TRATAMENTO
	Neutropenias incidentais:
Sem repercussão clínica: 
· Pseudo-neutropenia 
· Neutropenia idiopática crônica do adulto: neutropenia real
· Neutropenia familiar benigna: não é neutropenia real, sem indicação de tratamento.
· História familiar positiva. Componente hereditário, não pode ser neutropenia idiopática.
Tratamento da causa subjacente se possível
Neutropenia febril: 
Emergência oncológica: neutropenia + febre. Alto risco de morte por infecção grave.
Em uso de droga mielotóxica ou contato com substância mielotóxica + neutrófilos < 500 ou < 1000/mm³ com risco de queda nas próximas 72h + 1 pico > 38°C ou 2 picos > 37,8°C em 24h.
· Internação
· Antibioticoterapia endovenosa de largo espectro
· Cefalosporina de 3ª geração