Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação dos Fármacos

Prévia do material em texto

Farmacodinâmica
É o ramo da ciência que estuda os mecanismos de ação dos fármacos e seus efeitos no organismo. É importante descrever os efeitos de um fármaco em termos quantitativos para estabelecer as faixas de doses apropriadas para os pacientes, bem como para comparar a potência, a eficácia e a segurança de um fármaco com outro.
A droga só age se ela se liga ao seu receptor/alvo farmacológico.
Mecanismos de ação dos fármacos
Os mecanismos gerais de ação das drogas podem ser classificados as seguintes categorias: ação física, ação química, ação específica, ação inespecífica, através de enzimas, através de receptores, através de canais iônicos, através de sistemas de transporte, através de transferência de genes.
· Ação física: A propriedade física de droga é responsável pela sua ação, como, por exemplo, a massa de droga (laxativos, protetores, como dimeticona); propriedade absortiva (carvão ativado, caulim); atividade osmótica (sulfato de magnésio, manitol); radioatividade; rádio-opacidade (meios de contraste, sulfato de bário).
· Ação química: A droga reage extracelularmente, como, por exemplo, antiácidos e outros neutralizadores do HCI; fármacos acidificantes e alcalinizantes que reagem com tampões sanguíneos e alteram o pH da urina; fármacos oxidantes são germicidas e 
inativam alcaloides ingeridos; fármacos quelantes (BAL, penicilamina, edetato de cálcio dissódico), que sequestram metais tóxicos.
· Ação inespecífica: A ação farmacológica desses fármacos resulta de sua interação com pequenas moléculas ou íons encontrados no organismo. Depende de propriedades físico-químicas da droga. 
Ex: antiácidos, antigases, carvão ativado, lubrificante oftálmico e nasal, manitol, laxante, etc.
· Ação específica: A atividade terapêutica deste fármacos resulta de sua interação com macromoléculas biológicas.
Ex: enzimas, proteínas transportadoras, ácidos nucleicos, receptores, etc.
A estrutura do fármaco deve ser completamente ao sítio de ligação no receptor.
Interação específica = CHAVE – FECHADURA
Nem todos os fármacos exercem seus efeitos interagindo com receptores. 
Ex.: Antiácidos
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
Muitas vezes as expressões "ação das drogas" e "efeitos das drogas" são usadas como sinônimos, mas na realidade não são.
A ação das drogas constitui a combinação inicial da droga com o seu receptor, o que resulta numa alteração conformacional desse último, no caso de um agonista, ou impedimento da alteração conformacional, no caso de antagonista.
O efeito da droga consiste na alteração final da função biológica, consequência da ação da droga, através de uma série de passos intermediários (sistemas efetores dos receptores).
· Agonista: liga-se ao receptor e reproduz a sua ativação e uma resposta biológica.
 - Agonista Total: Produz uma resposta biológica máxima. Estabiliza o receptor na forma ativa.
- Agonista Parcial: Não produz resposta tão grande quanto o total, mesmo ocupando todos os receptores. Pode atuar como antagonista do agonista total.
- Agonista Inverso: Inativa o receptor. Estabiliza a forma inativa e converte ativa em inativa, fazendo com que haja menos receptores ativados do que na ausência do fármaco.
· Antagonista: liga-se ao receptor sem ativa-lo, impede a ativação do receptor pelo agonista e não possuem atividade intrínseca, mas anulam/reduzem o efeito de um agonista.
- Antagonista Competitivo: quando os antagonistas e agonistas se ligam de forma reversível a inibição pode ser superada, aumentando a concentração do agonista.
- Antagonista Irreversível: Se ligam fortemente ao local ativo do receptor, reduzindo o número de receptores para os agonistas. Não consegue ter um efeito máximo, diminuindo a eficácia do agonista.
- Antagonista Alostéricos: Fixa-se num local diferente do local de ligação do agonista (local alostérico). Ex.: Picrotoxina fixa-se no interior do canal de cloreto controlado pelo GABA. Mesmo estando ativado o cloreto não passa.
- Antagonista Funcional: Atua em receptor separado, também conhecido como antagonismo fisiológico. Ex.: Histamina + receptor H1 = broncodilatação. Epinefrina + Adrenoceptores Beta 2 = relaxamento.
A ação de um fármaco ocorre quando ele interage com os sítios orgânicos de resposta, que se constituem em estruturas celulares especializadas (receptores) e sítios reativos em enzimas, que dependem da ligação com o fármaco, ou ainda por tecidos ou fluidos orgânicos, que se modificam por ação inespecífica gerada pela simples presença do mesmo.
Especificidade
A interação fármaco-receptor depende da complexidade estrutural (chave-fechadura)
Afinidade
Capacidade do fármaco de ligar-se quimicamente ao seu receptor 9atração química entre seus grupamentos químicos para formar o complexo fármaco-receptor)
Seletividade
Capacidade de ligar-se a somente um tipo específico de receptor (ex. receptores adrenérgicos α1, β1, β2).
Os mecanismos de seletividade determinam a margem de segurança entre os efeitos desejados e os indesejados dos fármacos.
Quanto mais seletiva a droga, menos efeitos indesejados. A ação específica precisa de um sítio ativo pra “se ligar” e a inespecífico não precisa.
Em geral, uma molécula de droga ativa possui três ou mais pontos de ligação a pontos correspondentes das moléculas dos receptores. A maioria das drogas pode ligar-se a mais de um receptor, e os receptores, também, podem ligar-se a mais de uma droga.
Com a modificação da estrutura molecular da droga, é então possível a síntese de novos derivados com diferentes afinidades e atividades em diferentes receptores. Desse modo, pode ser possível conseguir fármacos que sejam capazes de provocar os efeitos desejados da droga original sem os seus efeitos colaterais indesejados. 
Diversas características contribuem para o grau de seletividade de uma droga por um receptor, tais como tamanho e forma da molécula da droga, tamanho dos seus grupamentos substituintes, espécies e graus da carga iônica, capacidade de formar ligações covalentes ou hidrogênicas, presença ou ausência de struturas cíclicas planares.
0
Receptores de reserva: em alguns tecidos, agonistas podem produzir efeito máximo mesmo que apenas uma fração dos receptores seja ocupada. 
LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS
O fármaco para exercer suas ações e produzir seus efeitos precisa atingir seu local ou alvo específico:
Para produzir seus efeitos, a droga deve apresentar elevado grau de especificidade de ligação com seu local de ação. Nenhuma droga, entretanto, é completamente específica nas suas ações. Na maioria dos casos, a droga pode afetar outros alvos celulares e teciduais, além do alvo principal, e provocar efeitos colaterais.
Eficácia e Potência
Potência: Quanto menos fármaco for necessário para produzir efeito, mais potente ele é.
Eficácia: Tamanho da resposta quando interage com receptores. Mais útil que a potência. O tamanho da resposta é proporcional à quantidade de receptores ligantes ou ocupados.
Emáx (Eficácia máxima): quando todos os receptores estão ocupados pelo fármaco e não aumentará a resposta aumentando a concentração do fármaco.
A posição da curva de dose-resposta no eixo da dose representa índice da potência da droga, indicando a quantidade da droga para produzir determinado efeito.
A curva que se situa à direita indica potência inferior.
A potência relativa é, frequentemente, mais significativa do que a potência absoluta. 
Se, por exemplo, 10 mg de morfina são iguais a 100 mg de petidina, a morfina é 100 vezes mais potente do que petidina.
Entretanto, uma potência mais elevada, por si, não proporciona superioridade clínica, a não ser que a potência para o efeito terapêutico seja seletivamente aumentada em relação à potência para o efeito adverso.
O limite superior da curva da dose-resposta indica a eficácia da droga e se refere à resposta máxima que pode ser provocada pela droga; a morfina, por exemplo, produz um grau de analgesia que não se obtém com nenhuma dose de aspirina; a morfina é mais eficaz do que a aspirina. A eficácia constitui um fator mais decisivo na escolha de uma droga.
Àsvezes, as expressões "potência da droga" e "eficácia da droga" são utilizadas como sinônimos, mas na realidade elas indicam características diferentes das drogas. Ex:
a) A aspirina é um analgésico menos eficaz do que a morfina;
b) A petidina é um analgésico menos potente, porém um analgésico igualmente eficaz à morfina;
A inclinação da curva da droga-resposta é também importante.
Uma inclinação íngreme indica que, se houver um aumento moderado na dose, haverá elevação acentuada na resposta (a dose precisa ser individualizada). Se a curva é achatada, isso indica que ocorre pequeno aumento da resposta de larga amplitude de posologia (as doses-padrão
podem ser administradas à maioria dos pacientes).
A hidralazina possui uma curva íngreme, enquanto a hidroclorotiazida possui uma curva achatada do efeito anti-hipertensivo.
Índice terapêutico
Alvos farmacológicos
· Fármacos que interagem com enzimas
- Nimesulida: inibição da enzima ciclo-oxigenase. Efeito anti-inflamatório.
- Captopril: inibição da enzima conversora de angiotensina. Efeito anti-hipertensivo.
· Fármacos que interagem com Proteínas Transportadoras
- Amitriptilina: inibe a receptação de serotonina e noradrenalina. Efeito antidepressivo.
-Sertralina/Fluoxetina: inibe a receptação de serotonina. Efeito antidepressivo.
 
· Fármacos que interagem com Ácidos Nucleicos (DNA e RNA)
- Hormônios esteroides: Modulam a expressão gênica. Efeitos moduladores sobre o funcionamento da célula (estimulam/inibem síntese proteica)
- Azitromicina: Inibe a síntese de proteínas nos ribossomos (RNAr). Efeito antimicrobiano.
· Fármacos que interagem com Receptores (enzimáticos, acoplados a canais iônicos, acoplados à proteína G)
- Quando o agonista se liga ao seu receptor, este envia sinais à célula, transformando o sinal extracelular em uma resposta intracelular. 
- Os receptores são, por isso, transdutores de sinais.
- Transdução de sinais: ativação de eventos intracelulares por estímulos por estímulos externos.
UPREGULATION E DOWNREGULATION
UPregulation
· Exposição repetida à antagonista
· Gera Sensibilização, aumentando número de receptores, para ter mais locais de ligação para os agonistas.
· Torna-se mais sensível à agonistas e mais resistente à antagonistas.
DOWNregulation
· Receptores dessensibilizados (internalizados)
· Uso excessivo de agonista. Diminui o número de receptores, para que não aja mais tantas ativações pelos agonistas. 
· Diminui efeito
· Durante recuperação são chamados de “refratários”.