Introdução a farmacologia

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Figura: As ações de produtos químicos podem ser 
divididas em dois grandes domínios. O primeiro (lado 
esquerdo) é o da farmacologia e toxicologia médicas, 
que visa compreender as ações de fármacos como 
produtos químicos em organismos individuais, em 
especial seres humanos e animais domésticos. Tanto 
efeitos benéficos como tóxicos estão incluídos. A 
farmacocinética lida com a absorção, a distribuição e a 
eliminação de fármacos. A farmacodinâmica preocupa-
se com as ações do produto químico no organismo. O 
segundo domínio (lado direito) é o da toxicologia 
ambiental, que se preocupa com os efeitos de produtos 
químicos sobre todos os organismos e sua sobrevivência 
em grupos e como espécies. 
 
A natureza dos fármacos 
Fármaco pode ser definido como qualquer substância 
que altera a função biológica por meio de suas ações 
químicas. Na maioria dos casos, a molécula do fármaco 
interage como um agonista (ativador) ou antagonista 
(inibidor) com uma molécula específica no sistema 
biológico que desempenha uma função reguladora. Essa 
molécula-alvo é chamada de receptor. 
Em um número muito pequeno de casos, fármacos 
conhecidos como antagonistas químicos interagem 
diretamente com outros fármacos, ao passo que poucos 
fármacos (agentes osmóticos) interagem quase 
exclusivamente com moléculas de água. Fármacos 
podem ser sintetizados dentro do corpo (p. ex., 
hormônios) ou ser produtos químicos não sintetizados 
no corpo (p. ex., xenobióticos). Venenos são fármacos 
com efeitos quase que exclusivamente maléficos. 
Toxinas costumam ser definidas como venenos de 
origem biológica, sintetizados por plantas ou animais, 
em contraste com os venenos inorgânicos, como o 
chumbo e o arsênico. 
Para interagir quimicamente com seu receptor, uma 
molécula de fármaco deve ter o tamanho, a carga 
elétrica, o formato e a composição atômica apropriados. 
Além disso, um fármaco, com frequência, é 
administrado em uma localização distante de seu sítio 
de ação pretendido (p. ex., uma pílula ingerida por via 
oral para aliviar uma dor de cabeça). 
Finalmente, um fármaco prático deve ser inativado ou 
excretado do corpo em uma velocidade razoável, de 
modo que suas ações tenham a duração apropriada. 
A natureza física dos fármacos 
Os fármacos podem ser sólidos em temperatura 
ambiente (p. ex., ácido acetilsalicílico, atropina), 
líquidos (p. ex., nicotina, etanol) ou gasosos (p. ex., 
óxido nitroso). Esses fatores geralmente determinam a 
melhor via de administração. 
Tamanho do fármaco 
Para ter um bom “encaixe” a um só tipo de receptor, 
uma molécula de fármaco deve ser suficientemente 
peculiar em forma, carga e outras propriedades, para 
impedir que ele se ligue a outros receptores. Para 
conseguir essa ligação seletiva, na maioria dos casos, 
uma molécula deve ter, no mínimo, PM de 100 unidades 
em tamanho. 
O limite superior do peso molecular é determinado 
sobretudo pelo seguinte requisito: os fármacos devem 
ser capazes de se mover dentro do corpo (p. ex., do sítio 
de administração ao de ação). 
Fármacos muito maiores que PM 1.000 não se 
difundem de imediato entre compartimentos do corpo 
(ver “Permeação”, adiante). Por isso, fármacos muito 
grandes (geralmente proteínas) com frequência devem 
ser administrados diretamente no compartimento onde 
têm seu efeito. 
No caso da alteplase, uma enzima que dissolve 
coágulos, o fármaco é administrado no próprio 
compartimento vascular por infusão intravenosa ou 
intra-arterial. 
Reatividade de fármacos e ligações fármaco-
receptor 
Introdução a Farmacologia 
Os fármacos interagem com receptores por meio de 
forças químicas ou ligações. Os três tipos principais são: 
covalentes, eletrostáticas e hidrofóbicas. 
As ligações covalentes são muito fortes e, em vários 
casos, irreversíveis em condições biológicas. Assim, a 
ligação covalente formada entre o grupo acetila do ácido 
acetilsalicílico e a cicloxigenase, seu alvo enzimático 
nas plaquetas, não é facilmente desfeita. 
O efeito bloqueador de plaquetas do ácido 
acetilsalicílico dura por muito tempo, bem depois de o 
ácido acetilsalicílico livre ter desaparecido da corrente 
sanguínea (cerca de 15 minutos) e só é revertido pela 
síntese de nova enzima em novas plaquetas, processo 
que leva vários dias. Outros exemplos de fármacos 
altamente reativos, formadores de ligações covalentes, 
são os agentes alquilantes do DNA usados na 
quimioterapia do câncer para interromper a divisão 
celular no tumor. 
A ligação eletrostática é muito mais comum do que a 
covalente nas interações entre fármacos e receptores. As 
ligações eletrostáticas variam desde laços considerados 
fortes entre moléculas iônicas com carga permanente a 
ligações de hidrogênio mais fracas e interações de 
dipolo induzido muito fracas, como forças de van der 
Waals e fenômenos semelhantes. As ligações 
eletrostáticas são mais fracas do que as ligações 
covalentes. 
As ligações hidrofóbicas em geral são muito fracas e, 
provavelmente, importantes nas interações entre 
fármacos com alta lipossolubilidade e lipídeos das 
membranas celulares, bem como, talvez, na interação de 
fármacos com as paredes internas de “bolsas” de 
receptores. 
A natureza específica de uma ligação particular do 
receptor de fármaco tem menor importância prática do 
que o fato de fármacos que se prendem por meio de 
ligações fracas a seus receptores em geral serem mais 
seletivos do que os fármacos que se prendem por meio 
de ligações muito fortes. Isso ocorre, porque ligações 
fracas requerem um encaixe muito preciso do fármaco 
a seu receptor para que aconteça uma interação. 
Apenas poucos tipos de receptores têm probabilidade de 
prover um encaixe tão preciso para uma estrutura de 
fármaco em particular. Assim, caso se desejasse 
desenhar um fármaco de ação curta altamente seletivo 
para um receptor específico, seriam evitadas as 
moléculas muito reativas que constituíssem ligações 
covalentes e, em vez disso, escolhidas as que formassem 
ligações mais fracas. 
Formato do fármaco 
O formato da molécula de um fármaco deve permitir a 
aglutinação a seu sítio receptor por meio das ligações. 
Em uma condição ideal, o formato do fármaco é 
complementar ao do sítio receptor. 
Mais da metade dos fármacos úteis são moléculas 
quirais, ou seja, podem existir como pares 
enantioméricos. Fármacos com dois centros 
assimétricos têm quatro diastereômeros (p. ex., 
efedrina, um fármaco simpatomimético). Na maioria 
dos casos, um desses enantiômeros é muito mais potente 
do que seu enantiômero de imagem no espelho, 
refletindo um melhor encaixe à molécula do receptor. 
O enantiômero mais ativo em um tipo de sítio receptor 
pode não ser o mais ativo em outro, que pode, por 
exemplo, ser responsável por algum outro efeito. Por 
exemplo, o carvedilol, um fármaco que interage com 
adrenoceptores, tem um centro quiral isolado e, assim, 
dois enantiômeros. 
Um desses enantiômeros, o isômero (S)(−), é um 
potente bloqueador de β-receptor. O isômero (R)(+) é 
100 vezes mais fraco no receptor β. Entretanto, os 
isômeros são aproximadamente equipotentes como 
bloqueadores de receptor α. A cetamina é um anestésico 
intravenoso. O enantiômero (+) é um anestésico mais 
potente e menos tóxico do que o enantiômero (−). 
Interações fármaco-corpo 
As interações entre um fármaco e o corpo são divididas 
convenientemente em duas classes. As ações do 
fármaco no corpo são denominadas processos 
farmacodinâmicos. Essas propriedades determinam o 
grupo em que o fármaco é classificado e desempenham 
uma função importante na escolha de determinado 
grupo, como a terapia apropriada para um sintoma ou 
doença em particular. 
As ações do corpo sobre o fármaco são denominadas 
processos farmacocinéticos. Os processos 
farmacocinéticos governam a absorção, a distribuição e 
a eliminação de fármacos, e são de grande importância 
prática na escolhae administração de determinados 
medicamentos para um paciente em particular, por 
exemplo alguém com função renal dificultada. 
Princípios farmacodinâmicos 
A maioria dos fármacos precisa se ligar a um receptor 
para provocar um efeito. Entretanto, ao nível celular, a 
ligação do fármaco é apenas o primeiro em uma 
sequência de passos: 
 
Note-se que a mudança de função final é alcançada por 
um mecanismo efetor. O efetor pode ser parte da 
molécula do receptor, ou pode ser uma molécula 
separada. Um número muito grande de receptores 
comunica-se com seus efetores por meio de moléculas 
de acoplamento. 
Tipos de interações fármaco-receptor 
Fármacos agonistas ligam-se ao receptor e o ativam de 
maneira a provocar o efeito direta ou indiretamente. A 
ativação do receptor envolve uma mudança de 
conformação, nos casos que têm sido estudados no nível 
da estrutura molecular. 
Alguns receptores incorporam maquinaria do efetor na 
mesma molécula, de modo que a ligação com o fármaco 
traz o efeito diretamente, por exemplo, abrindo um 
canal iônico ou causando atividade enzimática. Outros 
receptores são ligados por meio de uma ou mais 
moléculas de acoplamento intervenientes a uma 
molécula efetora separada. 
Os antagonistas farmacológicos, ao se ligarem a um 
receptor, competem e previnem a ligação por outras 
moléculas. Por exemplo, bloqueadores do receptor de 
acetilcolina, como a atropina, são antagonistas porque 
impedem o acesso da acetilcolina e fármacos agonistas 
similares ao sítio receptor de acetilcolina, e estabilizam 
o receptor em seu estado inativo (ou algum outro estado 
que não o estado ativado de acetilcolina). 
Esses agentes reduzem os efeitos da acetilcolina e 
moléculas semelhantes no corpo, mas sua ação pode ser 
superada pelo aumento da dose do agonista. Alguns 
antagonistas ligam-se fortemente ao sítio receptor, de 
modo irreversível ou pseudoirreversível, e não podem 
ser deslocados pelo aumento da concentração do 
agonista. Diz-se que os fármacos que se ligam à mesma 
molécula do receptor, mas não impedem a ligação do 
agonista, atuam de forma alostérica e podem ampliar ou 
inibir a ação da molécula agonista. A inibição alostérica 
não é superada pelo aumento da dose do agonista. 
Agonistas que inibem suas moléculas de ligação 
Alguns fármacos mimetizam fármacos agonistas 
inibindo as moléculas responsáveis pelo término da 
ação de um agonista endógeno. 
Inibidores da acetilcolinesterase, por exemplo, ao 
tornarem mais lenta a destruição da acetilcolina 
endógena, causam efeitos colinomiméticos, que se 
assemelham às ações de moléculas agonistas 
colinorreceptoras, embora os inibidores da colinesterase 
não se liguem ou só se liguem incidentalmente, aos 
colinorreceptores. Como ampliam os efeitos de ligantes 
agonistas liberados fisiologicamente, seus efeitos às 
vezes são mais seletivos e menos tóxicos do que os dos 
agonistas exógenos. 
Agonistas, agonistas parciais e agonistas inversos 
Muitos fármacos agonistas, quando administrados em 
concentrações suficientes para saturar o pool de 
receptores, podem ativar seus sistemas receptor-efetor 
ao máximo de sua capacidade; isto é, eles causam um 
desvio de quase todo o pool de receptores para o pool 
Ra-F. Esses fármacos são denominados agonistas totais. 
Outros fármacos, chamados de agonistas parciais, 
ligam-se aos mesmos receptores e os ativam do mesmo 
modo, mas não evocam uma resposta tão grande, não 
importa quão alta seja a concentração. 
Duração da ação do fármaco 
O término da ação de um fármaco resulta de um de 
vários processos. Em alguns casos, o efeito dura 
somente o tempo pelo qual o fármaco ocupa o receptor, 
e a dissociação de ambos elimina o efeito 
automaticamente. Em muitos casos, entretanto, a ação 
persiste depois de o fármaco haver se dissociado, 
porque, por exemplo, alguma molécula de acoplamento 
ainda está presente na forma ativada. 
Receptores e sítios de ligação inertes 
Para funcionar como um receptor, uma molécula 
endógena deve, em primeiro lugar, ser seletiva na 
escolha dos ligantes (moléculas de fármacos) aos quais 
pretende se associar; em segundo lugar, deve mudar sua 
função ao se ligar, de maneira que a função do sistema 
biológico (célula, tecido, etc.) seja alterada. 
A característica de seletividade é necessária para evitar 
a ativação constante do receptor por ligação 
indiscriminada a muitos ligantes diferentes. A 
capacidade de mudar de função é necessária para que o 
ligante cause um efeito farmacológico, entretanto, o 
corpo contém um vasto arsenal de moléculas capazes de 
se ligarem a fármacos, e nem todas essas moléculas 
endógenas são reguladoras. 
Princípios farmacocinéticos 
O mais comum é a administração do fármaco em um 
compartimento corporal, como o intestino, do qual se 
move para seu sítio de ação, em outro compartimento, 
como o cérebro, no caso de medicação 
anticonvulsivante. Isso requer que o fármaco seja 
absorvido no sangue a partir de seu sítio de 
administração e distribuído para seu sítio de ação, 
permeando várias barreiras que separam esses 
compartimentos. 
Para que um medicamento administrado por via oral 
produza um efeito no sistema nervoso central, deve 
permear os tecidos que compõem a parede do intestino, 
as paredes dos capilares que fazem a perfusão do órgão, 
e a barreira hematencefálica, as paredes dos capilares 
que irrigam o cérebro. Finalmente, depois de provocar 
seu efeito, o fármaco deve ser eliminado a uma 
velocidade razoável por inativação metabólica, por 
excreção do corpo ou por uma combinação desses 
processos. 
Permeação 
A permeação do fármaco ocorre por vários mecanismos. 
A difusão passiva em um meio aquoso ou lipídico é 
comum, mas há processos ativos no movimento de 
muitos fármacos, em especial daqueles cujas moléculas 
são grandes demais para se difundirem de imediato. 
Difusão aquosa – A difusão aquosa ocorre dentro dos 
maiores compartimentos aquosos do corpo (espaço 
intersticial, citosol, etc.) e por meio de junções 
apertadas da membrana epitelial e do revestimento 
endotelial de vasos sanguíneos, por poros aquosos que 
– em alguns tecidos – permitem a passagem de 
moléculas. 
Difusão lipídica – A difusão lipídica é o fator limitante 
mais importante para permeação do fármaco por causa 
do grande número de barreiras lipídicas que separam os 
compartimentos do corpo. Como essas barreiras 
lipídicas separam compartimentos aquosos, o 
coeficiente de partição lipídica: aquosa de um fármaco 
determina quão rapidamente a molécula se move entre 
os meios aquoso e lipídico. 
Endocitose e exocitose – Algumas substâncias são tão 
grandes ou impermeáveis que só podem entrar nas 
células por meio de endocitose, processo pelo qual a 
substância liga-se a um receptor da superfície celular, é 
engolfada pela membrana da célula e carreada para 
dentro dela por compressão da vesícula recém-formada 
dentro da membrana. A substância pode então ser 
liberada dentro do citosol por ruptura da membrana da 
vesícula.