Tutoria - Linfoma

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Mariana Alencastro
Turma XVII
Objetivo 1: Elucidar linfoma de Hodgkin (Conceito, etiologia, epidemiologia, fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e estadiamento)
Introdução
-> O esquema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) distribui as neoplasias linfóides em cinco categorias amplas baseadas nas características clínicas, morfológicas, imunofenotípicas e genotípicas:
-> Esclerose nodular: crescimento nodular do linfonodo, subtipo mais comum. Apresenta células lacunares e bandas de colágeno que separam o tecido linfóide em nódulos. Envolve linfonodos cervicais inferiores, supraclaviculares e mediastinais
-> Celularidade mista: segundo subtipo mais comum predominante no adulto do sexo masculino. Subtipo mais associado ao HIV e EBV. Numerosas células RS entremeadas a diversos histiócitos reativos, eosinófilos, plasmócitos e pequenos linfócitos além de pequenos focos de necrose. 
-> Rico em linfócitos: contém muitos pequenos linfócitos e poucos neutrófilos e eosinófilos além de raras células de RS. Predomina em homens idosos e têm melhor prognóstico. CD20
-> Depleção linfocitária: fibrose difusa e reticular com células RS esparsas e de difícil achado. Encontrado em idosos e HIV+. Tem pior prognóstico. 
-> Os linfomas de não Hodgkin também podem ser classificados de acordo com a apresentação clínica
-> O linfoma de Hodgkin é um dos linfomas de células B. Consiste em dois tipos principais: o linfoma Hodgkin clássico, com uma célula neoplásica característica, a célula de Hodgkin-Reed-Sternberg, e o linfoma de Hodgkin de predominância linfocítica, nodular, com uma célula linfocítica predominante característica, muito menos comum. 
Epidemiologia 
-> O INCA estima que para cada ano de 2020-2022 sejam diagnosticados 2.640 novos casos (1590 em homens e 1050 em mulheres). 
-> Países desenvolvidos: Baixa incidência na infância, rápida elevação com um primeiro pico em torno dos 20 anos, um platô de baixa incidência ao longo da meia idade e aumento progressivo da incidência a partir dos 55 anos. 
-> Países pobres: incidência um pouco maior na primeira infância, sem pico nos jovens e aumento contínuo a partir dos 40 anos.
-> Parece haver também um componente genético na etiologia do linfoma de Hodgkin, indicado pela ocorrência de agregação familiar e de uma incidência duas a três vezes mais elevada em judeus.
Etiopatogenia
-> A célula RS é derivada de uma célula B com um gene de imunoglobulina alterado, ocasionado pela aquisição de mutações que impedem a síntese de uma imunoglobulina completa. 
-> O fator etiológico mais estudado e mais provavelmente implicado na etiologia desse linfoma é o vírus Epstein-Barr. No Brasil, a prevalência desse vírus nas células do linfoma é de 50% em adultos e 80% em crianças. Nos casos positivos, o EBV é monoclonal, o que indica que a célula foi infectada antes da transformação neoplásica. Quando infectadas, têm a expressão das proteínas EBNA-1, ENBA-2 e LMP-1 sendo que essa última exerce uma atividade transformadora sobre as células B e sua expressão parece conferir uma vantagem proliferativa às células infectadas fugindo da apoptose e ativando fatores de sobrevivência. 
-> Células com EBV também tem uma perda de MHC que pode contribuir para evasão imune dessas células
-> O antecedente de mononucleose infecciosa, confirmado através de sorologia, confere um risco três vezes maior de linfoma de Hodgkin
-> Também acontece a sinalização autócrina e parácrina aberrante por células de Reed-Sternberg que atraem células inflamatórias como citocinas e quimiocinas ou interleucinas (como a IL-13) que apoiam proliferação e sobrevivência dessas próprias células de Reed-Sternberg.
Quadro clínico
-> A apresentação mais comum do linfoma de Hodgkin é o aparecimento de uma tumoração cervical indolor, com consistência de borracha, causada pelo aumento de um gânglio ou de um grupo de gânglios linfáticos. Em três quartos dos casos, o primeiro gânglio é percebido na região cervical; no quarto restante, o gânglio é axilar ou inguinal.
-> Ocasionalmente, o gânglio é levemente doloroso à palpação, ou torna-se dolorido com a ingestão de álcool, uma queixa incomum, mas muito sugestiva de linfoma de Hodgkin, pois supostamente as células neoplásicas liberam Il-5 com a ingestão de álcool. 
-> A maioria dos pacientes que se apresentam sem linfadenomegalia periférica tem uma massa mediastinal revelada em radiografia de tórax solicitada devido a sintomas respiratórios, ou raramente um prurido intenso e disseminado causado pela liberação de IL-5. Inicialmente, o linfoma de Hodgkin torácico envolve o mediastino anterior e os gânglios paratraqueais e traqueobrônquicos. Com a progressão, os hilos pulmonares e a parede torácica podem ser acometidos.
-> Diversos sintomas podem indicar a presença de uma massa expansiva intratorácica como tosse seca e dispneia que pioram com a posição supina, dor torácica, rouquidão, pneumonite obstrutiva e síndrome da veia cava superior. 
-> Aproximadamente um terço dos pacientes apresenta sintomas sistêmicos ou sintomas B, por ocasião do diagnóstico: emagrecimento, sudorese noturna e febre 
-> A febre é manifestação característica do linfoma de Hodgkin e se desenvolve na maioria dos pacientes que não são curados. Inicialmente é baixa, vespertina, e pode passar despercebida, mas progride para uma febre alta e debilitante quando o linfoma não é controlado. Seu padrão pode ser constante ou remitente. A defervescência da febre, durante a noite, é acompanhada de sudorese profusa, que pode encharcar as roupas de cama. 
-> O baço é a estrutura mais comumente acometida pelo LH, mas o exame físico de avaliação do baço é pouco confiável. O envolvimento da medula óssea ocorre em 3 a 15% dos pacientes que apresentam sintomas constitucionais. A disseminação para os ossos também ocorre em 5 a 15% mas, não tem a mesma gravidade do envolvimento da medula óssea. 
-> Áreas extra linfáticas raramente envolvidas no linfoma de Hodgkin incluem a pele, o trato gastrintestinal e o sistema nervoso central. Essas áreas são mais comumente envolvidas em linfomas não Hodgkin e em pacientes com linfoma de Hodgkin associado à infecção pelo HIV. 
-> Alterações hematológicas: A anemia de doença crônica, de moderada intensidade, pode ser encontrada em pacientes com doença avançada e sintomas constitucionais. Ocasionalmente, alguns pacientes apresentam anemia grave, que pode estar relacionada à infiltração extensa da medula óssea, à fibrose medular, ao hiperesplenismo ou, raramente, a uma anemia hemolítica Coombs-positivo. Também tem elevação do VHS, leucocitose neutrofílica com eosinofilia e trombocitose e pode ter elevação de enzimas hepáticas em raros casos assim como neutropenia autoimune. 
Diagnóstico
-> O diagnóstico do linfoma de Hodgkin é baseado no reconhecimento das células de Hodgkin-Reed-Sternberg, ou das células de Hodgkin, ou de ambas. 
-> A biópsia por punção aspirativa com agulha fina não é adequada para o diagnóstico de LH. São necessárias biópsias abertas e coloração imuno-histoquímica padronizada para se estabelecer com precisão o diagnóstico e determinar o subtipo histológico.
-> Sempre que possível, um gânglio linfático inteiro deve ser retirado para avaliação. Em geral, o maior gânglio palpável deve ser o escolhido para a biópsia, e sempre que possível deve ser tentada a excisão completa do gânglio. 
-> Imunofenotipagem: pode auxiliar na identificação do subtipo específico. As células de Reed-Sternberg comumente se coram positivas para CD30 (80 a 100% dos casos), para CD15 (75 a 85% dos casos) e para o fator de transcrição/proteína ativadora específica de células B. 
-> Exames complementares: hemograma completo, função hepática e renal, teste de HIV. 
Estadiamento
-> O estadiamento do linfoma de Hodgkin cumpre quatro objetivos:
· 1. Auxilia na seleção da abordagem terapêutica mais adequada;
· 2. Tem valor prognóstico;
· 3. Assegura a identificação de todas as áreas acometidas, que deverão ser reavaliadas ao final do tratamento para a comprovação da remissão completa;· 4. Permite a comparação dos resultados entre diferentes instituições e entre diferentes tratamentos 
-> Procedimentos necessários para o estadiamento do linfoma de Hodgkin
-> Biopsia da medula óssea no estadiamento: procedimento padrão para avaliar envolvimento de medula óssea. Só é recomendada somente quando há febre ou citopenias ao diagnóstico (leucócitos < 4000, Hb< 12 para mulheres ou <13 para homens e contagem de plaquetas < 125000). 
-> Métodos de imagem no estadiamento: TC (pescoço, tórax e abdome total) é o procedimento radiológico padrão. Com contraste possibilita a distinção entre gânglios linfáticos e vasos. Uma limitação da TC é não prover informação funcional, o que impede a identificação de doenças quando não há aumento de volume nas estruturas acometidas.
· Com o PET/TC é possível identificar mais lesões que com outros exames de imagem e verifica-se progressão de estádio em aproximadamente 25% dos casos. Ademais, a obtenção de um PET/TC antes do tratamento permite uma melhor interpretação dos achados posteriores. 
· PET-scan: apresenta boa sensibilidade para avaliar o mediastino e massas residuais do tratamento. Também é útil para acessar a resposta à doença durante o tratamento. 
· Massa Bulky: massa encontrada no Raio-x que ocupa mais de 30% do diâmetro torácico ou com mais de 5-10 cm no seu maior eixo. Grandes massas trazem risco aumentado de recaídas após o tratamento radioterápico apenas. 
-> Laparotomia exploratória: mais utilizada antigamente mas, hoje em dia é limitada aos pacientes com doença infradiafragmática ou oculta em que a biópsia guiada por TC ou por US não possa ser realizada ou produzir um material significativo para análise. 
-> Após esses procedimentos, o estadiamento pode ser classificado da seguinte forma: 
Tratamento
-> A principal modalidade terapêutica inclui quimioterapia com ou sem radioterapia, dependendo do estágio e de outros fatores de risco. Em geral, a quimioterapia junto com a radioterapia no local envolvido é o tratamento padrão para o linfoma de Hodgkin nos estágios iniciais, no entanto dados recentes sugerem que a quimioterapia sozinha é apropriada para uma proporção significativa de pacientes. 
-> A quimioterapia com radioterapia é usada para doença em estágio avançado em alguns pacientes, como aqueles com doença volumosa.
-> Radioterapia: Para evitar toxicidade excessiva, esses campos de irradiação são tratados sequencialmente, e a dose total é fracionada em pequenas doses diárias. As áreas limítrofes entre os campos requerem um cuidado adicional, para evitar superposições.
· RT de campo envolvido: apenas na região envolvida pelo linfoma
· RT em manto: região cervical, supraclavicular, submandibular, infraclavicular, hilares, mediastinal e axilar. 
· RT de campo estendido: campo de manto com parte superior do abdômen (para aórtico e baço) 
· RT em campo pélvico: linfonodos inguinais ilíacos e femorais
· RT em Y invertido: pelve e parte superior do abdômen (para aórtico e baço) 
· RT total: manto, parte superior do abdômen e pelve
-> Doença localizada favorável: O tratamento-padrão da doença localizada favorável compreende uma combinação de quimioterapia e radioterapia do campo envolvido. adriamicina (doxorrubicina), bleomicina, vinblastina e dacarbazina (ABVD).
-> Doença localizada desfavorável: Para a maioria dos experts, quatro ciclos de ABVD seguidos de radioterapia com 30 Gy sobre os campos envolvidos constituem o padrão de tratamento do linfoma de Hodgkin localizado desfavorável. 
-> Doença avançada: 6 ciclos de ABVD e a conduta tradicional é a de sempre fazer radioterapia sobre os campos envolvidos, mesmo que a massa tenha desaparecido ao final do ABVD. 
Tratamento de doença recidivas
-> Recidiva após um ano da primeira quimio faz um novo esquema de ABVD e caso não responda deve ir para o transplante autólogo de células hematopoiéticas
-> Recidiva ocorrer dentro de um ano após a primeira quimioterapia ou simplesmente não remitir após a QT a melhor conduta é a quimio de resgate (esquema DHAP) seguido de transplante autólogo 
-> Recidiva após transplante utiliza brentuximab vedotin (anticorpo monoclonal) 
Objetivo 2: Diferenciar linfoma Hodgkin de não Hodgkin 
	CARACTERÍSTICAS
	LINFOMA HODGKIN
	LINFOMA NÃO-HODGKIN
	Células de origem
	Célula de Reed-Sternberg → linfócito B maduro
	Linfócitos T, B, células NK e reticulócitos.
	Faixa etária de risco
	Dois picos: 20-30 e 50-60 
	↑ risco aumenta com a idade (50-65 anos)
	Acometimento na infância
	menos comum
	mais comum
	Gênero de risco
	Masculino (1,3:1)
	Masculino (1,7:1)
	Casos/ano no Brasil (2020)
	2.640
	12.030
	Associação com vírus
	EBV e HIV
	HIV
	Acometimento linfonodal
	Por contiguidade, envolvimento axial
	Por disseminação, de forma centrífuga
	Envolvimento infradiafragmático
	Incomum
	Mais comum
	Acometimento extralinfático
	menos comum
	mais comum - anel de Waldeyer, testículos, TGI, SNC
	Acometimento mediastinal
	50% dos casos
	10-20% dos casos
	Infiltração na medula óssea
	5-15%
	50% (folicular e linfoblástico)
	Infiltração hepática
	incomum
	comum nos l. foliculares
Objetivo 3: Compreender os tratamento dos linfomas e seus efeitos colaterais 
Efeitos colaterais
-> Esses indivíduos têm um risco aumentado de complicações tardias, que incluem segundas neoplasias, doença cardíaca, infertilidade e alterações hormonais. Um plano de monitorização e diagnóstico precoce dessas complicações é fortemente recomendado.
-> Efeitos adversos imediatos da quimioterapia: flebite, alopécia, náuseas, vômitos, diarreia, mucosite, efeitos hematológicos (anemia, leucopenia e trombocitopenia). Mielossupressão, infertilidade, infecções, doenças cardíacas, problemas pulmonares e risco de leucemia. 
-> Efeitos adversos imediatos da radioterapia: boca seca, alterações do paladar, faringite, náusea, tosse seca, dermatite, mucosite, infertilidade, infecções, sinal de Lhermitte, hipotireoidismo. 
Neoplasias secundárias
-> O regime ABVD não está associado com um risco aumentado de leucemia aguda ou mielodisplasia. As drogas mais associadas a esse risco são o etoposide e os alquilantes, sobretudo quando associados à radioterapia.
-> Os tumores sólidos são a principal causa de morbidade e mortalidade a longo prazo nos sobreviventes de LH, e se desenvolvem em aproximadamente 1% dos sobreviventes por ano.
-> A maioria dos tumores sólidos aparece após uma latência de cinco a dez anos, e o risco é maior nos pacientes irradiados. Os tumores mais comuns acometem a mama, o pulmão e a tireoide, além de sarcomas de partes moles e ossos.
-> O rastreio para câncer de mama deve ser iniciado 8 anos após a irradiação mediastinal desde que a paciente esteja com idade igual ou superior a 25 anos. 
-> Sobreviventes de LH não devem fumar devido ao risco de câncer de pulmão e de doença coronariana. Da mesma forma, qualquer dor óssea e nódulos de tireoide devem ser avaliados de forma ativa por métodos de imagem e, se preciso, com a obtenção de material para exame citológico ou histopatológico. 
Doença cardiovascular
-> A doença cardiovascular é a segunda causa mais frequente de morbidade e mortalidade em pacientes com LH tratados com radioterapia, associada ou não à quimioterapia. Há um risco de três a cinco vezes aumentado de doença cardiovascular, que inclui alterações valvulares, angina pectoris, infarto agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva. 
-> As alterações vulvares são em geral decorrentes de fibrose, e podem surgir 15 a 20 anos após a radioterapia. A melhor forma de avaliação é por meio de ecocardiogramas. 
-> A cardiomiopatia é uma complicação do tratamento com a Doxorrubicina, que se correlaciona com a dose total administrada e raramente ocorre quando essa é inferior a 400 mg/m2. Os pacientes tratados com seis ciclos de ABVD recebem apenas 300 mg/m2, o que torna a cardiomiopatia uma manifestação incomum, mas que pode ser potencializada pela radioterapia.
Hipotireoidismo
-> O hipotireoidismo acomete até 50% dos pacientes irradiados no pescoço, embora seja subclínico namaioria. A monitorização anual dos níveis de TSH deve ter início ao final do primeiro ano pós-tratamento. Se houver elevação do TSH, dosagens de T3 e T4 devem ser obtidas.
-> Não é necessário iniciar a reposição sempre que houver elevação do TSH. Recomenda-se iniciar se o TSH estiver acima de 10 UI/mL, ou se estiver entre 5 e 10 UI/ mL na presença de bócio ou de anticorpos antiperoxidade tireoideana, pelo risco aumentado de desenvolver franco hipotireoidismo. 
Complicações pulmonares
-> Pacientes tratados com Bleomicina ou radioterapia mediastinal podem apresentar infiltrados pulmonares persistentes, que podem ou não ter significado clínico. 
-> Uma avaliação da função pulmonar deve ser obtida seis meses após o término do tratamento e repetida caso o paciente venha a apresentar dispneia, tosse persistente ou pneumonias de repetição.
-> Sempre que possível, convém evitar a exposição a oxigênio suplementar, seja para fins médicos ou para mergulho, nos dois anos que sucedem à administração de Bleomicina, devido ao risco de pneumonite. 
Fadiga
-> Aproximadamente um terço dos sobreviventes queixa-se de fadiga. A natureza desse sintoma por vezes é obscura, embora seja apropriado avaliar se há concomitância de anemia, hipotireoidismo ou depressão. Na ausência desses fatores, recomenda-se atividade física aeróbica regular, mas musculação não é recomendada por alguns experts, porque acarreta sobrecarga cardíaca.