(3) INFLAMAÇÃO CRÔNICA

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Medicina - Bruna Siqueira de Arruda
IN���M�ÇÃO C�ÔNI��
A inflamação crônica é aquela que persiste por longo período (semanas/meses), coexistindo
lesão tecidual, tentativas de reparo e inflamação; sucede a inflamação aguda.
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Relembrando:
A inflamação aguda é marcada por mudanças vasculares - vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular e edema - e infiltrado neutrofílico (polimorfonucleares). Sinais flogísticos:
calor, edema, rubor, dor e perda de função.
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O objetivo do PROCESSO INFLAMATÓRIO é a eliminação do agente agressor. Os fagócitos
que atuam para isso, porém, geram efeitos lesivos pela produção de hidrolases,
metaloproteínas, e glicosidases, que atuam degradando a MEC (fibras colágenas, elastinas e
glicosaminoglicanos). O resultado dessas substâncias liberadas é a LESÃO TECIDUAL. Além
disso, a produção de radicais livres degrada macromoléculas (lipídeos, proteínas e DNA).
Durante a resposta inflamatória, respostas anti inflamatórias são ativadas para que a lesão
tecidual não predomine (reduz lesão tecidual); ou seja, simultaneamente existem
respostas inflamatórias e anti inflamatórias. A inflamação aguda, se controlada, segue para
o processo de cura e reparo. Entretanto, se não há resolução, se o agressor persiste e o
processo de cura é interferido, a cronicidade da inflamação acontece ⇒ INFLAM. CRÔNICA
Eti����i�s
A inflamação crônica pode resultar das seguintes situações:
● Infecções persistentes por microrganismos de difícil combate pleno; acabam por
induzir uma reação de hipersensibilidade tipo IV (tardia).
● Doenças inflamatórias imunomediadas
Doenças autoimunes (ex.: esclerose múltipla) ⇒ Autoantígenos resultam na
ativação crônica do sistema imune, permitindo que haja dano tecidual crônico e
inflamação.
Doenças alérgicas (ex.: asma brônquica) ⇒ respostas imunológicas não reguladas.
Nesses casos podem ser observados padrões morfológicos de inf. aguda e inf. crônica
como resultado de episódios repetidos de inflamação.
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● Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, sendo eles endógenos e
exógenos. Exemplos: celíacos, silicose,
○ Aterosclerose ─ proc. inflamatório crônico na parede arterial estimulado pela
deposição tecidual excessiva de lipídeos (colesterol)
● Formas leves de inflamações crônicas sem classificação de distúrbio inflamatório, como
distúrbios neurodegenerativos, síndrome metabólica, DM 2 ⇒ a inflamação crônica é
importante na patogênese dessas doenças que não são classificados como inflamações
crônicas.
Mor����gi�
A inflamação crônica é morfologicamente caracterizada por:
● Infiltrado de células mononucleares, ou seja, macrófagos, linfócitos (produção de
IFN, que estimulam a recruta de macrófagos) e plasmócitos (linfócitos B ativados).
● Destruição tecidual induzida tanto pelas células inflamatórias quanto pelo agente
agressor.
● Substituição do tecido lesado por tecido conjuntivo como tentativa de reparo; conta
com angiogênese (facilita a chegada de leucócitos até o sítio inflamatório) e fibrose.
Célu��� �n�o�v����
Células inflamatórias → produção de mediadores
MACRÓFAGOS
○ Células dominantes da inflamação crônica
○ Derivados de monócitos: os monócitos são células que originam macrófagos e estão na
corrente sanguínea (circulantes); quando necessário, são atraídos ao tecido e tornam-se
macrófagos.
○ Um único núcleo em forma de feijão (mononuclear)
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○ Dispersos difusamente em tecidos conjuntivos e órgãos
○ VIAS DE ATIVAÇÃO DO MACRÓFAGO
CLÁSSICA
Induzida por PRODUTOS MICROBIANOS (como LPS), por IFN-ɣ (citocina
pró-inflamatória) e outras substâncias. Os macrófagos ativados pela via clássica,
denominados M1, produzem óxido nítrico (NO) e EROs e suprarregulam (↑
receptores) enzimas lisossômicas ⇒ ↑ capacidade de eliminação de organismos
estranhos e secreção de citocinas pró-inflamatórias.
ALTERNATIVA
Induzida por citocinas IFN-ɣ, IL-4, IL-10 e IL-13. Os macrófagos ativados pela via
alternativa são chamados de M2 e possuem um perfil anti inflamatório, atuando no
reparo tecidual.
É intuitivo pensar que a ativação seja feita primeiramente através da via clássica
(destruição do agente agressor) e, depois, pela via alternativa ⇒ PORÉM, não é a
maioria das reações que agem nessa sequência.
Em inflamação crônica, as duas vias estão ativas. A VIA ALTERNATIVA ESTÁ MAIS ATIVADA NA
INFLAMAÇÃO CRÔNICA PELO CARÁTER ANTI INFLAMATÓRIO RELACIONADO À FIBROSE.
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Obs.: IL = interleucina (citocina)
Obs.: A meia-vida de macrófagos teciduais residentes é maior que a dos diferenciados
através da recruta de monócitos. Macrófagos residentes surgem do saco vitelínico ou do
fígado (embriogênese).
Inf. crônica → persistência de macrófagos pelo recrutamento contínuo.
OS MACRÓFAGOS RECRUTAM LINFÓCITOS POR AÇÃO DE CITOCINAS. ESPECÍFICAS (IL-12?)
LINFÓCITOS
Amplificação e propagação da inflamação crônica. Células características de inflamação
crônica. Presente mais intensamente nas inflamações crônicas granulomatosas.
LINFÓCITOS T e B ⇒ migram para o sítio inflamatório por ação de moléculas de adesão e
quimiocinas; ação de macrófagos para a recruta.
LT CD4 + se diferenciarem em 3 possíveis células efetoras:
- Th1: produz IFN-ɣ (interferon gama), que recruta macrófagos; favorecimento da
INFLAMAÇÃO pela ativação de macrófagos pela via clássica (M1).
- Th2: secretam IL-4, IL-5, IL-13; recruta de eosinófilos, além de agir na via alternativa de
ativação de macrófago (M2), induzindo a cura e o reparo por induzir ANGIOGÊNESE e
FIBROSE.
- Th17: secreta IL-17, promovendo o aumento da secreção de quimiocinas, que recrutam
células leucocitárias (neutrófilos e monócitos principalmente) para a inflamação; ativa
via de ativação de macrófagos M1⇒ favorece o processo inflamatório
INTERAÇÃO MACRÓFAGOS E LINFÓCITOS
Os macrófagos são APCs e, assim, induzem a diferenciação dos linfócitos (células
efetoras) e a recruta ao sítio da inflamação (através de mediadores inflamatórios). Os
linfócitos respondem aos estímulos produzidos pelos macrófagos e uma de suas ações é a
liberação de mediadores que recrutam macrófagos (libera TNF-α, IL-17, quimiocinas, IFN-ɣ)⇒
configura um LOOPING (ciclo)
Resumindo: macrofágos induzem linfócitos e linfócitos induzem mais macrófagos.
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TNF e IL-1: citocinas pró-inflamatórias; promovem eventos vasculares e ↑ temperatura
corpórea (efeito sistêmico), além do recrutamento de leucócitos
Linfócitos B ⇒ ativados, originando plasmócitos, que secretam anticorpos (frequentemente
presentes em inflamação crônica). Importância incerta no processo inflamatório crônico.
Pad�ões �� ��flam�ção c�ôni��
Infla��ção g����lo����sa
● Coleção de macrófagos ativos e linfócitos T, muitas vezes associada à necrose central.
Intensa ativação de linfócitos T e a consequente recruta de macrófagos.
● Formação de GRANULOMAS na tentativa de conter um agente agressor de difícil
combate (não facilmente fagocitado). Ex.: Mycobacterium tuberculosis - tuberculose; é
uma contenção física.
● Células leucocitárias do sítio inflamatório formam CLUSTERS (qualquer aglomerado de
células) específicos para limitar o patógeno.
Patogênese:
Fagocitose do patógeno por macrófago residente⇒ formação do fagossomo dentro do
fagócito ⇒ formação do fagolisossomo, onde ocorrem reações com o intuito de matar
o patógeno; além da reação enzimática, observa-se outras reações químicas ⇒ BURST
OXIDATIVO (reações)
BACTÉRIAS CATALASE + ⇒ mecanismo de evasão imunológica/fator de virulência
Quando o burst oxidativo não acontece (por produção da catalase fator de virulência ) o
patógeno não é destruído e sai do macrófago ⇒ promove a recruta de mais
macrófagos para tentar conter o patógeno. Acontece o acúmulo de células na tentativa
de que ocorra o burstoxidativo. A chegada de linfócitos acontece por ação de
macrófagos ⇒ anel de linfócitos
Células do centro do granuloma sofrem hipóxia, por isso pode ocorrer processo de
necrose celular.
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Bactéria contida no granuloma → não há sinais e sintomas da resposta inflamatória
(eventos vasculares e celulares); somente a interação macrófago-linfócito mantém a
estrutura do granuloma.
Inflamação crônica granulomatosa
Há 2 tipos de granulomas, que podem ser diferenciados pelas patogênese. São eles:
(1) GRANULOMA EPITELIOIDE ou IMUNOGÊNICOS
- Formação de granuloma induzido por agentes capazes de induzir resposta
imune mediada por linfócitos T / por agentes infecciosos de difícil eliminação.
- Os macrófagos apresentam-se com volume aumentado por ação de IFN-ɣ ⇒
CÉLULAS EPITELIÓIDES; possuem aspecto semelhante a células epiteliais, por isso,
denominadas epitelióides, além de apresentar maior quantidade de citoplasma. A
junção de células epitelióides origina CÉLULAS MULTINUCLEADAS GIGANTES.
**** Granuloma epitelióide envolve células epitelióides e células gigantes ****
Microscopicamente: presença de CÉLULAS GIGANTES com núcleos periféricos
dispostos em forma de ferradura.
Células de Langhans⇒ células do granuloma epitelioide
Macrófagos ativam LT para produzir citocinas como IL-2, que ativa mais LT (looping),
e IFN-ɣ, ativadora de macrófagos.
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(2) GRANULOMA TIPO CORPO ESTRANHO ou NÃO IMUNOGÊNICO
Formação de granuloma induzido por partículas exógenas relativamente inertes;
ausência de respostas imunológicas mediadas por células T.
Exemplos de partículas exógenas: talco, suturas e outras fibras que não possam ser
fagocitadas pelo tamanho.
Geração de CÉLULAS EPITELIÓIDES e CÉLULAS GIGANTES, depositadas na superfície
do agente exógeno. Os núcleos celulares estão dispersos.
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