SP1 - UC1

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1. Estudar a fisiologia da contração muscular, junto ao sistema nervoso somático.
2. Estudar a morfologia do músculo esquelético (ventre muscular, aponeurose, fáscias de revestimento e tendões).
3. Compreender o conceito, epidemiologia, quadro clínico, diagnóstico, diagnóstico diferencial, etiologia, fisiopatologia, classificação e tratamento das distrofias musculares (Duchenne, Becker, emery-drifuss, de cinturas, distrofias miotônicas).
4. Entender a importância do trabalho interdisciplinar para a qualidade de vida e retardar complicações.
ENOMÉSIO – leva os capilares e nervos a cada fibra muscular 
PERIMÍSIO – proteção e trajeto para nervos e vasos sanguíneos 
EPIMÍSIO – transfere a tensão muscular ao osso
UNIDADE MOTORA = neurônio motor + fibras musculares 
TENDÃO – fixa músculo no osso 
FIBRA MUSCULAR sacolema reticulo sarcoplasmático (faz regulação de cálcio intracelular) 
TÚBULOS T – invaginações da membrana plasmática ou sarcolema 
CISTERNA TERMINAL – liberação de cálcio 
SARCÔMERO – quem delimita início e o fim do sarcômero é a LINHA Z. BANDA I – actina, filamento fino. BANDA A – filamento grossos e finos. BANDA H – miosina, filamentos grossos. LINHA M – proteínas que organizam o filamento. 
 
 
FILAMENTOS GROSSOS – 1 par de cadeias pesadas + 2 pares de cadeias leves. Sítios de ligação na cadeia leve (Actina e ATP)
FILAMENTOS FINOS – actina F (filamentosa). Sítio de ligação de miosina. Tropomiosina está no sítio de ligação da miosina quando o músculo está em repouso. Troponina (T – âncora com a tropomiosina, I – ajuda a inibir a ligação actina e miosina junto com a tropomiosina, C – contração de cálcio)
SNC – estímulo vem de cima para baixo, pelo neurônio motor alfa que está no corno ventral medular. Axônio vai pela raiz ventral e chega no músculo. Sinapse colinérgica é o axônio motor alfa com a fibra muscular = junção neuromuscular. Unidade motora e o neurônio motor alfa e todos as células musculares que ele inerva. 
A musculatura esquelética é inervada pelos neurônios motores inferiores, provenientes do corno ventral da medula espinhal. Os axônios destes neurônios formam as raízes ventrais que, ao se juntares com as dorsais (que transmitem informações sensoriais), formam os nervos espinhais mistos que se projetam da medula pelos espaços entre as vértebras da coluna. Os neurônios motores inferiores são classificados em alfa e gama. os primeiros são responsáveis pela inervação das fibras musculares e pela geração de força pelo músculo. O conjunto formado pelo neurônio motor e por todas as fibras extrafusionais musculares por ele inervadas é denominado unidade motora. atividade de um neurônio motor alfa é controlada por 3 vias, que modulam aspectos diferentes de sua atividade. A primeira via é formada por células ganglionares da raiz dorsal, que informam o comprimento do músculo inervado pelo neurônio alfa. A segunda via, importante no início do controle do movimento voluntário, é proveniente de neurônios superiores motores do tronco encefálico e do córtex motor. A terceira é composta pelos interneurônios da medula espinhal, sendo a responsável pelos programas motores espinhais. O Neurônio motor gama inerva fibras musculares intrafusais nas 2 extremidades do fuso muscular. sua ativação durante a contração muscular faz com que essas fibras se mantenham tensionadas e continuem a enviar informações ao sistema nervoso central sobre o comprimento do músculo.
LIBERAÇÃO DE CÁLCIO – Liberação de acetilcolina na junção neuromuscular que gera um potencial de ação = impulso elétrico. Ele vai para o túbulo T, que é a invaginação do sarcolema. E quem está próximo ao túbulo T é o reticulo sarcoplasmático. Aumenta o cálcio intracelular e ativa a troponina C. 
CONTRAÇÃO MUSCULAR – w tipos de fibras nervosas: motora e sensorial. 
O controle e a contração coordenada dos músculos são feitos pela medula espinhal por meio dos neurônios motores somáticos do sistema nervoso periférico. 
TIPOS DE MÚSCULOS ESQUELÉTICOS – 1) Rápido: prioriza metabolismo glicolítico, rica em enzimas glicolíticas e poucas mitocôndrias, entra em fadiga rápido. 2) Lento: prioriza a fosforilação oxidativa, com maior número de mitocôndrias.
MODULAÇÃO DA FORÇA DE CONTRACAO – aumenta recrutando mais fibras e mais unidades motoras = somação espacial. Somação temporal – tétano: cálcio intracelular alto e constante, mantendo a força contraída /tétano incompleto: períodos de cálcio alto, faz vários potenciais de ação gerando varias forcas de abalo. 
FADIGA MUSCULAR – é a depleção de glicogênio e da creatinofosfato tendo um acúmulo de acido lático, diminuído o pH, e inibindo a interação da actina e miosina. 
FORÇA-VELOCIDADE – VO = veloc idade máxima = sem carga. Quanto > a carga < a velocidade de contração.
DISTROFIA MUSCULAR 
DEFINIÇÃO – grupo de doenças de causa genética, caracterizadas pela degeneração e pelo enfraquecimento progressivo dos músculos esqueléticos, sem anormalidade no neurônio motor. 
ETIOLOGIA – causadas por mutações em genes que codificam proteínas musculares. A deficiência de uma destas proteínas causa degeneração muscular e determina o tipo de distrofia muscular. Ligado a proteína distrofina, localizado dentro dos costâmeros, que é uma rede citoesquelética que fisicamente acopla o sarcolema e os sarcômeros por meio de extensas redes de interação. Sua função é de atuar como um amortecedor durante a contração das fibras musculares, ligando a actina do aparelho contrátil à camada de tecido conjuntivo que envolve cada fibra muscular. 
FISIOPATOLOGIA 
· A distrofina consiste em 4 dominios funcionais principais. 1º domínio: função de ligar-se a actina. Parte central: interage com actina filamentosa, filamentos intermediários, microtúbulos e a isoforma muscular de oxido nítrico sintase e PAR1-b, interage também com fosfolipídios da membrana. 3º domínio: liga-se à beta-distroglicana, o parceiro mais importante da distrofina e a várias outras proteínas, como plectina, anquirina e sinemina. Domínio C-terminal: liga-se a duas proteínas citoplasmáticas sintrofina e distrobrevina. A função essencial da distrofina no músculo é estabilizar as fibras durante as contrações, ligando à F-actina com domínio N-terminal e β-distroglicana com domínio C-terminal, agindo como encurtador e proteína de ancoragem. Principal proteína de suporte do músculo normal que liga a actina do citoesqueleto, microtúbulos e filamentos intermediários à matriz extracelular. Quando mutações ocorrem, a falta de distrofina ou a alteração em sua estrutura impedem sua função de manutenção da membrana celular, levando a frequentes rupturas desta durante as contrações. A ruptura permite com que mais cálcio do meio extracelular entre na célula, ativando um número elevado de proteases, que, por sua vez, quebram proteínas funcionais, causando a morte celular. Além disso, a abertura da membrana libera uma grande quantidade de creatina quinase, responsável pela reserva energética para ativação muscular. Essa ausência de creatina quinase na célula enfraquece os músculos e explica os altos níveis de creatina quinase da membrana plasmática no sangue de crianças que sofrem com a Distrofia muscular de Duchenne e Becker. Com a perda de conexão entre o citoesqueleto de actina e o tecido conjuntivo, as fibras musculares são facilmente danificadas durante a contração, levando a danos musculares crônicos, inflamação e, eventualmente, substituição das fibras musculares por tecido adiposo e fibrótico e, portanto, perda da função muscular. O déficit ou mutação da distrofina induz um comprometimento muscular progressivo, ou seja, o músculo é capaz de funcionar sem a distrofina, porém, não é capaz de resistir às forças por um longo tempo. 
· Distrofina – prtna do citoesqueleto sarcolêmico que confere integridade e estabilidade à membrana muscular, ligando a actina do citoesqueleto à matriz celular e promovendo a estabilidade do sarcolema. Encontra-se mais presente na junção musculotendínea, que fornecereforço mecânico p/ a superfície da membrana durante o alongamento e encurtamento da atividade física. Sua ausência acarreta alterações no sarcolema que sofre pequenos rompimentos provocando pequenos furos que aumentam a passagem de cálcio para dentro da célula levando a uma necrose segmentar da fibra e perda da sua propriedade contrátil. As fibras necrosadas vão sendo substituídas por outras até que a frequência de destruição celular seja tão grande que o tecido seja substituído por tecido adiposo e conjuntivo.
· Altera a parte motora, acometendo a capacidade de interação entre a via neuronal e o sistema musculo esquelético, propiciando, fraqueza de mmss e mmii, cinturas escapular e pélvica, além do controle da musculatura cervical e do tronco. 
CLASSIFICAÇÃO – se diferenciam de acordo com: idade em que aparece os sintomas, a gravidade dos sintomas, a velocidade de progressão da doença, os músculos que são preferencialmente afetados e o mecanismo de herança genética. 
DUCHENNE – + comum, acomete + meninos, as meninas podem carregar a mutação genética, a partir da transmissão de um gene materno. Nos primeiros anos de vida pouco se percebe na evolução, exceto por uma lentidão nas aquisições motoras. Por volta de 2-3 anos, começa a ficar mais evidente a dificuldade motora. Já é possível observar um aumento do volume de panturrilhas e uma marcha cada vez mais dificultosa. É comum cadeira de rodas ao final da primeira década de vida. Aumento do volume pela substituição das fibras musculares por células de gordura e tecido conectivo. 
· Ocorre pela falta da distrofina, prtna que proporciona a estabilidade da membrana do músculo. 
· EPIDEMIOLOGIA: 1 a cada 5 mil meninos nascidos vivos no mundo. BR 300 novos pacientes a cada ano. Mães de pacientes DMD podem carregar a mutação genética e irmãs também podem ser portadoras. 
· ETIOLOGIA (ausência): defeito no gene localizado no cromossomo X que impede a produção de distrofina. Essa prtna é fundamental para o funcionamento e integridade dos músculos. Na ausência da distrofina, as fibras musculares vão sendo danificadas sempre que há contração e relaxamento do músculo. Normal: O DNA é dividido em partes chamadas de genes. Por sua vez, cada gene é dividido em pequenos bloquinhos conhecidos como éxons, intercalados por regiões chamadas de íntrons. Os genes contêm a “receita” para a produção das proteínas, que são os “tijolos” que compõem a estrutura de nossos órgãos e tecidos (pele, ossos, músculos etc.). Durante o processo de fabricação das proteínas, os íntrons são removidos e os éxons são agrupados em série, formando a molécula de RNA mensageiro (RNAm). Esta molécula é então transportada para a fábrica onde a “receita” finalmente é lida e as proteínas são produzidas no citoplasma das células do nosso corpo. DMD: O gene relacionado com a distrofia muscular de Duchenne chama-se DMD e é responsável pela produção da proteína distrofina. Ele se localiza no braço curto do cromossomo X.
A maioria dos pacientes, estão faltando deleção dentro do gene, isto é, 1 ou + éxons estão faltando. 
· TTO: terapia de reabilitação e melhora na qualidade de vida. 
· QUADRO CLÍNICO: não apresenta sintomas ao nascer. Sinais posturais são mais evidenciados. Sinais motoras: dificuldade para se levantar do chão devido a fraqueza da musculatura da coxa e da pelve. 30% dos casos podem apresentar dificuldades de aprendizado escolar e mudanças de comportamento. A partir dos 2,5 anos de vida: atraso para caminhar e falar, quedas frequentes, correr e caminhar na ponta dos pés, marcha anserina (inclinação da pelve por fraqueza dos glúteos médio e mínimo e para suportar a inclinação é realizado uma compensação alargando sua base de sustentação), dificuldade em acompanhar o ritmo dos colegas durante atividades físicas e brincadeiras, aumento das panturrilhas (causado pela proliferação anormal do tecido intersticial em fibras do músculo gastrocnêmico), dificuldade de se levantar do chão e para subir e descer escadas, lordose lombar com a progressão devido ao exagero da marcha anserina, postura ereta típica é hiperlordótica com abdome protruso e aumento da base de sustentação (ombros para trás). 
Deformações ortopédicas tende a surgir devido a posições viciosas em níveis de várias articulações. Alterações ósseas são decorrentes de falhas genéticas, mas também de desuso, incluindo rarefações dos ossos longos e formação de ossos chatos.
Musculatura cardíaca – apresenta fibrose de características únicas, com boa diferenciação histológica da fibrose difusa que ocorre em doença isquêmica do coração. 
EX CLÍNICO – fraqueza proximal, acometendo mmii e quadril e posterior mmss. 
EX FÍSICO – sinal de gowers, marcha de balanço, marcha anserina, hipertrofia de panturrilhas e desaparecimento de reflexos tendíneos. 
· DX: reconhecimento dos sintomas pelos pais dosagem de CPK encaminhar para neuropediatra ou especialista em doenças neuromusculares teste genético por coleta de sangue ou de amostras de saliva. 
CPK – sempre elevado 50/100x do normal. 
Transaminases aspartato aminotransferase e alanina-aminotransferase também são elevadas e correlacionadas com a CK sérica. 
· EVOLUÇÃO: à perda de força que progride de forma lenta ao longo dos anos. 
BECKER – herança genética, - grave, com início mais tardio >10 anos, progressão lenta, e prognostico melhor. 
· ETIOLOGIA (defeito): mutações no gene da distrofina. A mutação ainda permite que uma parte da “receita” seja lida, ocorrendo a produção residual da distrofina nos músculos. 
· DX: CPK – sempre inferior do normal. 
DE CINTURAS – principal acometimento é a musculatura da cintura pélvica e escapular, com muita variabilidade de início e evolução dos sintomas. Ambos os sexos. 
MIOTÔNICA OU DE STEINERT – predominante no adulto, ambos os sexos, fenômeno miotônico (dificuldade para relaxar a musculatura das mãos após a contração, como se fosse cãimbras). Associa-se à catarata, calvície e doenças da musculatura cardíaca (arritmias)
DIAGNÓSTICO 
· CPK (creatinofosfoquinase): enzima presente em vários tecidos, principalmente nos músculos. (Estará elevado) Quando há lesão muscular, ela é liberada para circulação sanguínea e sua dosagem aumenta. 
· ESTUDO DE GENÉTICA MUSCULAR: permite o dx clínico e a identificação de portadores assintomáticos na família. Análise mutacional do DNA genômico. 
· BIÓPSIA MUSCULAR: restritas para alguns casos. Estabelece o mecanismo mutacional em alguns pacientes. A ausência ou alteração da expressão da distrofina continua a ser o padrão ouro de diagnóstico de distrofinopatia. Músculo normal: membrana sarcolemal é decorada uniformemente, DMD está ausente e BMD a coloração esta reduzida e frequentemente irregular. 
TTO
· Orientação aos familiares sobre prognostico da doença. 
· Fisioterapia em associação com hidroterapia, terapia ocupacional e fonoaudiologia, terapias multidisciplinares para melhora da qualidade de vida.
· USO DE ÓRTESES PARA MARCHA: aparelhos provisórios que permite alinhar, corrigir ou regurar uma parte do corpo. 
· EQUIPE INTERDISCIPLINAR: fisioterapeuta, terapeuta ocupacional, cardiologista, nutrologista, etc. 
· CORTICOIDES: são usados para reduzir inflamações ou atividade do sistema imunológico do corpo, alterando a ação do hormônio cortisol. Melhora da função pulmonar e aumenta a força muscular. Prednisona e deflazacort demonstraram afetar o curso clínico, sendo considerado tto padrão. Os linfócitos T citotóxicos que migram para a retirada das células lesadas são retardados, minimizando a resposta inflamatória e a fibrose decorrente. 
· TTO DE CARDIOPATIA: redução da pós-carga, usando IECA ou BRA. 
· TTO INSUFICIÊNCIA PULMONAR: uso rotineiro de dispositivos insuflador/exsulflador mecânico diminui a morbidade pulmonar. Polissonogramas (avalia qualidade do sono e identifica complicações) anuais após a perda da deambulação são indicados e a ventilação noturna pode melhorar a qualidade de vida.
· TTO DA ESCOLIOSE: retardada ou minimizada pelo uso de esteroides, acompanhamento ortopédico e radiografiasanuais. 
· USO DE TALAS: talas noturnas principalmente, pode ocorrer uma diminuição da contratura muscular, uma vez que proporciona um alongamento continuo do musculo por um longo período de tempo. 
· TERAPIA GÊNICA: com vetores virais contendo o gene de distrofina, terapia com células embrionárias e terapia específica para mutações sem sentido.