A toxicidade causada pelo uso da pirimetamina em pacientes com toxoplasmose uma revisão

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A toxicidade causada pelo uso da pirimetamina em pacientes com toxoplasmose: uma revisão.
The toxicity caused by the use of pyrimethamine in patients with toxoplasmosis: a review.
Paula Dockhorn Seger¹*
-REVISÃO BIBLIOGRÁFICA-
RESUMO
A toxoplasmose é uma infecção cosmopolita ocasionada pelo protozoário Toxoplasma gondii, parasito intracelular obrigatório capaz de infectar aves e mamíferos. T. gondii é capaz de causar infecção e doença grave em muitas espécies de animais, embora, na maioria dos casos, ele parasite seus hospedeiros sem causar manifestações clínicas. Atualmente, a terapia farmacológica é limitada, os esquemas terapêuticos baseiam-se na espiramicina ou na combinação de sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico. Além disso, essas moléculas não são totalmente toleradas e apresentam um amplo espectro de reações adversas secundárias aos seus efeitos tóxicos, logo, o tratamento é recomendado apenas em casos agudos com sintomatologia e/ou em casos congênitos. Essa revisão visa, portanto, elencar os efeitos adversos causados pelo uso da pirimetamina no combate a toxoplasmose.
Palavras-chave: Toxoplasma gondii, toxoplasmose, pirimetamina, efeitos adversos, toxicidade
ABSTRACT
Toxoplasmosis is a cosmopolitan infection caused by the protozoan Toxoplasma gondii, a mandatory intracellular parasite capable of infecting birds and mammals. T. gondii is capable of causing infection and serious illness in many animal species, although in most cases it parasitizes its hosts without causing clinical manifestations. Currently, pharmacological therapy is limited, therapeutic regimens are based on spiramycin or the combination of sulfadiazine, pyrimethamine and folinic acid. Moreover, these molecules are not fully tolerated and have a broad spectrum of adverse reactions secondary to their toxic effects, so treatment is recommended only in acute cases with symptomatology and / or congenital cases. This review therefore aims to list the adverse effects caused by the use of pyrimethamine to control toxoplasmosis.
Key words: Toxoplasma gondii, toxoplasmosis, pyrimethamine, adverse effects, toxicity
INTRODUÇÃO
A toxoplasmose é uma infecção cosmopolita ocasionada pelo protozoário Toxoplasma gondii, parasito intracelular obrigatório capaz de infectar aves e mamíferos. Pertence ao filo Apicomplexa com ciclo de vida heteroxeno, sendo os felídeos os hospedeiros definitivos e, as aves e outras espécies de mamíferos, incluindo os seres humanos, são os hospedeiros intermediários (DUBEY, 1998). T. gondii pode ser encontrado em vários tecidos, células (exceto hemácias) e líquidos orgânicos (NEVES et al., 2016), embora possua maior afinidade pelas células do sistema fagocítico – leucócitos e células parenquimatosas (REY, 2014).
T. gondii é capaz de causar infecção e doença grave em muitas espécies de animais, embora, na maioria dos casos, ele parasite seus hospedeiros (intermediário e definitivo) sem causar manifestações clínicas (HILL et al., 2005; NEVES et al., 2016). O grau de suscetibilidade dos animais varia conforme a cepa do Toxoplasma infectante. Além disso, alguns hospedeiros mostram-se mais suscetíveis do que outros a uma dada linhagem como, por exemplo, os camundongos, as cobaias e os hamsters que sucumbem mais facilmente a uma inoculação experimental do que os ratos; já os pombos são mais sensíveis do que as galinhas; e, nos cães e nos macacos, a toxoplasmose geralmente apresenta curso clínico subagudo. Mesmo nos animais considerados mais resistentes, o parasito pode ser isolado após a inoculação experimental (REY, 2014). A maioria das infecções naturais é, provavelmente, adquirida por meio da ingestão de cistos teciduais em carnes contaminadas ou oocistos nos alimentos ou água contaminados com fezes de gatos parasitados (HILL et al., 2005).
Para que ocorra a toxoplasmose congênita é necessário que as gestantes estejam na fase aguda da doença, ou seja, que contraiam toxoplasmose durante a gravidez, ou que, mais raramente, tenham sofrido uma reativação da infecção crônica durante a gestação associada à imunodepressão acentuada (NEVES et al., 2016). O curso da doença dependerá do grau de exposição do feto ao parasito, da virulência da cepa, da idade gestacional em que ocorreu a infecção e da capacidade que possam ter os anticorpos maternos para proteger o feto (REY, 2014; NEVES et al., 2016). O risco de uma infecção congênita é menor quando a infecção materna ocorre no primeiro trimestre de gestação (10-15%) e maior quando ocorre durante o terceiro trimestre (60-90%). Contudo, a infecção congênita no inicio da gestação tende a causar uma doença mais severa (piores lesões no feto) do que a causada no fim (REMINGTON et al., 2006).
As alterações ou lesões fetais mais comuns causadas pela toxoplasmose congênita variam conforme o período da gestação em que ocorreram: no primeiro trimestre da gestação, aborto; no segundo trimestre, aborto ou nascimento prematuro, podendo o bebê apresentar-se normal ou com graves anomalias – como coriorretinite, calcificações cerebrais, perturbações neurológicas e alterações do volume craniano; e, no terceiro trimestre de gestação, o bebê pode nascer normal e apresentar evidências de doença alguns dias, semanas ou meses depois. Algumas vezes a infecção da retina não provoca alterações no recém-nascido, pois os mecanismos imunes acarretam no encistamento do parasito; porém, na idade adulta, pode ocorrer uma eventual reativação dessas formas latentes gerando a doença ocular (NEVES et al., 2016). A maioria dos bebês é assintomático no nascimento (GUERINA et al., 1994).
A toxoplasmose é uma doença considerada incurável tendo em vista à persistência dos cistos teciduais no hospedeiro. Para que ocorra a cura efetiva, os bradizoítos devem ser eliminados, contudo os medicamentos utilizados atuam apenas nas formas proliferativas do parasito (taquizoítos). Como a maioria dos seres humanos e dos animais não apresentam sintomatologia clínica, apesar da sorologia positiva, e pelo fato das drogas disponíveis serem tóxicas em uso prolongado, o tratamento é recomendado apenas em casos agudos com sintomatologia e/ou em casos congênitos (HILL, 2005; NEVES et al., 2016; REY, 2014).
Atualmente, a terapia farmacológica é limitada, os esquemas terapêuticos baseiam-se na espiramicina ou na combinação de sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico; essas moléculas não são totalmente toleradas e apresentam um amplo espectro de reações adversas secundárias aos seus efeitos tóxicos (RUEDA-PAEZ et al., 2019); nunca devem ser prescritas sem a confirmação diagnóstica de toxoplasmose (SCHMIDT et al., 2006).
A sulfadiazina e a pirimetamina, recomendadas no tratamento da toxoplasmose congênita, agem sinergicamente no bloqueio da via de síntese do folato por meio da inibição das enzimas dihidropteroato sintase (DHPS) e dihidrofolato redutase (DHFR) respectivamente; essas enzimas são essenciais para a sobrevivência e replicação do DNA do parasito (ANDERSON, 2005). A pirimetamina tem absorção lenta, mas completa após administração oral, atingindo altas concentrações plasmáticas de duas a seis horas após o seu uso. Possui alto efeito de ligação a proteínas, cerca de 90%, e grande biodistribuição atingindo, inclusive, o líquido cefalorraquidiano. Sua meia-vida plasmática é longa, cerca de 85 a 100 horas, e elimina vários metabólitos pela urina e pelo leite materno (RUEDA-PAEZ et al., 2019).
Assim como diminui a síntese de ácido fólico no T. gondii, a pirimetamina também diminui a formação desse nos hospedeiros do parasito, acarretando na supressão da medula óssea dos animais (SCHIMDT et al., 2006). A supressão da medula óssea leva a neutropenia, anemia e trombocitopenia. Este efeito adverso pode ser evitado através da administração simultânea de ácido fólico durante o tratamento (SCHMIDT et al., 2006; SOHEILIAN et al., 2005; MONTOYA & REMINGTON, 2008). Essas reações são apresentados mesmo com o uso de doses terapêuticas (GÓMEZ et al., 2012), por isso, deve ser realizado monitoramento semanal das contagens de célulase plaquetas para avaliar o nível de supressão da medula e o ajuste das doses conforme necessário (SOHEILIAN et al., 2005; MONTOYA & REMINGTON, 2008). Além disso, o uso de pirimetamina não é recomendado durante o primeiro trimestre de gestação por ter efeito teratogênico (KAYE, 2011; MONTOYA & REMINGTON, 2008). O uso da pirimetamina em combinação com sulfonamidas pode causar reações na pele, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, urticária, dermatite esfoliativa e hepatite (RUEDA-PAEZ et al., 2019). 
A gestão mais frequentemente estabelecida quando ocorreram casos de mielotoxicidade e erupção cutânea é a suspensão da medicação. Outras medidas de apoio como transfusão de plaquetas podem ser consideradas para o manejo de trombocitopenias graves com risco de grave hemorragia (GÓMEZ et al., 2012). 
Um estudo realizado no México teve como objetivo avaliar os efeitos da administração in vivo de pirimetamina nos primeiros 21 dias de vida de filhotes de ratos machos, avaliando suas alterações testiculares e suas consequências, a longo prazo, na fertilidade dos animais. A avaliação foi realizada através da determinação dos níveis de maturidade epitélio seminífero, índice apoptótico e índice de proliferação celular nos 7, 14, 35 e 90 dias pós-natal por meio de estudos imunocitoquímicos. A fertilidade dos ratos tratados foi avaliada aos 90 dias. Foi observado que os animais tratados com pirimetamina tiveram algum tipo de atraso na maturidade do epitélio seminífero, diminuição do índice de proliferação celular e aumento da apoptose quando comparado com o controle. A contagem de espermatozoides epididimários também foi afetada. A aplicação de ácido fólico em recém-nascidos diminuiu a gravidade do problema. Este estudo fornece, portanto, fortes evidências de que há efeito específico da pirimetamina no desenvolvimento testicular e, consequentemente, sugere-se que este risco deva ser considerado e avaliado nos potenciais efeitos colaterais deste anti-parasitário. Reforça também a importância da aplicação da aplicação do ácido folínico em neonatos tratados com pirimetamina a fim de prevenir o efeito posterior da droga na espermatogênese (GUTIÉRREZ-PÉREZ et al., 2014).
Atualmente, existe um debate sobre a duração apropriada do tratamento da toxoplasmose. Alguns estudos argumentam que, em alguns pacientes, três meses de terapia podem ser suficientes para erradicar o parasito e evitar efeitos adversos do uso em longo prazo, bem como diminuir o ônus do uso prolongado de medicamentos no bebê e na família afetados pela doença (FREEMAN et al., 2008). A maioria das recomendações feitas pelas principais entidades de saúde sugere que as decisões sobre a continuidade ou descontinuidade do tratamento devem ser baseadas na resposta do paciente à terapia além da gravidade dos sintomas e da idade do paciente no momento do diagnóstico (SCHMIDT et al., 2006). Portanto, é fundamental o acompanhamento dos casos por especialistas em doenças infecciosas e em toxoplasmose para um adequado tratamento (KAYE, 2011). Além disso, a eficácia do tratamento pré-natal é controversa; em vários estudos não é possível determinar se o tratamento pré-natal impediu a transmissão da infecção ao feto, sendo necessária a realização de novos estudos melhores delineados (RUEDA-PAEZ et al., 2019). 
CONCLUSÃO
Em razão da gravidade da toxoplasmose congênita e das dificuldades do uso da pirimetamina, tendo em vista sua toxicidade, necessidade de monitoramento hematológico e bioquímico, duvidas sobre sua real eficácia e duração do tratamento, novos estudos, melhor delineados, sobre o seu uso se fazem fundamentalmente necessários. Incentivam-se, também, futuros estudos experimentais e clínicos considerando a possibilidade do uso de novos compostos como alternativa terapêutica para a toxoplasmose congênita.
DECLARATION OF CONFLICTING INTERESTS 
The author has no conflict of interest to declare.
REFERÊNCIAS
ANDERSON, A. C. Targeting DHFR in parasitic protozoa. Drug Discov. Today, v. 10, p. 121-128, 2005. 
DUBEY, J. P. Advances in the life cycle of Toxoplasma gondii. International Journal for Parasitology, v. 28, p. 1019-1024, 1998.
DUBEY, J. P.; JONES, J. L. Toxoplasma gondii infection in humans and animals in the United States. International Journal for Parasitology, v. 38, p. 1257–1278, 2008.
FREEMAN, Katherine; TAN, Hooi Kuan; PRUSA, Andrea; PETERSEN, Eskild; BUFFOLANO, Wilma; MALM, Gunilla; CORTINA-BORJA, Mario; GILBERT, Ruth. Predictors of Retinochoroiditis in Children With Congenital Toxoplasmosis: European, Prospective Cohort Study. Pediatrics, v. 121, p. 1215-1222, 2008.
GÓMEZ, Carlos A.; GUALTERO, Sandra M.; BOTERO, Giovanna; BELTRÁN, Cindy L.; PLAZAS, Francy L.; CIFUENTES, Juan C.; SANDOVAL, Miguel; SANTOFIMIO, Dagoberto; DURÁN, Luis F. Toxicidad hematológica associada al tratamento com sulfonamidas y pirimetamina en pacientes VIH positivos y toxoplasmosis cereberal en un hospital de tercer nivel em Colombia. Revista Facultad de Salud, v. 4, n. 2, p. 45-54, 2012.
GUERINA, N. G.; HSU, H. W.; MEISSNER, H. C.; MAGUIRE, J. H.; LYNFIELD, R.; STECHENBERG, B.; ABROMS, I.; PASTERNACK, M. S.; HOFF, R.; EATON, R. B.; GRADY, G. F.; The New England Regional Toxoplasma Working Group. Neonatal serologic screening and early treatment for congenital Toxoplasma gondii infection. The New England Journal of Medicine, v. 330, n. 26, p. 1858–1863, 1994.
GUTIÉRREZ-PÉREZ, O.; DURAND-MONTAÑO, C.; ROJAS-CASTAÑEDA, J. C.; CHAVEZ-SALDAÑA, M.; VIGUERAS-VILLASEÑOR, R. M. Effect of pyrimethamine treatment on male rat testicular cell population development. American Society of Andrology and European Academy of Andrology, p. 1-7, 2014. 
HILL, Dolores E.; CHIRUKANDOTH, Sreekumar; DUBEY, J. P. Biology and epidemiology of Toxoplasma gondii in man and animals. Animal Health Research Reviews, v. 6, n. 1, p. 41–61, 2005.
KAYE, Alyson. Toxoplasmosis: Diagnosis, Treatment, and Prevention in Congenitally Exposed Infants. Journal of Pediatric Health Care, v. 25, n. 6, p. 355-364, 2011.
MONTOYA, Jose G.; REMINGTON, Jack S. Management of Toxoplasma gondii Infection during Pregnancy. Clinical Infectious Diseases, v. 47, p. 554–566, 2008.
NEVES, David Pereira; MELO, Alan Lane; LINARDI, Pedro Marcos; VITOR, Ricardo W. Almeida. Parasitologia Humana. 13. ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2016.
REMINGTON, Jack S.; MCLEOD, Rima; THULLIEZ, Philippe; DESMONTS, George. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 6. ed., Philadelphia: Elsevier Saunders, p. 947-1091, 2006.
REY, Luís. Parasitologia: parasitos e doenças parasitárias do homem nos trópicos ocidentais. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014.
RUEDA-PAEZ, Yonathan Samuel; VALBUENA-RUIZ, Lucas; QUINTERO-PIMIENTO, Nelson; PINILLA-PLATA, Aracely; SAYAGO-SILVA, Johny. Toxoplasmosis congénita, una mirada en la actualidad del tratamiento; revisión de la literatura. MedUNAB, v. 22, n. 1, p. 51-63, 2019.
SCHMIDT, Dorte Remmer; HOGH, Birthe; ANDERSEN, Ole; HANSEN, Steen Honoré; DALHOFF, Kim; PETERSEN, Eskild. Treatment of infants with congenital toxoplasmosis: tolerability and plasma concentrations of sulfadiazine and pyrimethamine. Eur. J. Pediatr., v. 165, p. 19–25, 2006.
SOHEILIAN, Masoud; SADOUGHI, Mohammad-Mehdi; GHAJARNIA, Mehdi; DEHGHAN, Mohammad H.; YAZDANI, Shahin; BEHBOUDI, Hassan; ANISIAN, Arash; PEYMAN, Gholam A. Prospective Randomized Trial of Trimethoprim/Sulfamethoxazole versus Pyrimethamine and Sulfadiazine in the Treatment of Ocular Toxoplasmosis. Ophthalmology, v. 112, n. 11, 1876-1882, 2005.
(I)Laboratório de Epidemiologia Veterinária, Faculdade de Medicina Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Avenida Bento Gonçalves 9090, Prédio da Anatomia, segundo andar, CEP 91540-000, bairro Agronomia, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil. E-mail: paulaseger23@gmail.com 
*Autor para correspondência.
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