MIELOMA MÚLTIPLO

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MIELOMA MÚLTIPLO
AUTOR: PEDRO V.F. MEDRADO
- É uma doença de natureza linfoide, mas não linfoproliferativa
- É uma doença maligna de linfócitos B com produção de plasmócitos monoclonais que produzem imunoglobulinas ou parte destas em larga escala.
- Primeiro caso descrito em 1844 no Thomas Hospital em Londres – Drº Samuel Solly “Pathology of Mollities Ossium with cases”
· Primeira paciente oficialmente descrita – Sara Newburry (fraturas patológicas)
· O tratamento descrito para ela foi – pílula de casca de laranja, pílula de ruibarbo, pipula de Araruta, 01 litro de cerveja preta/dia.
- Em 1847, Drº Henry Bence Jones descreveu uma proteína na urina que foi chamada de “Proteína de Bence Jones” (precipitação e cristalização da urina)
· Tratou pacientes com Mieloma, fazendo sangria Terapêutica na fase inicial e manutenção com uso de “sangue-suga” (1kg de sangue – melhorou parcialmente com sangria)
· Posteriormente passou a usar compostos a base de aço e quimimo com descrição de “melhora sintomática”.
EPIDEMIOLOGIA
- Representa 1% das neoplasias de um modo geral, e perfaz 10% das neoplasias hematológicas
- Incidência de 15.000 casos/ano nos EUA
- A mediana de idade é de 65-70 anos (é uma doença de idoso), mas 35% dos pacientes estão abaixo dos 65 anos. Professor “criança de 8 anos, foi o indivíduo mais jovem a fechar o diagnóstico de mieloma múltiplo”.
- É uma doença com preferência na raça negra 9,5/100.000 afro americanos, 4,1/100.000 casos em causasianos. 
· Predomina em homens e na raça negra
- Sobrevida média é maior em faixas etárias menores, e a partir do século XX, teve uma melhoria significativa da sobrevida nessas faixas etárias por uma melhoria das terapias. Por outro lado, em indivíduos mais idosos, praticamente a sobrevida não mudou desde o século XIX.
- O maior problema do mieloma no mundo é o tratamento do idoso, em especial o idoso frágil
PATOGÊNESE
- O mieloma é uma doença de plasmócito, ou plasmocitária, e por definição vou ter uma infiltração plasmocitária
- Folículo linfoide – é um aglomerado de linfócitos (B e T), e dentro um centro germinativo os linfócitos B maduros vão ser apresentados a antígenos e se especializam (hipermutação somática) produzindo anticorpos contra um epítopo específico do antígeno.
· O CG é circundado por uma zona escura de pequenos linfócitos, chamada zona do manto e por outra mais fina, a zona marginal. Essas zonas são de passagem de células virgens (entram) e linfócitos B de memória (saem).
· A célula B ativada ao entrar na zona escura se transforma em centroblastos, e tais continuam o refinamento na zona clara, ondem os centroblastos se transformam em centrócitos.
- Zonas – o centro germinativo é polarizado
· Clara – constituída por centrócitos (voltados para periferia do linfonodo)
· Localizam-se a maior parte dos linfócitos T foliculares (CD4) e os macrófagos de corpos tingíveis
· Centrócitos – núcleos de cromatina mais condensada e contorno amassado que lembra uma uva passa
· Escura – constituída por centroblastos (voltados para o centro do linfonodo)
· Centroblasto – núcleo grande com cromatina frouxa e nucléolos pequenos e múltiplos, geralmente cerca de três e situados próximos à membrana nuclear.
· Na patologia do mieloma, em algum momento dessa especialização, vai haver mutações patológicas não debeladas e a formação de clones produtores de globulina.
Fisiopatologia
- É uma doença com comportamentos clínicos diferentes a cada recidiva, isso é explicado pela teoria da evolução clonal.
· Existem vários subclones da doença que geram características clínicas preponderantes
· Num primeiro momento o paciente pode abrir um quadro de fratura patológica. Mas em um segundo momento, apenas com uma anemia inexplicada. Isso porque o clone inicial que gerava o fenótipo ósseo foi debelado com o tratamento, mas um subclone não manifesto pode vir a se manifestar com uma anemia inexplicada.
· Ou seja, os subclones possuem manifestações clínicas diferenciadas.
- Interação da carga tumoral (plasmócitos) com o microambiente (observe figura acima, e note as vias de interação em especial as destacadas aqui abaixo)
· Interação plasmócito x estroma via produto de adesão (VCAM1, ICAM1 e CD40)
· Aumento da IL6, VEGF, IGF1 e angiogênese
· **Isso tem permitido diversas terapias-alvo
- Diante da interação plasmócito x microambiente (conforme imagem), deve-se haver um equilíbrio entre osteoclasto/osteoblasto.
· A doença óssea/fraturas patológicas resulta de uma ruptura dessa interação.
· Essa ruptura ocorre por conta de uma inibição de uma osteoproteina, a osteoprotegerina que é um fator estimulador do osteoblasto (adição de matriz óssea). 
· E por outro lado, teremos uma hiperativação de um receptor RANK, que vai levar a um hiperestimulo do osteoclasto.
· Osteoclasto elevado, osteoblasto baixo resulta num ambiente propicio ao desequilíbrio ósseo com lesões líticas.
- Em cerca de 60% dos pacientes terão uma tubulopatia distal, ou rim do mieloma. O que vai resultar numa hipersaturação das cadeias leves no túbulo, que junto das Proteínas de Tam-Horsfall formam um precipitado proteico que se deposita na região distal do túbulo renal.
· IRA com pouca proteinúria 
- Fanconi like – é uma tubulopatia proximal, uma lesão no TCP associado a drogas como anti-inflamatórios.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
- Anemia 
- Doença óssea
· É a principal comorbidade associado ao Mieloma Múltiplo
· 70-90% dos pacientes abrem o quadro com doença óssea
· No Brasil, a doença óssea foi encontrada em 59% dos pacientes
· No mieloma teremos apenas a lesão lítica
· Sem lesão blastica ou esclerótica, exceto num subtipo (mieloma osteoesclerótico, ou síndrome de Poems) que gera a esclerótica.
· Dor óssea 
- Insuficiência renal aguda
· Complicação que ocorre em cerca de 30% ao diagnóstico, mas até 50% dos pacientes terão IRA ao longo do tratamento e da evolução da doença.
· Principal causa de óbito precoce
· Impacto em sobrevida e qualidade de vida do paciente.
· Mortalidade de 25% em 60 dias
· No mieloma múltiplo não secretor, a causa da IRA vai ser a hipercalcemia maligna ou vai ser drogas (AINE)
- Hipercalcemia
· Síndrome de Fanconi like – TCP
· Rim Mieloma – tubulopatia distal
· Hipercalcemia maligna em cerca de 24-31%
DIAGNÓSTICO
Critérios diagnósticos
- Infiltração plasmocitária maior ou igual a 10%
- Comprovação de monoclonalidade através da expressão de proteína monoclonal (PM) – o seu estudo da sua expressão é feito pela identificação de imunoglobulinas, por isso vamos ter que identificar o padrão de eletroforese
· Porém, cerca de 1-2% dos mielomas múltiplos não secretas proteína monoclonal (não secretores). Logo, se fizéssemos uma eletroforese de imunoglobulinas, vai dá normal. Portanto, a monoclonalidade deve ser identificada nos plasmócitos por meio de uma imuno-histoquímica (biopsiar a medula) ou uma imunofenotipagem que é uma variação citológica.
· Mieloma oligoclonal – se pensava que era não secretor, mas descobriu-se que produzem uma quantidade muito pequena da proteína monoclonal (cadeia kappa e lambda) e a metodologia do exame era incapaz de identificar.
· Para caracterizar o Mieloma não secretor, a infiltração plasmocitária precisa ser necessariamente superior a 30%.
Investigação
- Mielograma (exame citológico) e/ou Biopsia de medula óssea
· Agulha de Jamshidi, biselada c/ mandril e uma trava e afastador de proteção – no osso do esterno ou manúbrio ou com o paciente em DLE faz na crista ilíaca póstero-superior
· Feito ambulatorialmente
· Agulha de trefina (ou cilíndrico) grande – é um exame doloroso, mas mesmo assim é feito ambulatorial
- Esfregaço da medula óssea
· Infiltração de células basofilicas em anel de sinete com núcleo redondo, e a presença de uma zona clara perinuclear chamada de zona de Golgi
- Presença da proteína monoclonal – eletroforese de proteínas do soro (ou da urina de 24h)
· Princípio – vai ser criado um campo eletromagnético em uma cuba com o soro do paciente imerso numa solução com gel de agarose. Assim, com base no peso da proteína (kDa) e carga iônica, as proteínas vão“correr” em direção ao polo de sinal contrário, e assim vão se depositando em locais específicos.
· Albumina -> alfa1 -> alfa2 -> beta -> gama
· A Albumina é uma PTN mais leve que se apresenta com um pico, como figura abaixo. Uma inversão albumina-globulina é comum no Mieloma múltiplo, mas não é obrigatório.
· Em Beta (B) e Gama (y), teremos as globulinas (IgA, IgG, IgD, IgE e IgM). Cada imunoglobulina é formada por 4 cadeias, duas cadeias leves (kappa e lambda) e duas pesadas.
· Hipergamaglobulinemia com curva apiculada – é monoclonal, pois um tipo de imunoglobulina está aumentado isoladamente, derivado de plasmócitos idênticos.
· Hipergamaglobulinemia com base larga – é policlonal, pois são várias imunoglobulinas diferentes estão gerando uma hipergama, ou derivados de plasmócitos diferentes, e tem pesos (molecular e carga) iônicos diferentes.
· Um exemplo é a leishmaniose visceral ou calazar, mas qualquer doença infecciosa/inflamatória pode causar uma hipergama policlonal
· Quando o paciente tem uma suspeita clínica de mieloma (fratura patológica, IRA, anemia não explicada ou hipercalcemia maligna) e é encontrado uma hipogamaglobulinemia, isso reforça a suspeita de mieloma. No entanto, esse achado nos faz pensar num mieloma de cadeias leves, e normalmente as PTN desse tipo são detectadas na urina. Por isso, solicitamos uma eletroforese de soro e urina de 24h.
Classificação do Mieloma Múltiplo e Manifestações clínicas
- Classificação em dois grandes grupos
· Mieloma Múltiplo – é o mieloma com repercussão clínica
· Mieloma Smoldering ou assintomático – tem critério clínico, mas não tem critério laboratorial ou lesão de órgão alvo/repercussão clínica.
- Como são definidas as lesões de órgão alvo?
· C – Hipercalcemia (cálcio total >11,5mg/dL)
· R – Insuficiência Renal (creatinina >2mg/dL)
· A – Anemia (Hg<10g/dL OU >=2g/dL abaixo do limite de normalidade)
· B (Bone) – Doença óssea (lesões líticas ou fraturas patológicas ou osteopenia grave com fraturas compressivas)
· Outros – síndrome de hiperviscosidade, amiloidose associada, infecções bacterianas recorrentes (>2 episódios em 12 meses).
- O subtipo do mieloma múltiplo mais comum é o IgG/kappa
· As imunoglobulinas possuem 4 cadeias, duas cadeias leves (kappa e lambda) e duas pesadas. As imunoglobulinas inteiras são a IgG e IgA.
· O Mieloma de IgA tende a cursar mais com visceromegalia, e o aspecto do plasmócito tem uma coloração alaranjada.
RESUMO DE CONDUTA
PROGNÓSTICO
- Existe uma classificação de prognóstico que a ISS (International Staging System), mas não é tão importante decorar.
- Existe também a estratificação de risco de acordo com o padrão genético da doença
TRATAMENTO
- É uma doença incurável, a doença vai acompanhar o paciente pelo resto da vida. E durante toda a vida, ele terá períodos de remissão e recaídas da doença
· O objetivo do tratamento é aumentar a sobrevida livre em progressão e qualidade de vida do paciente.
- O paciente que é elegível ao transplante de medula óssea, associamos a quimioterapia com o transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (TCTH autólogo).
- Quando o paciente é muito frágil e possui muitas comorbidades, o tal é inelegível para TCTH. Então, esse só vai ser submetido a tratamento Qt ou Rt ou terapia alvo (Ag monoclonais).
Terapia de suporte
- Bisfosfonatos (Zoledronato e Pamidronato) - reduz complicações óssea e corrige hipercalcemia
· Deve-se orientar quanto a boa higiene bucal e não realização de procedimentos dentários invasivos, por risco de osteonecrose de mandíbula
- Radioterapia local - tratamento paliativo da dor óssea
- Cirurgia - usadas para fraturas patológicas, assim como a vertebroplastia percutânea é uma opção no tratamento do colapso vertebral.
- Eritropoetina recombinante humana - paciente que mantém anemia mesmo diante de tratamento
- Antibióticos se suspeita de infecção ativa
· Todo paciente que faz uso do Bortezomibe (inibidor de protease) precisa usar Aciclovir.
- Analgesia - importante para conforto do doente, abolindo os AINES (nefrotoxicidade)
- Plasmaférese - para pacientes com síndrome de hiperviscosidade
- Tratamento da insuficiência renal no MM?
· Combinação de Bortezomibe e Dexametasona associado a ciclofosfamida é eficaz para mover rapidamente a depuração das cadeias leves em circulação
· Se hipercalcemia em IRA, o que fazer?
· Hidratação adequada, diuréticos, glicocorticoides de bisfosfonatos