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Hormônios São mensageiros químicos secretados para o sangue por células epiteliais especializadas. Os hormônios são responsáveis por diversas funções corporais consideradas contínuas e de longo prazo. Processos que estão principalmente sob controle hormonal incluem metabolismo, regulação do meio interno (temperatura, balanço hídrico e de íons), reprodução, crescimento e desenvolvimento. Os hormônios agem nas suas células-alvo de três maneiras básicas: (1) controlando a taxa de reações enzimáticas, (2) controlando o transporte de íons ou moléculas através de membranas celulares ou (3) controlando a expressão gênica e a síntese proteica. A definição tradicional de hormônio é a de uma substância química produzida por uma célula ou um grupo de células e liberada no sangue para o seu transporte até um alvo distante, onde exerce seu efeito em concentrações muito baixas. Os hormônios são secretados por uma célula ou um grupo de células Moléculas que atuam como hormônios são secretadas não apenas por glândulas endócrinas clássicas, mas também por células endócrinas isoladas (hormônios do sistema endócrino difuso), por neurônios (neuro- hormônios) e, ocasionalmente, por células do sistema imune (citocinas). Hormônios são secretados na corrente sanguínea Secreção é o movimento de uma substância de dentro das células para o líquido extracelular ou diretamente para o meio externo. De acordo com a definição tradicional de hormônio, hormônios são secretados no sangue. Entretanto, o termo ecto-hormônio foi dado a moléculas sinalizadoras secretadas no meio externo. Feromônios são ecto-hormônios especializados que atuam sobre outros organismos da mesma espécie para provocar uma resposta fisiológica ou comportamental. Por exemplo, as anêmonas marinhas secretam feromônios de alarme quando estão em perigo. Os hormônios são transportados para alvos distantes Um hormônio deve ser transportado pelo sangue até uma célula-alvo distante. uma molécula pode atuar como hormônio quando secretada a partir de um local, ou como uma substância parácrina ou autócrina quando secretada a partir de um local diferente. Hormônios exercem seus efeitos em concentrações muito baixas Alguns sinalizadores químicos transportados no sangue para alvos distantes não são considerados hormônios, pois têm de estar presentes em concentrações relativamente altas antes que seu efeito possa ser observado. Por exemplo, a histamina liberada durante as reações alérgicas graves pode atuar em células em todo o corpo, mas sua concentração excede os níveis aceitos para um hormônio. Os hormônios agem se ligando a receptores Todos os hormônios se ligam a receptores na célula- alvo e iniciam respostas bioquímicas. Essas respostas são o mecanismo de ação celular do hormônio. A insulina é um exemplo de hormônio com efeitos variados. Nos tecidos adiposo e muscular, ela altera as proteínas transportadoras da glicose e as enzimas do metabolismo da glicose. No fígado, ela modula a atividade enzimática, mas não tem efeito direto nas proteínas transportadoras da glicose. No encéfalo e em alguns outros tecidos, o metabolismo da glicose é totalmente independente de insulina. A responsividade variável de uma célula a um hormônio depende principalmente dos receptores e das vias de transdução de sinal da célula. Se não há receptores hormonais em um tecido, as suas células não podem responder a este hormônio. Se os tecidos possuem diferentes receptores e vias associadas aos receptores para o mesmo hormônio, eles responderão de maneira diferente. A ação hormonal precisa ser finalizada A atividade sinalizadora dos hormônios e de outros sinais químicos deve ter duração limitada para o corpo poder responder às mudanças em seu estado interno. Por exemplo, a insulina é secretada quando as concentrações de glicose no sangue aumentam após uma refeição. Enquanto a insulina está presente, a glicose sai do sangue e entra nas células. Entretanto, se a atividade da insulina continuar por muito tempo, o nível de glicose Sistema Endócrino do sangue pode cair a um nível tão baixo que o sistema nervoso se torna incapaz de funcionar apropriadamente – uma situação potencialmente fatal. Normalmente, o organismo evita essa situação de diversas maneiras: limitando a secreção de insulina, removendo ou inativando a insulina circulante e finalizando a atividade da insulina nas células-alvo. Em geral, os hormônios circulantes são degradados em metabólitos inativos por enzimas encontradas principalmente no fígado e nos rins. Os metabólitos são então excretados pela bile ou na urina. A taxa de degradação hormonal é indicada pela meia- vida do hormônio na circulação, ou seja, o tempo necessário para reduzir a concentração do hormônio pela metade. Portanto, a meia-vida é um indicador de quanto tempo um hormônio fica ativo no corpo. Os hormônios ligados aos receptores de membrana da célula-alvo têm a sua atividade finalizada de diversas maneiras. Enzimas que estão sempre presentes no plasma podem degradar hormônios peptídicos ligados aos receptores da membrana celular. Em alguns casos, o complexo hormônio-receptor é levado para dentro da célula por endocitose e o hormônio é, então, digerido pelos lisossomos. As enzimas intracelulares metabolizam os hormônios que entram nas células. A classificação dos hormônios Hormônio peptídico/proteico, hormônios esteroides e hormônios derivados de aminoácidos/amínicos. Os hormônios peptídicos/proteicos são compostos de aminoácidos unidos. Os hormônios esteroides são todos derivados do colesterol. Os hormônios derivados de aminoácidos, também chamados de hormônios amínicos, são modificações em um único aminoácido, triptofano ou tirosina. A maioria dos hormônios é peptídeo ou proteína Os hormônios peptídicos/proteicos variam desde pequenos peptídeos de apenas três aminoácidos até grandes proteínas e glicoproteínas. Se um hormônio não é um hormônio esteroide e nem um derivado de aminoácidos, então deve ser um peptídeo ou uma proteína. Síntese, armazenamento e liberação dos hormônios peptídicos A síntese e o empacotamento dos hormônios peptídicos em vesículas secretoras delimitadas por membranas são similares aos de outras proteínas. O peptídeo inicial originado de um ribossomo é uma proteína grande e inativa, conhecida como pré-pró- hormônio. Os pré-pró-hormônios contêm uma ou mais cópias de um hormônio peptídico, uma sequência-sinal que direciona a proteína ao lúmen do retículo endoplasmático rugoso e outras sequências de peptídeos que podem ou não possuir atividade biológica. À medida que o pré-pró-hormônio inativo se move através do retículo endoplasmático, a sequência-sinal é removida, criando uma molécula menor, ainda inativa, chamada de pró-hormônio. No aparelho de Golgi, o pró-hormônio é empacotado em vesículas secretoras junto com enzimas proteolíticas, que cortam o pró-hormônio, originando hormônios ativos e outros fragmentos. Esse processo é chamado de modificação pós-traducional. As vesículas secretoras contendo os peptídeos são armazenadas no citoplasma da célula endócrina até que a célula receba um sinal que estimule a secreção. Neste momento, as vesículas se movem para a membrana celular e liberam o seu conteúdo por exocitose dependente de cálcio. Todos os fragmentos peptídicos criados a partir do pró- hormônio são liberados juntos no líquido extracelular, em um processo denominado cossecreção. Transporte no sangue e meia-vida dos hormônios peptídicos Os hormônios peptídicos são solúveis em água e, portanto, geralmente se dissolvem com facilidade no líquido extracelular ao serem transportados por todo o corpo. A meia-vida dos hormônios peptídicos normalmente é bastante curta, na faixa de alguns minutos. Sea resposta a um hormônio peptídico deve ser mantida por um período de tempo maior, o hormônio deve ser secretado de forma contínua. Mecanismo celular de ação dos hormônios peptídicos Como os hormônios peptídicos são lipofóbicos, eles geralmente não conseguem entrar na célula-alvo. Em vez disso, ligam-se a receptores presentes na superfície da membrana. O complexo hormônio-receptor inicia a resposta celular por meio de um sistema de transdução de sinal. Muitos hormônios peptídicos utilizam o sistema de segundo mensageiro do AMPc. Alguns receptores de hormônios peptídicos, como os da insulina, têm atividade tirosina-cinase ou utilizam outras vias de transdução de sinal. Síntese e processamento de hormônios peptídicos Hormônios peptídeos são produzidos como pré-pró- hormônios grandes e inativos, que incluem uma sequência-sinal, uma ou mais cópias do hormônio e fragmentos peptídicos adicionais. Imagem: receptores de hormônios peptídicos e a transdução de sinal. Hormônios peptídicos (H) não podem entrar nas suas células-alvo e devem se ligar a receptores de membrana (R) para iniciar o processo de transdução de sinal. A resposta das células a hormônios peptídicos geralmente é rápida, uma vez que os sistemas de segundos mensageiros modificam proteínas existentes dentro das células-alvo. As mudanças desencadeadas por hormônios peptídicos incluem a abertura ou o fechamento de canais da membrana e a modulação de enzimas metabólicas ou de proteínas transportadoras. Hormônios esteroides são derivados do colesterol Os hormônios esteroides possuem estrutura química similar porque são todos derivados do colesterol. Diferentemente dos hormônios peptídicos, que são produzidos em tecidos distribuídos por todo o corpo, os hormônios esteroides são produzidos apenas em alguns órgãos. O córtex da glândula suprarrenal, a porção externa da glândula suprarrenal, produz diversos tipos de hormônios esteroides. Cada glândula suprarrenal situa- se sobre o topo de cada rim. As gônadas produzem esteroides sexuais (estrogênio, progesterona e androgênio), e a pele pode produzir vitamina D. Em mulheres grávidas, a placenta é também uma fonte de hormônios esteroides. Síntese e liberação de hormônios esteroides As células que secretam hormônios esteroides possuem uma grande quantidade de retículo endoplasmático liso, a organela na qual os esteroides são sintetizados. Os esteroides são lipofílicos e se difundem facilmente através de membranas, tanto para fora da sua célula secretora quanto para dentro das células-alvo. Essa propriedade também indica que as células que secretam esteroides não podem armazenar esses hormônios em vesículas secretoras. Em vez disso, elas sintetizam seu hormônio quando ele é necessário. Quando um estímulo ativa a célula endócrina, precursores no citoplasma são rapidamente convertidos em hormônio ativo. A concentração do hormônio no citoplasma aumenta, e os hormônios movem-se para fora da célula por difusão simples. Transporte no sangue e meia-vida dos hormônios esteroides Os hormônios esteroides não são muito solúveis no plasma e em outros líquidos corporais. Por essa razão, a maioria das moléculas de hormônios esteroides encontrados no sangue estão ligadas a proteínas carreadoras. Alguns hormônios possuem carreadores específicos, como a globulina ligadora de corticosteroides. Outros simplesmente ligam-se a proteínas plasmáticas inespecíficas, como a albumina. A ligação de um hormônio esteroide a uma proteína carreadora protege o hormônio da degradação enzimática, o que resulta em um aumento da sua meia- vida. Por exemplo, o cortisol, um hormônio produzido pelo córtex da glândula suprarrenal, tem uma meia-vida de 60 a 90 minutos. (Comparar com a adrenalina, um hormônio derivado de aminoácidos, cuja meia-vida é medida em segundos.) Embora a ligação de hormônios esteroides a proteínas carreadoras aumente a sua meia-vida, isso também bloqueia sua entrada nas células-alvo. O complexo esteroide-carreador permanece fora da célula, uma vez que as proteínas carreadoras são lipofóbicas e não podem se difundir através da membrana. Apenas moléculas do hormônio não ligado podem se difundir para dentro da célula-alvo. À medida que o hormônio na forma não ligada deixa o plasma, os carreadores obedecem à lei da ação das massas e liberam o hormônio para que a razão no plasma entre a forma não ligada do hormônio e a ligada permaneça constante. Os hormônios são ativos em quantidades muito pequenas, e apenas uma pequena quantidade de esteroide não ligado é suficiente para que se produza uma resposta. À medida que o hormônio não ligado deixa o sangue e entra nas células, mais carreadores liberam seus esteroides ligados, de modo que sempre há uma certa quantidade de hormônio não ligado no sangue pronto para entrar em uma célula. Mecanismo celular de ação de hormônios esteroides Os receptores de hormônios esteroides mais bem estudados são os encontrados dentro das células, tanto no citoplasma quanto no núcleo. O último destino dos complexos receptor-hormônio esteroide é o núcleo, onde o complexo atua como um fator de transcrição, ligando-se ao DNA e ativando ou reprimindo (desligando) um ou mais genes. Os genes ativados geram um novo RNAm, que determina a síntese de novas proteínas. Qualquer hormônio que altera a atividade gênica exerce efeito genômico sobre a célula-alvo. Quando os hormônios esteroides ativam genes para a produção de novas proteínas, normalmente existe um intervalo de tempo entre a ligação hormônio-receptor e o primeiro efeito biológico observável. Esse intervalo pode ser de até 90 minutos. Consequentemente, os hormônios esteroides não medeiam vias reflexas que requerem respostas rápidas. Hormônios esteroides A maioria dos hormônios esteroides são produzidos no córtex da glândula suprarrenal e nas gônadas (ovários e testículos). Os hormônios esteroides não são estocados nas células endócrinas, devido à sua natureza lipofílica. Estes são produzidos sob demanda e se difundem para fora da célula endócrina. O colesterol é a molécula precursora de todos os hormônios esteroides. Os hormônios esteroides atuam principalmente em receptores intracelulares. Alguns hormônios são derivados de um único aminoácido Hormônios derivados de aminoácidos, ou amínicos, são moléculas pequenas criadas a partir do triptofano ou da tirosina, ambos contendo anéis carbônicos em seus grupos R (radical). O hormônio da glândula pineal, melatonina, é derivado do triptofano mas os outros hormônios derivados de aminoácidos – as catecolaminas e os hormônios tireoideanos – são sintetizados a partir da tirosina. As catecolaminas são uma modificação de uma única molécula de tirosina. Os hormônios tireoideanos são uma combinação de duas moléculas de tirosina com átomos de iodo. Apesar do precursor comum, os dois grupos de hormônios derivados da tirosina têm pouco em comum. As catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) são neuro-hormônios que se ligam a receptores na membrana das células, assim como ocorre com os hormônios peptídicos. Os hormônios da tireoide, produzidos pela glândula tireoide, a qual tem o formato de uma borboleta e se localiza no pescoço, comportam-se como hormônios esteroides, com receptores intracelulares que ativam genes. Controle da liberação hormonal Alguns hormônios possuem estímulos claros que iniciam sua liberação, como a insulina, que é secretada em resposta ao aumento da concentração de glicose no sangue. Outros hormônios possuem estímulos menos óbvios ou são secretados continuamente, em geral acompanhando o rítmo circadiano. A célula endócrina é o sensor em um reflexo endócrino simples As vias de controle reflexo mais simples do sistema endócrinosão aquelas em que uma célula endócrina detecta um estímulo diretamente e responde secretando o seu hormônio. Nesse tipo de via, a célula endócrina atua como um sensor e como um centro integrador. O hormônio é o sinal de saída e a resposta geralmente serve como um sinal de retroalimentação negativa que desliga o reflexo. O hormônio da paratireoide (PTH), que controla a homeostasia do cálcio, é um exemplo de um hormônio que utiliza um reflexo endócrino simples. O PTH é secretado por quatro pequenas glândulas paratireoides no pescoço. As células da glândula paratireoide monitoram a concentração de Ca2 no plasma com a ajuda de receptores de Ca2 acoplados à proteína G em suas membranas. Quando um certo número de receptores estão ligados ao Ca2 , a secreção de PTH é inibida. Se a concentração de Ca2 diminui abaixo de um certo nível e poucos receptores de Ca2 estão ligados, a inibição cessa e as células paratireoides secretam PTH. O hormônio da paratireoide é transportado através do sangue para agir nos ossos, rins e intestino, iniciando respostas que aumentam a concentração de Ca2 no plasma. O aumento na concentração plasmática de Ca2 é um sinal de retroalimentação negativa, que desliga o reflexo e finaliza a liberação do PTH. Outros hormônios que seguem o padrão de reflexo endócrino simples incluem os hormônios clássicos insulina e glucagon. As células endócrinas pancreáticas são sensores que monitoram a concentração de glicose no sangue. Se a concentração de glicose no sangue aumenta, as células-pancreáticas respondem, secretando insulina. A insulina viaja através do sangue até seus tecidos-alvo, que aumentam a captação da glicose e seu metabolismo. O movimento de glicose para dentro das células diminui a concentração de glicose no sangue, atuando como um sinal de retroalimentação negativa, que desliga o reflexo e finaliza a liberação de insulina. Entretanto, os hormônios podem ser regulados por mais de uma via. Por exemplo, a secreção de insulina pode ser iniciada por sinais provenientes do sistema nervoso ou por um hormônio secretado pelo trato digestório após uma refeição. As células-pancreáticas – o centro integrador para essas vias reflexas – devem, portanto, avaliar sinais de entrada vindos de múltiplas fontes quando “decidirem” secretar insulina. Muitos reflexos endócrinos envolvem o sistema nervoso O sistema nervoso e o sistema endócrino se sobrepõem tanto em estrutura como em função. Os estímulos integrados pelo sistema nervoso central influenciam a liberação de diversos hormônios através de neurônios eferentes. Além disso, grupos especializados de neurônios secretam neuro-hormônios, e duas estruturas endócrinas são incorporadas à anatomia do encéfalo: a glândula pineal e a glândula hipófise. Os neuro-hormônios são secretados no sangue por neurônios Os neuro-hormônios são sinais químicos liberados para o sangue por um neurônio. O sistema nervoso humano produz três principais grupos de neuro-hormônios: (1) catecolaminas, produzidas por neurônios modificados da medula da glândula suprarrenal, (2) neuro- hormônios hipotalâmicos secretados pela neuro- hipófise e (3) neuro-hormônios hipotalâmicos que controlam a liberação de hormônios da adeno-hipófise. A glândula hipófise é na verdade duas glândulas fundidas A glândula hipófise é uma estrutura do tamanho de um feijão-de-lima, que se projeta do encéfalo para baixo, conectada a ele por uma fina haste e que repousa em uma cavidade óssea protetora. A neuro-hipófise armazena e libera dois neuro- hormônios A neuro-hipófise é o local de armazenamento e liberação de dois neuro-hormônios: ocitocina e vasopressina. Os neurônios que produzem a ocitocina e a vasopressina estão agrupados em áreas do hipotálamo, conhecidas como: núcleo paraventricular e núcleo supraóptico. (Um agrupamento de corpos celulares de neurônios no sistema nervoso central é chamado de núcleo.) Cada neuro-hormônio é produzido em tipos celulares separados, e a síntese e o processamento seguem o padrão dos hormônios peptídicos. Uma vez que os neuro-hormônios são empacotados em vesículas secretoras, eles são transportados para a neuro-hipófise por longas projeções de neurônios, chamadas de axônios. Após a chegada das vesículas nos terminais axonais, os neuro-hormônios são estocados ali e esperam um sinal para serem liberados. Quando um estímulo chega ao hipotálamo, um sinal elétrico passa do corpo celular do neurônio no hipotálamo para a extremidade distal (distante) da célula na neuro-hipófise. A despolarização do terminal axonal abre canais de Ca2 dependentes de voltagem, e o Ca2 entra na célula. A entrada de cálcio inicia a exocitose, e os conteúdos das vesículas são liberados na circulação. Uma vez no sangue, os neuro-hormônios viajam até os seus alvos. Os dois neuro-hormônios da neuro-hipófise são compostos de nove aminoácidos cada. A vasopressina, também chamada de hormônio antidiurético ou ADH, atua sobre os rins para regular o balanço hídrico do corpo. Nas mulheres, a ocitocina liberada pela neuro- hipófise controla a ejeção de leite durante a amamentação e as contrações do útero durante o trabalho de parto e a expulsão do feto. Alguns neurônios liberam ocitocina como um neurotransmissor ou neuromodulador em neurônios de outras partes do encéfalo. A adeno-hipófise secreta seis hormônios A adeno-hipófise é uma glândula endócrina muito importante que secreta não um, mas seis hormônios fisiologicamente importantes: prolactina (PRL), tireotrofina (TSH), adrenocorticotrofina (ACTH), hormônio do crescimento (GH), hormônio folículo- - estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). A secreção de todos os hormônios da adeno-hipófise é controlada por neuro-hormônios hipotalâmicos. As vias de regulação podem se tornar um tanto complexas, uma vez que alguns neuro-hormônios hipotalâmicos alteram a secreção de diversos hormônios da adeno-hipófise. Os neuro-hormônios hipotalâmicos que controlam a liberação dos hormônios da adeno-hipófise são geralmente identificados como hormônios liberadores (p. ex., hormônio liberador de tireotrofina) ou hormônios inibidores (p. ex., hormônio inibidor do hormônio de crescimento). Dos seis hormônios da adeno-hipófise, somente a prolactina atua sobre um alvo não-endócrino (a mama). Os cinco hormônios remanescentes possuem outra glândula ou célula endócrina como um de seus alvos. Os hormônios que controlam a secreção de outros hormônios são denominados hormônios tróficos. O adjetivo trófico vem da palavra grega trophikós, que significa “pertencente à comida ou nutrição” e se refere à maneira pela qual o hormônio trófico “nutre” ou “alimenta” a célula-alvo. Os hormônios tróficos muitas vezes possuem nomes que terminam com o sufixo trofina, como em gonadotrofina.A raiz da palavra em que o sufixo é colocado é o tecido-alvo: as gonadotrofinas são hormônios que são tróficos para as gônadas. Um sistema porta conecta o hipotálamo à adeno- hipófise A maioria dos hormônios do corpo são secretados no sangue e se tornam rapidamente diluídos quando distribuídos pelo volume sanguíneo de 5L. Para evitar a diluição, os neuro-hormônios hipotalâmicos destinados à adeno-hipófise entram em uma modificação especial do sistema circulatório, chamada de sistema porta. O sistema porta consiste em dois grupos de capilares conectados em série (um em seguida do outro) por um grupo de pequenas veias. Os neuro-hormônios hipotalâmicos entram no sangue no primeiro grupo de capilares e vão diretamente através das veias porta até o segundo grupo de capilares na adeno-hipófise, onde se difundem para alcançarem as células-alvo. Dessa forma, uma pequena quantidade de hormônios permanece concentrada em um pequeno volume sanguíneo portal,enquanto se dirigem diretamente para seus alvos. Esse arranjo permite que um pequeno número de neurônios secretores do hipotálamo controlem a adeno-hipófise. O sistema porta hipotálamo-adeno-hipófise é formalmente conhecido como sistema porta- hipotalâmico-hipofisário. Hormônios da via hipotálamo-adeno-hipófise O hipotálamo secreta hormônios liberadores (-RH) e hormônios inibidores (-IH) que agem nas células endócrinas da adeno-hipófise influenciando a secreção de seus hormônios. Os hormônios da adeno-hipófise controlam o crescimento, o metabolismo e a reprodução Em geral, podemos dizer que os hormônios da adeno- hipófise controlam o metabolismo, o crescimento e a reprodução, todos processos muito complexos. Um hormônio da adeno-hipófise, a prolactina (PRL), controla a produção de leite (lactação) nas mamas femininas. O hormônio do crescimento (GH) afeta o metabolismo de diversos tecidos, além de estimular a produção hormonal pelo fígado. A prolactina e o hormônio de crescimento são os únicos dois hormônios da adeno-hipófise que possuem hormônios hipotalâmicos inibidores. Os outros quatro hormônios da adeno-hipófise possuem outra glândula endócrina como seu alvo primário. O hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH), conhecidos coletivamente como gonadotrofinas, foram originalmente assim denominados em razão de seus efeitos sobre os ovários, mas ambos atuam também sobre os testículos. O hormônio estimulante da tireoide (TSH) (ou tireotrofina) controla a síntese e a secreção hormonal da glândula tireoide. O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) (ou adrenocorticotrofina) atua em certas células do córtex da glândula suprarrenal para controlar a síntese e a liberação do hormônio esteroide cortisol. As alças de retroalimentação são diferentes no eixo hipotálamo-hipófise As vias nas quais os hormônios da adeno-hipófise atuam como hormônios tróficos estão entre os reflexos endócrinos mais complexos, uma vez que envolvem três centros integradores: o hipotálamo, a adeno-hipófise e o alvo endócrino do hormônio hipofisário. A retroalimentação nessas vias seguem um padrão diferente. Em vez de a resposta agir como um sinal de retroalimentação negativa, os próprios hormônios são o sinal de retroalimentação. Nos eixos hipotálamo-adeno-hipófise, a forma dominante de retroalimentação é a retroalimentação negativa de alça longa, em que o hormônio secretado pela glândula endócrina periférica “retroalimenta” a própria via inibindo a secreção dos seus hormônios hipotalâmicos e adeno-hipofisários. Em vias com dois ou três hormônios em sequência, o hormônio seguinte na sequência normalmente retroalimenta para suprimir o(s) hormônio(os) que controla(m) a sua secreção. A grande exceção à via de retroalimentação negativa de alça longa são os hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona, em que a retroalimentação é alternada entre positiva e negativa. Alguns hormônios da hipófise também exibem retroalimentação negativa de alça curta e ultracurta. Em uma retroalimentação negativa de alça curta, o hormônio da hipófise retroalimenta a via, diminuindo a secreção hormonal pelo hipotálamo. A prolactina, o GH e o ACTH apresentam retroalimentação negativa de alça curta. Também pode haver retroalimentação de alça ultracurta na hipófise e no hipotálamo, onde um hormônio atua como um sinal autócrino ou parácrino para influenciar a célula que o secreta. As vias de retroalimentação de alça curta são normalmente secundárias às vias de alças longas que são mais significantes. Os hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HPA) fornecem um bom exemplo de alças de retroalimentação. O cortisol é secretado pelo córtex da glândula suprarrenal e retroalimenta inibindo a secreção do hormônio hipotalâmico liberador de corticotrofina (CRH) e da adrenocorticotrofina (ACTH) pela adeno- hipófise. O ACTH também exerce retroalimentação negativa de alça curta sobre a secreção de CRH. Uma razão pela qual os hormônios devem ser o sinal de retroalimentação nestes reflexos endócrinos complexos é que, na maioria das vias hormonais da adeno-hipófise, não existe uma resposta única que o corpo consiga monitorar facilmente. Os hormônios atuam sobre múltiplos tecidos e possuem efeitos diferentes, às vezes sutis, em diferentes tecidos. Não existe um único parâmetro, como a concentração de glicose no sangue, que possa ser utilizado como o sinal de retroalimentação negativa. Interações hormonais Algumas vezes, hormônios diferentes possuem o mesmo efeito no corpo, embora eles possam atingir esse efeito por meio de diferentes mecanismos celulares. Um exemplo é o controle hormonal dos níveis de glicose no sangue. O glucagon sintetizado no pâncreas é o principal hormônio responsável pela elevação dos níveis de glicose no sangue, mas não é o único hormônio que tem esse efeito. O cortisol aumenta a concentração de glicose no sangue, assim como a adrenalina. Frequentemente dois (ou mais) hormônios interagem em seus alvos para que a sua combinação gere um resultado que seja maior que o aditivo (1 +2 > 3). Esse tipo de interação é chamado de sinergismo. Em nosso exemplo, adrenalina/ glucagon, uma reação sinérgica seria: Em outras palavras, o efeito combinado dos dois hormônios é maior do que a soma dos efeitos dos dois hormônios individualmente. Os mecanismos celulares que determinam os efeitos sinérgicos nem sempre são claros, mas quando o sinergismo envolve hormônios peptídicos, muitas vezes está relacionado à sobreposição dos efeitos dos sistemas de segundos mensageiros na célula-alvo. O sinergismo não está limitado aos hormônios. Ele pode ocorrer com quaisquer duas (ou mais) substâncias químicas no corpo. Um hormônio permissivo permite que outro hormônio exerça todo o seu efeito Na permissividade, um hormônio não consegue exercer por completo seus efeitos a menos que um segundo hormônio esteja presente, mesmo que este não tenha ação aparente (2 + 0 > 2). Por exemplo, a maturação do sistema genital é controlada pelo hormônio liberador de gonadotrofinas do hipotálamo, pelas gonadotrofinas da adeno-hipófise e pelos hormônios esteroides das gônadas. Entretanto, se o hormônio da tireoide não estiver presente em quantidades suficientes, a maturação do sistema genital é atrasada. Como o hormônio da tireoide por si só não consegue estimular a maturação do sistema genital, considera-se que este hormônio tem um efeito permissivo na maturação sexual. Hormônios antagonistas têm efeitos opostos Em algumas situações, duas moléculas trabalham uma contra a outra, uma diminuindo a eficácia da outra. Esta tendência de uma substância se opor à ação de outra é chamada de antagonismo. O antagonismo pode ocorrer quando duas moléculas competem por um mesmo receptor. Quando uma molécula se liga a um receptor, mas não o ativa, esta molécula atua como um inibidor competitivo, ou antagonista, para a outra molécula. Na endocrinologia, dois hormônios são considerados antagonistas funcionais se possuem ações fisiológicas opostas. Por exemplo, o glucagon e o hormônio do crescimento aumentam a concentração de glicose no sangue e ambos são antagonistas da insulina, a qual diminui a concentração de glicose no sangue. Hormônios de ação antagonista não necessariamente competem pelo mesmo receptor. Em vez disso, eles podem agir por diferentes vias metabólicas, ou um hormônio pode diminuir o número de receptores do hormônio oposto. Por exemplo, há evidências de que o hormônio do crescimento diminui o número de receptores da insulina, produzindo parte de seu efeito antagonista funcional sobre a concentração de glicose no sangue. A hipossecreção diminui ou elimina os efeitos do hormônio Os sintomas da deficiência hormonal ocorremquando muito pouco de um dado hormônio é secretado (hipossecreção). A hipossecreção pode ocorrer devido à alteração em qualquer ponto da via de controle endócrino, no hipotálamo, na hipófise, ou em outras glândulas endócrinas. Por exemplo, a hipossecreção dos hormônios da tireoide pode ocorrer se não há iodo o suficiente na dieta para a glândula tireoide produzir seus hormônios iodados. A causa mais comum de hipossecreção é a atrofia de uma glândula devida a algum processo patológico. Problemas no receptor ou no segundo mensageiro causam responsividade anormal do tecido Doenças endócrinas nem sempre surgem devido a problemas com as glândulas endócrinas. Elas também podem ser desencadeadas por mudanças na responsividade do tecido-alvo aos hormônios. Nessas situações, o tecido-alvo apresenta respostas anormais, mesmo que os níveis hormonais estejam dentro da faixa normal. As mudanças nas respostas do tecido-alvo geralmente são causadas por interações anormais entre o hormônio e seu receptor, ou por alterações nas vias de transdução de sinal. Regulação para baixo (down-regulation) Se a secreção de um hormônio é anormalmente alta por um período extenso de tempo, as células-alvo podem regular para baixo (diminuir o número de) os receptores desse hormônio, em um esforço para diminuir sua resposta ao hormônio em excesso. A hiperinsulinemia é um exemplo clássico de regulação para baixo no sistema endócrino. Nessa doença, os altos níveis sustentados de insulina no sangue fazem as células-alvo removerem seus receptores de insulina da membrana celular. Anormalidades do receptor e da transdução de sinal
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