Sistema complemento - imunologia odontologia

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Sistema complemento
Ataques ao sistema complemento proporcionam lise nas células alvo
Ex: célula B que possui IgM ligados na membrana como forma de receptores pode ser ativada por um antígeno que, por sua vez, está ligado com uma parte do sistema complemento.
Sistema complemento: conjunto de proteínas do soro que cooperam com as respostas inatas e adaptativas na eliminação de patogenos do sangue e dos tecidos. 
Por isso o nome complemento, pois ele COMPLEMENTA a resposta imune.
Componentes do sistema complemento são proteínas de fase aguda.
Proteínas do complemento interagem entre si em cascatas catalíticas (como o sistema de coagulação).
A ligação de um componente ao próximo na cascata induz ou uma mudança na conformação ou uma clivagem proteolítica, o que permite que a próxima reação na sequência possa ocorrer. A clivagem gera um componente maior (b) e um menor (a). Exemplo: C4 -> C4a + C4b.
Zimogênio: enzimas que são ativadas por clivagem proteolítica.
As proteínas do sistema complemento podem atingir o patógeno de duas formas:
· Podem formar um poro na membrana, provocando lise na osmótica na célula
· Podem estimular a fagocitose por meio de receptores C3R, que opsonizam (recobrem) os patógenos e os fagocitam. Esses receptores estão localizados na superfície de neutrófilos e macrófagos, por exemplo.
Possuem componentes que opsonizam bactérias, ou seja, as recobrem em sua superfície, outros desencadeiam a resposta inflamatória e outros fazem uma interface com a resposta adaptativa e eliminam imunocomplexos do soro ou células apoptoticas (na fase da contração da RI) e podem levar a formação do complexo de ataque a membranas, levando a lise osmótica pela formação de poros em membranas de patogenos.
· Composto por mais de 30 glicoproteinas, sendo as principais B, C1-C9, D.
· Maioria sintetizada no fígado por hepatócitos, e alcança os tecidos e fluidos na periferia por meio da corrente sanguínea
· Outras células também produzem algumas proteínas do complemento (macrófagos, fibroblastos, monócitos)
· As proteínas do sistema complemento correspondem a 15% das proteínas totais presentes no plasma, com uma concentração de até 3 mg/ml
São classificados em 7 categorias funcionais:
1. Iniciadores: promovem a ligação de proteínas do complemento aos patogenos
2. Mediadores enzimáticos: ativam outras enzimas, gerando as enzimas-chave C3 e C5 convertases, que produzem o restante dos componentes com todas as funções (convertases c3 ou c5- enzima proteolítica)
3. Opsoninas: produtos do sistema complemento que se ligam a imunocomplexos, por exemplo. Ligam-se a receptores específicos para englobar a célula promovendo uma melhor ingestão.
4. Mediadores de inflamação: quimiocinas anafilatoxinas- moléculas que atraem células para o local do dano tecidual.
5. Proteínas de ataque as membranas: conjunto de proteínas que se associam e promovem uma mudança de conformação que expõe trechos hidrofóbicos e faz com que o complexo possa inserir e perfurar a membrana de microrganismos.
6. Receptores de proteínas do complemento em granulócitos, eritrócitos e fagócitos: faz com que a célula seja ativada para exercer suas funções.
7. Proteínas reguladoras que limitam o efeito e protegem células do hospedeiro.
Via clássica: 
Iniciada por moléculas estruturalmente semelhantes que carregam consigo proteases, que hidrolisam e clivam o componente C2 e o C4, gerando um fragmento de C2a e C2b e também C4a e C4b.
· Mediada por anticorpos e LPS
· Mediada pelo C1 do sistema complemento: possuem 3 unidades de dímeros (cada um consiste de 2 monômeros), parte globular na extremidade que se liga aos anticorpos do microrganismo. Essa ligação ocorre na parte constante. 
· Possuem C1r e C1s em sua estrutura que formam um anel
· IgM circulante é planar e não pode ligar C1
· IgM que se ligou ao patógeno expõe pelo menos 3 receptores de complemento devido a mudança de conformação (de plana para forma de caranguejo) fazendo com que a parte C1 do complemento fique acessível.
· C1 se liga ao antígeno (antigeno-anticorpo)
· Essa ligação ativa as proteases de C1 que clivam o C4 em C4a e C4b (maior).
· O C4b se associa a C4b1, que será clivada
· A associação de C2a e C2b representa a convertase c3 (C4b2a)
· A convertase c3 cliva a C3 em C3a e C3b
· A C3b opsoniza o microrganismo em parte e outra se associa a c3 convertase, fazendo com que se tenha uma nova enzima com nova característica proteolítica (c5 convertase)
· C5 convertase cliva a C5 em C5a e C5b
· As etapas de clivagem são etapas de amplificação
· Produto chave: fragmento C5b que se associa em forma de cascata com as moléculas C5, C6, C7, C8 e C9
· A interação em cascata de C5b a C9 sempre causa uma mudança de conformação, expondo regiões hidrofóbicas nos componentes
· Eficácia da ativação do complemento por Ig: precisa-se de 1000 moléculas de IgG, mas somente < 10 moléculas de IgM para levar a lise de um patógeno pelo CAM. Precisa de 1000 moléculas do IgG para ter um ataque bem sucedido na membrana , que leva a formação de poros. Para IgM bastam 10 moléculas para chegar a mesma eficácia, ou seja IgM > IgG.
· Complexo ataque membrana: lise por meio de poros 
Via de Lectina:
Via alternativa: 
Inicia-se com uma hidrólise espontânea de elementos do sistema complemento. Outra clivagem que forma uma porção C3bBb. 
Complexos diferentes que desempenham a mesma função.
Todas as vias convergem na formação de C5 convertase, gerando C5 e iniciando a formação do complexo de ataque à membrana.
PARTE 2
Via de Lectina:
· Molécula estruturalmente muito semelhante com C1, porem não é. Chama-se lectina ligadora de manose. Essas moléculas interagem com carboidratos de manose.
· Possui serinas proteases (MASP-1 e MASP-2). Iniciam o mesmo procedimento como na via classica, a clivagem de C2 e C4 para formar a C3 convertase.
Via alternativa (TICK-OVER):
· Inicia-se através de uma hidrólise espontânea ou adesão inespecífica da superfície de patogenos.
· O componente chave é o C3 que está sendo hidrolisado por meio da adição de água.
· A hidrólise espontânea do C3 causa uma mudança conformacional, que possibilita a ligação do fator B (uma das proteínas majoritárias do sistema complemento).
· Quando o fator B se associa a parte hidrolisada de C3, isso vira um substrato pela ação do fator D (11o componente majoritário do Sist Comp). O fator D vai clivar o fator B3 associado a C3, em um fragmento pequeno: Ba e um maior: Bb.
· Gera-se C3(H2O)Bb que é fluida, não esta associada a nada.
· A C3 convertase na fase fluida vai clivar o C3 em C3a e C3b. Porém, algumas dessas moléculas de C3b se ligam as membranas na superfície dos patogenos.
· Essa ligação na superfície dos patógeno faz com que o fator B se ligue e futuramente ser clivado pelo fator D
· C3b é instável, precisa ser estabilizada, se não ela se desintegra/dissocia. Essa estabilização se da pelo fator P (properdina), sendo esta se ligando a enzima C3 convertase e se dissociando.
· - A convertase cliva C3 em C3a e C3b, sendo a molécula de C3b se associando a convertase forma-se a C5convertase.
Via alternativa ativada por properdina:
· Pode se ligar diretamente a componentes da parede do patógeno iniciando o depósito de complemento na membrana, resultando na formação de uma C3 convertase
· Atividade: lise de membranas celulares e bacterianas (leva a formação do complexo de ataque a membrana), opsonização (feita pela C3b e C4b covalentemente ligados), indução da inflamação e quimiotaxia (C3a, C4a, C5a e seus receptores na superfície de leucócitos)
Sistema complemento- fase de contração da resposta imunológica:
· Retirada de imunocomplexos circulantes mediante a reação de receptores do complemento na superfície de eritrócitos (possuem C3b em sua superfície)
· Remoção destes complexos mediada por receptores na superfície de macrófagos no baço e no fígado
· Munido no sistema C3
Sistema complemento - opsonização (recobrem) de patógenos por componentes do complemento e anticorpos
· Moléculas que podem ficar em cima do patógeno: anticorpos, MBL (reconhece carboidratosde manose), componentes de C3b e C4b. Para todas essas moléculas existem receptores em células fagocíticas: a eficácia da fagocitose pode ser aumentada.
· C3a e C5a ligadas a anafilatoxinas
· Macrófagos, Neutrófilos, Basófilos, Eosinófilos, Mastócitos possuem em sua superfície receptores fazem quimiotaxia e desgranulação: liberam o conteúdo de seus grânulos no microambiente.
Diferentes atividades do sistema complemento:
· Lise, opsonização, ativação da resposta inflamatória, limpeza do complexo imune.
· Regulação do sistema complemento: precisa ser ativado e inativado
· Existem algumas proteases que clivam por trás de arginina C3a e C5a podem ser ativadas por meio da ação enzimática
PARTE 3
Sistema complemento: Estratégias microbianas de evasão
A importância do sistema complemento para a defesa imunológica do hospedeiro se manifesta a partir da:
1. Gravidade do comprometimento da resposta imune por mutações que afetam os genes que codificam para os componentes C1 a C9
2. Pela diversidade de estratégias desenvolvidas pelos patógenos para evitar o ataque pelo complemento
Exemplo: depleção de anticorpos pela proteína A de Staphyloccoccus (essa proteína A liga a parte constante de anticorpos, fazendo com que os anticorpos não se liguem de forma específica aos seus respectivos antígenos, sendo capturada antes de chegar à superfície da cápsula pela parte constante)
Exemplo 2: Remoção de IgG por proteases de S. (estafiloquinase) que digerem anticorpos ligados a superfície da célula
Exemplo 3: Ligação e inativação de proteínas do complemento (liga e inativa a C3 convertase e não vai poder ser transformada em C5 convertase)
Exemplo 4: Receptor C2 de proteínas de parasito rompe a ligação entre C2 e C4
Exemplo 5: Destruição proteolítica de componentes do sistema complemento (P. gengivalis)
Exemplo 6: Mimetização microbiana de componentes regulatórios do complemento. Por exemplo, os vírus varíola e vacínia expressam proteínas que atuam na degradação de C3b e C4b
Doença periodontal:
- Destruição/ Inflamação dos tecidos da gengiva, promovendo uma retração, reduzindo a estabilidade do dente. Pode ser visualizado por meio de uma sonda (de acordo com a profundidade ideal que ela deve ultrapassar)
· Essa infecção gera uma resposta imune sendo inata e adaptativa
· Bactérias da doença periodontal podem causar doenças sistêmicas
· P. gingivalis pode sequestrar o sistema complemento do local da infecção, amplificando o local de atividade antimicrobiana sendo observada uma mudança drástica na microbiota local causando uma inflamação crônica. 
· Bactérias resistentes podem causar placa aterosclerótica em sítios distantes
· Aumento do numero de bactérias causa inflamação e ativação do sistema complemento
· A inflamação não causa somente a destruição da gengiva e perda óssea, mas também leva à remodelação da microbiota simbionte em microbiota disbionte
· Drogas que inibem o sistema complemento bloqueiam o ciclo vicioso de inflamação e disbiose
· O peptídeo CP40/AMY-101 bloqueia periodontite no modelo de primatas.