Bioquímica Oxidação de lipídeos; Oxidação de compostos Nitrogenados; Gliconeogênese; Síntese de polissacarídios e oligossacarídios.

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>>>>>>>>>> Oxidação de lipídeos <<<<<<<<<<
 
> Independente do tamanho do ácido graxo, ele tem que estar ativado para ser transportado e oxidado dentro da matriz mitocondrial
> Ativação: associação do ácido graxo a uma coenzima, formando o acil coa graxo (forma ativada)
> Ácidos graxos menores que 12 carbonos não precisam de transportadores para atravessar a membrana mitocondrial interna
> Maiores que 12: proteína carnitina vai mediar o transporte
> Dentro da matriz mitocondrial, os ácidos graxos ativados estão aptos a sofrer a beta oxidação
> Degradar ácidos graxos quando não temos energia, para gerar ATP 
beta oxidação -> ciclo de krebs -> cadeia transportadora de elétrons
BETA OXIDAÇÃO
> Ácidos graxos sofrem uma remoção oxidativa sucessiva de 
2 carbonos, que saem na forma
e acetil coa, que podem ser posteriormente utilizados no ciclo de krebs (oxidados a co2)
> Produção de transportadores de elétrons NADH e FADH2, que irão transferir seu elétrons na cadeia transportadoras de elétrons, gerando ATP
> Reações do ácido graxo iniciam-se na extremidade carboxílica do ácido graxo
> Enzimas envolvidas:
· Animais: sítio de ocorrência é a matriz mitocondrial 
· Vegetais: peroxissomos das folhas e de sementes em germinação
desidrogenase -> hidratase -> desidrogenase -> transferase
> Produtos: acetil coa, NADH, FADH2 e um ácido graxo diminuído de um carbono
ÁCIDOS GRAXOS SATURADOS
1- DESSATURAÇÃO 
> acil coa desidrogenase
> Desidrogenação: remove 2H dos carbonos alpha (2) e beta (3) que são transferidos para o FADH, formando o FADH2
> Dupla ligação entre alpha e beta, formando uma molécula trans
acil coa desidrogenase pode atuar diferente dependendo do número de carbonos na cadeia
· Cadeias muito longas: 12 a 18 carbonos
· Cadeias longas: 10 a 16 carbonos
· Cadeias médias: 10 a 6 carbonos
· Cadeias curtas: 6 a 4 carbonos
> Todas são flavoproteínas (FAD é grupo prostético), ligadas a cadeia transportadora de elétrons
> Fluxo de elétrons forma 1,5 ATP
> Não há transferência de prótons da matriz para o espaço intermembranas
2- HIDRATAÇÃO
> Um H2O é adicionado à molécula trans, formando um estereoisômero
enoil coa hidratase
· só funciona se a dupla ligação for entre os carbonos 2 e 3 e se a molécula estiver na configuração trans
3- OXIDAÇÃO
> Desidrogenação
beta hidroxi acil coa desidrogenase - (específica pro estereoisômero L)
> NAD+ é receptor dos elétrons.
NADH formado está dentro da matriz mitocondrial, por isso ele transfere seus elétrons para o complexo 1 da cadeia transportadora de elétrons
> Fluxo de elétrons impulsionam a síntese de 2,5 ATP
essas 3 reações ajudam a desestabilizar a molécula, fazendo a ligação entre carbonos ficar menos estável
4- CLIVAGEM
acil coa acetiltransferase
· rompe a carboxila de 2 carbonos do ácido graxo original, que sai na forma de acetil coa
· forma a coenzima a com um acil coa
· libera DOIS acetil coa (pq quebra a molécula de vez)
PRIMEIRA SEQUÊNCIA (espiral)
· tira 2 carbonos e vai se repetindo até tirar todos os carbonos da molécula, convertendo a em acetil coa
· essa repetição acontece 
7 vezes
> Cada FADH2 formado na primeira reação doa um par de elétrons para a ubiquinona: forma 1,5 ATP
> Cada NADH formado na terceira reação doa um par de elétrons para o complexo NADH desidrogenase: forma 2,5 ATP
> 4 ATP são formados a cada 4 reações (cada espiral, a cada 2 carbonos removidos) e 106 ATP no total (bem mais que a glicose)
· ajuda animais que hibernam (fornece atp, calor e água)
SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS 
 - mais comum de ocorrer
MONOINSATURADO
> Convertido na forma ativada (ocorre no citosol) e transportado para dentro da matriz mitocondrial pelo transportador carnitina
· Carnitina 01: entra na matriz
· Carnitina 02: sai da matriz
> Libera 3 acetil coa, 3 FADH2 e 3 NADH
> Animais só produzem AG monoinsaturados com uma dupla ligação entre o C9 e o C10. Portanto, todos os ácidos diferentes serão essenciais, já que, como não produzimos, precisamos adquiri-los pela dieta
> Quando chega na insaturação, a reação para. Então, é preciso de uma enzima auxiliar (enoil coa isomerase)
> As enzimas só catalisam reações em moléculas trans delta 2, então se for trans delta 3 por exemplo, a enoil coa isomerase faz a “conversão” dessa molécula para trans delta 2, retirando um hidrogênio do carbono 2 e transfere ele para o carbono 4, fazendo com que a ligação dupla mude para o carbono 2 
> Assim, a beta oxidação pode acontecer normalmente
> Acontecem 8 passagens da beta oxidação para o ácido oleico
> Forma 9 acetil coa, 8 NADH e 7 FADH2 
> Forma só 7 FADH2 porque uma das beta oxidações é diferente, já que precisa converter a molécula para trans delta 2, e a isomerase apenas altera a ligação e não produz FADH2
· Cada insaturação produz um FADH2 a menos
POLIINSATURADOS
> Ácido linoleico (18C, insaturações nos carbonos 9 e 12)
> C9: enoil coa isomerase altera a posição e a conformação da ligação cis delta 3 para trans delta 2 (não forma FADH2)
> C12: 2, 4 - dienoil coa redutase, reduz uma das duplas ligações do ácido graxo pela transferência de hidrogênios do NADPH pro substrato, alterando a posição da dupla ligação, formando a ligação trans delta 3. 
> Então, a enoil coa isomerase atua de novo, para converter a molécula em trans delta 2 (também não forma FADH2)
2 FADH2 a menos no final da reação 
> Produção de 9 acetil coa, 8 NADH e 6 FADH2
ÁCIDOS GRAXOS COM NÚMERO ÍMPAR DE CARBONOS
> Na última etapa, libera um acetil coa e um propionil coa 
> propionil coa carboxilase adiciona um grupo carboxílico no carbono 2 , formando um estereoisômero (intermediário de 3 carbonos)
> Ocorre um rearranjo molecular, formando o succinil coa, que pode entrar no ciclo de krebs
> Produtos: acetil coa, NADH, FADH e propionil coa (convertido em succinil coa)
REGULAÇÃO DA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
> Em jejum: síntese dos AG é inibida; oxidação dos AG é ativada
> Acetil coa carboxilase (ACC)
· Síntese de malonil coa, que é o responsável pela oxidação dos ácidos graxos. Ela inibe a carnitina acil transferase 1
> Carnitina acil transferase 1
· atua no catabolismo de ácidos graxos, transporta os ácidos graxos grandes para a matriz mitocondrial, onde ocorre a oxidação
> Alimentos com muito carboidrato - maior quantidade de glicose no sangue
· libera insulina (ativa a fosfatase)
· fosfatase ativa a ACC, desfosforliando ela
· produção de malonil coa (inibe a carnitina)
· pouca beta oxidação
> Baixa concentração de glicose no sangue (jejum)
· libera glucagon (ativa a quinase PKA)
· PKA insere um grupo fosforila na ACC, inibindo ela
· não há produção de malonil coa
· diminuição da produção de ácidos graxos
· carnitina acil transferase 1 transporta os AG para a matriz mitocondrial, para serem oxidados
· ocorre a beta oxidação
REGULAÇÃO DE OUTRAS ENZIMAS
> Hidroxiacil coa desidrogenase: inibida quando o NADH está alto
> Tiolase: inibida quando há altas concentrações de acetil coa (retroinibição)
VEGETAL X ANIMAL 
· o que ocorre na vegetal:
> Acil coa desidrogenase não doa seus elétrons para a cadeia transportadora de elétrons, mas sim pro O2, produzindo a água oxigenada, mas ela é perigosa, então a catalase quebra ele
> O NADH do peroxissomo não participa da cadeia transportadora de elétrons, ele é exportado pro citosol e é reoxidado
OUTROS SÍTIOS DE OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
· Peroxissomos: folhas
· Glioxissomos: sementes 
> Essas organelas fornecem precursores biossintéticos a partir de lipídeos armazenados
> Conversão do peróxido produzido na beta oxidação em oxigênio e água
ÔMEGA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
> Via alternativa minoritária (ocorre quando há falhas na beta oxidação)
> Ocorre no retículo endoplasmático do fígado e rim
> Substratos: ácidos graxos médios
> As enzimas da beta atuam na extremidade carboxílica 
> As enzimas da ômega atuam no carbono ômega
1- introdução de uma hidroxila no carbono ômega
> Álcool desidrogenase (oxida a hidroxila a um aldeído)
> Aldeído desidrogenase (oxida o aldeídoa um ácido carboxílico)
> Produz um ácido graxo com 
2 carboxilas, uma em cada extremidade
> Qualquer uma dessas pode ser ligada a coenzima a e passar pela beta oxidação
> Liberam ácidos dicarboxílcos (succinato e adipato)
ALPHA OXIDAÇÃO
> Cataboliza ácidos graxos com cadeias ramificadas
> CH3 (metil) ligado ao carbono beta do ácido graxo não entra na beta oxidação
ATIVAÇÃO
> Fitanoil coa sintetase
· hidroxila e descarboxila a molécula, formando um ácido carboxílico
> Não possui mais metil no carbono beta, então pode ocorrer a beta oxidação
FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS (CETOGÊNESE)
> Outro destino metabólico do acetil coa
> Ocorre na matriz mitocondrial nas células do fígado quando há indisponibilidade de glicose
> Deslocamento do acetil coa para formação de corpos cetônicos é favorecido quando há:
· baixa concentração de oxaloacetato na matriz
· alta concentração de acetil coa provindo da beta oxidação
> Produzidos em pequenas quantidades, mas se houver um jejum severo ou doenças (diabetes melito) são produzidos em maiores quantidades
> Corpos cetônicos: beta hidroxi butirato, acetato e acetona
· combustíveis cetônicos produzidos no fígado
> Condensação de 2 acetil coa
· tiolase (inversão da última reação da beta oxidação)
CETOACIDOSE
> Ocorre quando os compostos cetônicos são produzidos em grande quantidade
> Altera o pH do sangue, atrapalhando nas reações fisiológicas
> Cetose: maior excreção urinária
>>>>>>>> Oxidação de compostos Nitrogenados <<<<<<
(proteínas, aminoácidos e nucleotídeos)
DEGRADAÇÃO OXIDATIVA DAS PROTEÍNAS
> Renovação de proteínas intracelulares
· regulação da quantidade (degradação de proteínas com “erros”)
· regulação da atividade proteica (dependendo da função biológica, a velocidade de renovação da proteína poderá ser lenta ou rápida - ½ vida)
· reciclagem de aminoácidos (síntese de novas proteínas) (a síntese de 1 aa gasta muita energia, então reciclar essas proteínas é muito eficiente)
· fonte de energia metabólica (alpha cetoácidos podem participar do ciclo de krebs)
> Pode acontecer em último caso, quando o corpo precisa muito de energia
DEGRADAÇÃO OXIDATIVA DOS AMINOÁCIDOS
> Carnívoros: até 90% da energia vem da oxidação dos aminoácidos
> Herbívoros: obtém parte de suas necessidades energéticas a partir dessa via
> Microorganismos: obtém aminoácidos do ambiente e podem utilizá-los como fonte de energia
> Plantas: raramente oxidam aminoácidos para obter energia. A fotossíntese é mais eficiente
DEGRADAÇÃO NOS ANIMAIS - OCORRE
> Durante a síntese/degradação normais das proteínas celulares
> Ao ingerir uma dieta rica em proteínas. Não são armazenados nas células, então, se há em excesso, são degradados
> Situações patológicas: jejum prolongado ou diabetes melito (proteínas corporais são hidrolisadas e servem de combustível metabólico)
DEGRADAÇÃO DAS PROTEÍNAS INTRACELULARES
1- HIDRÓLISE LISOSSÔMICA
> Vesículas com o material proteico a ser degradado juntam-se aos lisossomos e as proteases realizam a quebra dessas proteínas, gerando vários aminoácidos livres
2- PROTEÓLISE MEDIADA PELO SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASSOMO
> Proteínas anormais ou de meia vida muito curta
> Hidrólise seletiva
> Ocorre no citosol
· E1: ativadora de ubiquitina
· E2: conjugação a ubiquitina
· E3: ubiquitina ligase
> Gera uma cadeia poliubiquitina que reconhece a proteína alpha, que é reconhecida pelo proteassomo e é quebrada por ele, liberando aminoácido
PROTEÍNAS DA DIETA HUMANA
NOS VERTEBRADOS
> Origem dos aminoácidos
· ¼ das proteínas da dieta
· ¾ da degradação de proteínas
> Remoção do grupo amina: passo chave para a degradação
> Amina sai na forma de amônio ou íon de amônio, que pode ir para o ciclo da ureia ou o outro citado na imagem
> Alpha-cetoácido: esqueleto carbônico do aminoácido, que sobrou após a amina sair. Ele pode entrar no ciclo de krebs
1- REMOÇÃO DO GRUPO AMINA
> Amina é excretada na forma de ureia
2- OXIDAÇÃO DOS ALPHA-CETOÁCIDOS
> Formam vários desses ácidos diferentes, que vão para vias diferentes
> 20 cadeias carbônicas são convertidas em compostos comuns do metabolismo de carboidratos e lipídeos
AMINOÁCIDOS GLICOGÊNICOS
> Produzem glicose
AMINOÁCIDOS CETOGÊNICOS
> Não produzem glicose
NO FÍGADO
REMOÇÃO OXIDATIVA DO ALPHA-AMINO
> Transaminação
> Ocorre no citosol
aminotransferase 
· passa a amina para o alpha-cetoglutarato, formando o L-glutamato e um alpha-cetoácido
· existem várias aminotransferases diferentes, depende do aminoácido doador da amina (ex: glutamato aminotransferase)
> L-glutamato: doador de grupo amino para vias biossintéticas. Mas pode ocorrer a eliminação dos produtos nitrogenados
> Serina e treonina: não são transferidos pela aminotransferase. A amina é removida de uma vez da molécula e é liberada em forma de amônio
TRANSDESAMINAÇÃO DO GLUTAMATO
> Ocorre na matriz mitocondrial
> Amina do glutamato é transferida para um oxaloacetato, formando um alpha-cetoglutarato e um aspartato
aspartato aminotransferase (AST/TGO) 
> Forma aspartato e libera amônio 
> Amoniotélicos: excretam amônia (vertebrados aquáticos). Amônia é tóxica no meio terrestre
> Ureotélicos: excretam ureia (vertebrados terrestres e tubarões)
> Uricotélicos: excretam ácido úrico (répteis e aves)
NOS HEPATÓCITOS
> Glutamato libera amônia no fígado
> Desaminação Oxidativa
> Ocorre na matriz mitocondrial
glutamato desidrogenase
· glutamato vira alpha-cetoglutarato
· inibidor: GTP
· ativador: ADP
· libera NADH
· cetoglutarato pode entrar no ciclo de krebs e amônia liberada no ciclo da ureia
CONVERSÃO DA AMÔNIA EM UREIA
> Amônia é muito tóxica
> Ocorre a conversão para a ureia, que não é tóxica, para ir para corrente sanguínea
> Glutamina: transportador não tóxico de amônia do cérebro para o fígado (via corrente sanguínea)
> Reação requer ATP
NOS MÚSCULOS
> Alanina: transportador não tóxico de amônia dos músculos para o fígado (ciclo glicose-alanina)
CICLO GLICOSE ALANINA
> Produção de piruvato nos músculos e conversão do piruvato em glicose no fígado
> ATP produzido no músculo é destinado a contração muscular
> Glutamina
· cérebro -> fígado
> Alanina
· músculos -> fígado
CICLO DA UREIA
> Ocorre no fígado
> Pode ocorrer na matriz mitocondrial e no citosol
> Alta solubilidade
· é transportada na corrente sanguínea sem precisar de um carreador 
> Excretada na urina pelos rins
· Interconexões entre as vias (krebs e ureia) são vantajosas por economizar energia e formam 1 NADH
>>>>>>> Gliconeogênese <<<<<<<
> Síntese de glicose, no citosol, para gerar ATP
> Glicose: fonte de energia primária em alguns tecidos
· cérebro, hemácias, medula renal, músculo em exercício
> Acontece em períodos de jejum e exercício físico intenso (produção de epinefrina) 
> É mais fácil transportar a glicose do que ácidos graxos, por exemplo
> Seres humanos
· 190 gramas de glicose disponível por dia (sangue e glicogênio)
· 160 gramas: necessidade diária de glicose
· somente o cérebro consome 120 gramas
· mesmo assim, em algumas situações a quantidade de glicose não é suficiente
> Baixa taxa de glicose sanguínea
· período entre refeições, jejum, exercícios intensos
> Organismo passa a produzir a própria glicose (gliconeogênese), a partir de não-carboidratos
· produz cerca de 64% da glicose em 1 dia de jejum e 100% em 2 dias de jejum
> Via universal: ocorre em todos os organismos (animais, vegetais, fungos e microorganismos)
> Mamíferos: ocorre nas células hepáticas (fígado) e córtex renal (rins) e é transportada pela corrente sanguínea até outros tecidos
> Plantas: sementes em germinação
PRECURSORES DA GLICONEOGÊNESE
> Animais: piruvato, lactato, glicerol
· nos mamíferos, aminoácidos cetogênicos e ácidos graxos não são convertidos em glicose
> Plantas: triacilglicerol, CO2 (fotossíntese)
> Microorganismos: acetato, lactato, propionato 
CICLO DO GLIOXILATO
> Vegetais, microorganismos e alguns invertebrados conseguem converter acetil-CoA em oxaloacetato
GLICERALDEÍDO 3-FOSFATO> Mamíferos conseguem converter glicerol em gliceraldeído 3-fosfato
glicerol quinase
> O gliceraldeído 3-fosfato pode gerar o piruvato na fase de pagamento da glicólise e, posteriormente, ser convertido a oxalacetato
EXERCÍCIOS FÍSICOS INTENSOS
> Glicólise e gliconeogênese estão ativas
> Fornecimento de glicose para o coração e músculo esquelético (reciclagem e economia de energia)
· Ciclo de Cori
· Ciclo Glicose-Alanina
> Em exercícios, a contração muscular forma o lactato em excesso, que pode causar dor. Por isso, o ideal é que ele seja reoxidado a piruvato
CICLO DE CORI
> Músculo esquelético: produz o lactato a partir da oxidação da glicose
> Fígado: converte o lactato em glicose novamente para abastecer novamente os músculos
> Começa com lactato, termina em glicose
CICLO GLICOSE-ALANINA
> Alanina nos músculos é gerada pela transaminação do glutamato e do piruvato, na degradação de proteínas teciduais
> Alanina é transportada para o fígado e reconvertida em piruvato
> A glicose formada nesse processo volta para os músculos, para suprir a necessidade energética
> Começa com alanina, termina em glicose
GLICÓLISE x GLICONEOGÊNESE
> Fazemos glicólise quando há muito ATP no organismo
· gliconeogênese inibida
> Fazemos gliconeogênese quando há muito AMP no organismo
· jejum
· glicólise inibida
> 7 reações da gliconeogênese são reações de “inversão” da glicólise, mas as vias não são iguais, por conta das 3 reações irreversíveis da glicólise (1, 3 e 10)
> Por isso, são feitas reações de contorno
1- CONVERSÃO DO PIRUVATO A FOSFOENOL PIRUVATO
piruvato carboxilase: converte o piruvato em oxalacetato 
PEP carboxiquinase: converte o oxalacetato em fosfoenolpiruvato
> Reagentes: piruvato, ATP, GTP e H2O
> Produtos: fosfoenolpiruvato, ADP, GTP, fosfato inorgânico e 2 H
> Via alternativa: quando o lactato é o precursor
· após exercícios físicos
· ocorre nos hepatócitos (citosol)
· pode ter malato nessa reação também
lactato desidrogenase: converte o lactato a piruvato, que é transportado do citosol para dentro da matriz mitocondrial
piruvato carboxilase: converte o piruvato em oxalacetato 
PEP carboxiquinase: converte o oxalacetato em fosfoenolpiruvato
> Fosfoenolpiruvato: em ambos os casos, é transportado para o citosol e continua as reações da gliconeogênese
2- CONVERSÃO DA FRUTOSE 1,6-BIFOSFATO EM FRUTOSE 6-FOSFATO
frutose 1,6-bifosfatase: converte a frutose
> Não há formação de ATP
> Principal ponto de regulação da gliconeogênese
3- CONVERSÃO DA GLICOSE 6-FOSFATO EM GLICOSE
glicose 6-fosfatase: faz a conversão
· presentes no retículo endoplasmático de hepatócitos e células renais
· por isso, elas são as únicas capazes de transferir glicose para o sangue
> Não há transferência do grupo fosforila para o ADP
REAÇÃO GLOBAL
> Reagentes: 2 piruvato + 4 ATP + 
2 GTP + 2 NADH + 2 H + 4 H2O
> Produtos: glicose + 4 ADP + 2 GDP + 
6 Pi + 2 NAD 
REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
> Saber quando o piruvato vai para a via da gliconeogênese em vez da via da glicólise
> Acetil-CoA em excesso
· inibe: complexo da piruvato desidrogenase
· ativa: piruvato carboxilase
> Controle da gliconeogênese
· inibida por: AMP/ADP
· ativada por: alta concentração de citrato 
> Hormônios
· glucagon: indica pouca glicose (faz gliconeogênese)
· insulina: indica muita glicose (faz glicólise)
>>> SÍNTESE DE OLIGOSSACARÍDEOS 
E POLISSACARÍDEOS <<<
> Açúcar liga-se a um nucleotídeo
· são utilizados nas reações de condensação dos carboidratos
· intermediários importantes na síntese de vitamina C
> Vantagens da participação das reações de síntese dos polímeros de açúcar:
 
 > Ajudam na irreversibilidade das reações biossintéticas
 > Contribuem com a atividade catalítica: as ligações são não covalentes, então a energia livre ajuda na atividade catalítica
SÍNTESE DE GLICOGÊNIO
> Glicose 6-fosfato é convertida em glicose 1-fosfato (fosfoglicomutase)
> Glicose 1-fosfato é convertida em UDP glicose (UDP glicose pirofosforilase)
> UDP glicose: uridina fosfato glicose
· substrato da síntese do glicogênio
· doadora de glicose ativada
Glicogênio + UDP glicose -----> 
glicogenina, glicogênio sintase e enzima de ramificação -----> 
glicogênio + UDP
> Acontece quando há muito glicose disponível
> Glicogenina: proteína indicadora da síntese do glicogênio
> Ramificação do glicogênio
· aumenta a solubilidade
· aumenta o número de pontas não redutoras
> Ativação: muito ATP e muita glicose-6-fosfato
· armazena essa energia na forma de glicogênio
> Inibição: AMP 
INSULINA E REGULAÇÃO
> Alta concentração de glicose
· após alimentação
> Impede fosforilação
· não está precisando de ATP
> Estimula a síntese de glicogênio
· tem muita glicose livre, então ela é armazenada em forma de glicogênio
GLUCAGON E REGULAÇÃO
> Baixa concentração de glicose
· jejum
> Ativa a fosforilação
· oposto à insulina
> Estimula a produção de glicose
EPINEFRINA (ADRENALINA) E REGULAÇÃO
> Ativa a quebra do glicogênio
> Necessidade repentina de energia