Resumo bioquímica - metabolismo

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BIOQUÍMICA – MEDICINA
Metabolismo
Metabolismo: rede integrada de reações químicas nas células com objetivo de extrair energia e poder redutor do meio ambiente, além de sintetizar blocos de formação de suas macromoléculas.
Objetivo do metabolismo:
- Obter energia química do meio ambiente (não é produção)
- Sintetizar blocos de formação de suas macromoléculas
- Sintetizar e degradar as moléculas necessárias para as funções celulares especializadas
Catabolismo: forma ATP a partir de nutrientes (macromoléculas), além de produtos para excreção, como água, CO2 e NH3 – degradação = convergentes
Anabolismo: utiliza o ATP para formar macromoléculas como proteínas, polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos – biossíntese = divergentes
ATP: Trifosfato de Adenosina - principal molécula energética.
Carreadores importantes de elétrons que formam ATP:
NAD(P)H → derivado da niacina (vitamina B³)
FADH² → derivado da riboflavina (vitamina B²)
GLICOSE:
- Carboidrato responsável por mais de 50% da energia – glicose principal fonte
Possíveis destinos da glicose:
Armazenamento: células humanas = glicogênio / vegetais = amido, sacarose
Pode servir de fonte para a síntese de polímeros estruturais = matriz extracelular e polissacarídeos da parede celular
Servir como fonte para vias oxidativas:
	- GLICÓLISE: formando piruvato
	- PENTOSE-FOSFATO: formando ribose-5-fosfato
GLICÓLISE:
ETAPA 1: Fosforilação da Glicose
Glicose: molécula de 6 carbonos
Glicose entra células - liga-se radical fosfato (fosforilação) - forma glicose-6-fosfato
- A fosforilação da glicose é quase inteiramente irreversível - exceto em célula hepáticas, célula epitélio tubular renal, células epitélio intestinal
Enzimas promotoras:
Glicocinase → fígado - Hexocinase → demais células
Função dessas enzimas na fosforilação é manter a glicose no interior célula, pela ligação quase instantânea glicose-fosfato
ETAPA 2: isomerização da glicose-6-fosfato em frutose-6-fosfato
- realizada pela enzima fosfoglicose-isomerase
- ainda tem 6 carbonos
ETAPA 3: fosforilação da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato
- ainda tem 6 carbonos
- realizada pela enzima fosfofrutoquinase-1
- primeira etapa que vai determinar a velocidade dessa oxidação
- necessita de 1 ATP = gasto de 1 ATP
- cineticamente e termodinamicamente irreversível
- fosfofrutoquinase-1 desvia a glicose de forma irreversível para a via glicolítica – essa enzima controla a entrada da glicose na glicólise
ETAPA 4: frutose-1,6-bifosfato é quebrada em 2 compostos fosforilados de 3 carbonos
- quebra a molécula em duas: 3 carbonos cada
- realizada pela enzima aldolase
- esses compostos de tri-fosfatos são: diidroxiacetona-fosfato e gliceroladeido-3-fosfato
ETAPA 5: conversão de diidroxiacetona-fosfato em gliceraldeio-3-fosfato
- enzima triose-fosfato-isomeras converte a diidroxiacetona-fosfato em gliceraldeio-3-fosfato
SALDO DA FASE PREPARATÓRIA: 
2 moléculas de gliceraldeio-3-fosfato a partir de 1 molécula de glicose e 2 gastos de ATP
ETAPA 6: gliceraldeído-3-fosfato é oxidado e fosforilado 
- intermediários da glicólise podem doar fosfato para o ADP produzindo ATP 
- enzima gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase oxida o grupo aldeído em carboxílico e transfere os elétrons para o NAD formando o NADH e se transforma em 1,3-bifosfatoglicerato
ETAPA 7: o fosfato do 1,3-bifosfatoglicerato é transferido para o ADP formando 1 ATP 
- Realizada pela enzima fosfogliceratoquinase
- ao doar um fosfato pra formar 1 ATP o 1,3-bifosfatoglicerato se transforma em 3-fosfoglicerato
ETAPA 8: o 3-fosfoglicerato doa um carbono formando o 2-fosfoglicerato
- realizada pela enzima fosfoglicerato-mutase
ETAPA 9: - transformação de fosfoenolpiruvato
- ocorre a liberação de um H2O 
- catalisada pela enzima enolase
ETAPA 10: transferência de um fosfato do fosfoenolpiruvato para o ADP formando 1 ATP e 1 piruvato
- realizada pela enzima piruvatoquinase
*como cada molécula de glicose forma 2 de gliceraldeído-3-fosfato a fase de pagamento é duplicada (uma pra cada molécula) então, no fim, gera 4 ATPS, mas como 2 ATP foram consumidos = saldo final – 2 ATP
O NADH produzido pela glicólise deve ser continuamente reoxidado a NAD para servir novamente como receptor de elétrons
Duas opções de reoxidação do NADH: 
Via metabólica aeróbica = onde ocorre a ação das lançadeiras de glicerol-3-fosfato e malato-aspartato trazendo os elétrons de volta, através da membrana mitocondrial, se juntando na cadeia de transporte de elétrons
Via metabólica anaeróbica = NADH é reoxidado no próprio citoplasma, pela enzima lactato-hidrogenase, que vai reduzir o piruvato à lactato
DESTINOS DO PIRUVATO:
Aeróbicas: entra na mitocôndria, é convertido em Acetil-co-A e o Acetil-co-A vai ser oxidado do Ciclo de Krebs
Anaeróbicas: conversão do piruvato em lactato – algumas leveduras podem converter o piruvato em Etanol e CO2
Quando a capacidade da célula de oxidação é limitada (como células sem mitocôndrias: eritrócitos) – a disponibilidade de O2 para a célula é muito pequena = piruvato e lactato produzidos na glicólise não conseguem ser oxidados – então o NADH é reoxidado em NAD.
VIA DE PENTOSE:
Objetivo: formar NADPH 
- síntese de lipídeos (ácidos graxos e colesterol), defesa antioxidante (GSH), síntese de neurotransmissores, síntese de nucleotídeos. 
- A via da pentoses fosfato é uma rota catabólica alternativa de oxidação da glicose-6P, que ocorre no citosol, sem produção de ATP, mas com geração de NADPH e pentoses fosfato = formar ribose-5-fosfato e NADPH
Esta rota corresponde a um processo multicíclico onde:
- 6 moléculas de glicose-6P entram no ciclo;
- 6 moléculas de CO2 são liberadas;
- 6 moléculas de pentose-5P são formadas;
- estas pentoses-5P se reorganizam, regenerando 5 moléculas de glicose-6P.
Localização: o NADPH produzido pela via das pentoses fosfato é utilizado pelas células dos tecidos em que ocorre a síntese de grande quantidade de ácidos graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias durante a lactação). Também ocorre onde há síntese de colesterol e hormônios esteróides (fígado, glândulas adrenais e gônadas)
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS:
proteínas → aminoácidos → glicose
proteína não deve servir como reserva energética
Visão geral:
- separar o aminoácido do grupo amina = alfa-cetoácido
- amina livre → roda de biossíntese
ureia da amônia
Fluxo do Nitrogênio dos aminoácidos para a ureia:
- os grupos amino para a síntese da ureia são coletados na forma de amônia e aspartato
transaminação = transporte de aminas 
- uréia tem nitrogênio = que precisa ser removido (esqueleto C)
aminoácido = separa o N = uréia = amônio - aminoácido = piruvato e acetil-coa - acetil-coa 
= acetoacetil-coa = corpos cetônicos
- aminoácido cetogênicos = acetil-coa = corpos cetônicos (caixas azuais)
- aminoácidos glicogênicos = piruvato
- aminoácidos mistos
**jejum prolongado usa ácido graxo e depois lactato - aminoácido é no início do jejum
GLICONEOGÊNESE:
- processo de síntese de glicose a partir de precursores não-glicolíticos como glicerol (parte polar), piruvato, aminoácidos e lactato. 
- durante o jejum, toda a glicose deve ser sintetizada a partir desses precursores não-glicídios - ocorre no fígado (rins)
- a maioria dos precursores deve entrar no ciclo de Krebs em algum ponto para ser convertido em oxaloacetato
- o oxaloacetato é o material de partida para a gliconeogênese
- obtido do lactato = piruvato
- obtido do ciclo de Krebs = acetil-coa para formar o citrato
- síntese de glicose a partir de piruvato - utiliza várias reações da glicólise
Diferencia da glicólise pois três reações da glicólise são essencialmente irreversíveis:
hexoquinase
	fosfofrutoquinase
	piruvato quinase
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO:
- Polissacarídeo ramificado (permite rápida síntese e degradação)
- Possui ligações glicosídicas 1,4 (lineares) e 1,6 (ramificadas).
- Presente no fígado e no músculo, armazenado após uma refeição posteriormente ao jejum. 
Músculo: necessidade de ATP, mas sem muitos nutrientes no momento → atividade física
dor = acúmulo de lactato
Fígado: usadono jejum → abastece o corpo (cérebro e eritrócitos)
glicose-6-fosfato = não é reconhecida pelo transportador (o fígado contém uma enzima para realizar transformação em glicose-1-fosfato) → início da glicogênese
GLICOGÊNESE:
- glicose entra na célula e vira glicose-6-fosfato (podendo seguir várias vias), sobre ação da fosfoglicomutase e vira glicose-1-fosfato. Depois se transforma em um “primer” de glicogênio, e depois no próprio glicogênio.
- No fígado, ele mantem os níveis de glicose circulantes para manter glicemia sanguínea
*glicogenólise é o inverso da glicogênese (onde ocorre a quebra das ligações α-1,4, liberando glicose)
→ O principal ativador da glicogênese é a insulina 
CICLO DE KREBS:
História:
1930: as peças do quebra-cabeça acerca do passo intermediário da respiração celular começaram a se encaixar 
1937: Krebs forneceu algumas das peças faltantes ao quebra-cabeça da respiração celular e as montou para formar uma imagem mais completa
- seus estudos ajudaram a descrever como as células usam e obtém energia
- prêmio Nobel de fisiologia e Medicina em 1953
RESPIRAÇÃO CELULAR: acontece em 3 etapas:
- Glicose, ácidos graxos e alguns aminoácidos são oxidados para produzir acetil-COA
- Acetil-COA entra no ciclo de Krebs, e é oxidada a CO2; a energia liberada é conservada nos transportadores de elétrons reduzidos NADH e FADH² 
- As coenzimas reduzidas são oxidadas, os elétrons são transportados pela cadeia respiratória; a grande quantidade de energia liberada é conservada na forma de ATP
CICLO DE KREBS:
- ciclo metabólico, pois o oxaloacetato, que inicia a via metabólica, sofre transformações e é regenerado no final
- o piruvato sofre uma descarboxilação pela piruvato desidrogenase para formar a Acetil-CoA, C02 (marcador) e NADH.
- o sistema enzimático do ciclo está localizado nas mitocôndrias (matriz)
- é um pivô do metabolismo, com vias catabólicas chegando e vias anabólicas partindo, sendo cuidadosamente regulado em coordenação com outras vias
FUNÇÃO DO CICLO DE KREBS:
- promover a degradação de produtos finais do metabolismo dos carboidratos, lipídios e de diversos aminoácido, ou seja, oxidar a acetil-CoA em CO2
função catabólica: maior fornecedor de elétrons para a cadeia respiratória
função anabólica: produção de intermediários usados como precursores na biossíntese de aminoácidos e outras biomoléculas
glicose -> piruvato -> acetil-COA
- saldo de carbono = 0
FASES DO CICLO DE KREBS:
(1) condensação de Claisen:
- grupo metil da acetil-COA reage com oxaloacetato = citrato
- citrato-sintase 
 
(2a) desidratação/reidratação: 
- aconitase
- troca de posição da hidroxila
- isocitrato é o produto 
(2b) reidratação
- isocitrato-desidrogenase
- retirada de elétrons
- primeira molécula de NADH – formação de alfa-cetoglutarato
(3) descarboxilação oxidativa: 
- complexo da alfa-cetoglutarato-desidrogenase – forma succinil-CoA 
- coenzima a 
- solta CO2 (oxidação de 1 átomo de carbono) e 1 NADH
(4) descarboxilação oxidativa: 
- succinil-COA-sintetase – converte succinil-CoA em Succinato 
- fosforilação de GDP = GTP - análogo de ATP (mesma coisa)
(5) fosforilação ao nível do substrato: 
- succinato-desidrogenase – converte succinato em fumarato
- produz FADH2 -> oxidação
(6) desidrogenação: 
- fumarase converte em malato -> até chegar em oxalacetato 
(7) hidratação: 
(8) desidrogenação:
REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS:
- É inibido por NADH, Acetil-CoA e ATP
- É ativado por piruvato, NAD+, ADP e AMP
- Ca importante ativador das enzimas durante a contração muscular. 
OBJETICO DO CICLO DE KREBS:
- Oxidar acetil-coa em CO2 e água 
- fornecer elétrons para a cadeia respiratória e gerar ATP (maior fornecedor).
IMPORTANTE:
- Cada volta no ciclo da molécula oxidada de Acetil-CoA forma 3 NADH – 1 GTP (ATP) – 1 FADH2 - 2 CO2
CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS E FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA:
Mitocôndria:
- transferência de elétrons provenientes de rotas metabólicas através de reações de óxido-redução com captação de energia liberada nestas reações formando ATP
- fosforilação do ADP formando ATP a partir da absorção da energia liberada nas reações de óxido-redução
Membrana mitocondrial interna contém os complexos 1, 2 (periférica), 3 e 4
são complexos de proteínas:
coenzima Q: transporta elétrons do complexo 1 e 2 para o complexo 3 
citocromo C: tem grupo heme, transporta elétrons do 3 para o 4
· NADH → complexo 1 → NAD + → volta para o ciclo (ciclo de krebs, glicólise…)
· no complexo 1 → caminha pelas proteínas → bombeamento de prótons da matriz
· elétrons do NAD + → coenzima Q → complexo 3 → bombeamento de prótons…
· elétrons do NAD + → citocromo C → complexo 4 → bombeamento de prótons…
· FADH2 acontece o mesmo processo, mas começa pelo complexo 2 e não acontece bombeamento de prótons 
· o gradiente também é energia
· a volta dos prótons para a matriz forma energia
· atp sintase usa o gradiente de prótons
CATABOLISMO DE ÁCIDO GRAXOS
Fontes de ácidos graxos para oxidação:
- biossíntese a partir de carboidratos e aminoácidos
- triglicerídeos dos adipócitos 
- lipídios da dieta alimentar
Transporte dos ácidos graxos para a Matriz Mitocondrial:
- Os triglicerídeos possuem uma cabeça polar chamada glicerol e três moléculas de ácidos graxos acopladas a ele. 
Catabolismo – envolve a degradação de todas as quatro moléculas geradas pela degradação dos triglicerídeos.
- Glicerol normalmente é usado para Gliconeogênese.
- Os ácidos graxos entram na beta-oxidação, onde ocorre a diminuição da cadeia carbonada, formação de acetil-CoA, NADH e FADH2, entrando no ciclo de Krebs e na cadeia respiratória
Ativação dos ácidos graxos:
- Primeiro ocorre a ativação/marcação dos ácidos graxos pela carnitina. A carnitina doa um grupamento acil para o acido graxo que vai entrar na mitocôndria, formando o acil ácido graxo. 
- Uso de enzimas carnitina aciltransferase I para passar a carnitina acil para dentro da mitocondria para doar o grupamento acil. A carnitina aciltransferase II traz de volta a carnitina sem o grupamento acil.
Beta oxidação – ocorre nas mitocôndrias e nos Peroxissomos. 
- degradação dos ácidos graxos em acetil-CoA.
- A beta oxidação peroxissomal é diferente da mitocondrial, ocorrendo apenas três reações, pois apenas encurta as cadeias de ácidos graxos muito longos, passando-os para a mitocôndria. 
- Quando os ácidos graxos foram de cadeia impar, forma a propionil-coa na ultima volta do ciclo. No final ele se transforma em succinil-coa e entra no ciclo de Krebs.
- Os ácidos graxos vão ser apenas degradados se tiver pouca demanda de glicose, ou seja, pouca demanda/níveis de insulina.
Formação de corpos cetônicos 
- uma forma transportar energia para os tecidos extra-hepáticos a partir da acetil-CoA formada na beta-oxidação.
- corpos cetonicos formados no fígado para irem ao sangue e serem captados em nos tecidos extrahepaticos para serem usados para formação energética.
REGULAÇÃO INTEGRADA DO METABOLISMO:
Mecanismo de regulação metabólica:
- ativação e inibição alostérica (funcionamento nas formas T e R
- modificação covalente de enzimas (sistema liga/desliga) → sinalização
- mudanças na quantidade:
a quantidade de enzimas é controlada por influência nas velocidades de síntese e de degradação
a regulação da quantidade de enzima é geralmente um processo muito lento
Especialização dos órgãos: entre eles, os metabólitos transitam por rotas bem definidas, nas quais o fluxo varia com o estado nutricional do organismo
cérebro: jejum usa corpos cetônicos, dieta normal usa glicose = CO2
- faz oxidação aeróbia
- Na/K/ATPase
Músculos: 
atividade leve ou repouso: ácido graxo, corpos cetônicos e glicose sanguínea
atividade intensa: glicogênio muscular = produz lactato
- sistema CK-PCr-Cr (creatina quinase)
tecido adiposo: glicose na formação de glicerol e ácidos graxos para triglicerídeos
fígado: controle metabólico, aminoácidos e ácidos graxos 
- produz glicogênio
Rotas metabólicas interorgâncias: 
· ciclo de Cori 
· ciclo glicose-alanina: transporte de N
Mecanismo de ação hormonal:
- insulina (anabólico)- glucagon (catabólico)
anabólica: alimentação -> aumento da insulina -> síntese de glicogênio
catabólica: jejum -> diminui a glicemia -> aumento do glucagon
- manter a glicemia por meio da ativação da glicogenólise e gliconeogênese
Metabolismo em diferentes condições fisiológicas:
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