ATIVAÇÃO DE LINFOCITOS T

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Nicole Siqueira de Arruda CB USP FMRP
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T
Um papel essencial dos linfócitos T é a imunidade mediada por células, que promove a
defesa contra infecções por microrganismos que vivem e se reproduzem dentro das células.
A maioria das funções dos linfócitos T - ativação de fagócitos, killing de células infectadas e
tumorais e auxílio para células B - exige a interação dos linfócitos T com outras células.
Além disso, a iniciação das respostas de T depende do reconhecimento de antígenos pelas
células T naive, sendo o antígeno apresentado por uma APC, que capturam, processam e
apresentam eles, concentrando-os em órgãos linfóides.
● APC profissionais (expressão de MHC II constitutiva)→ Células Dendríticas (+ eficientes),
Macrófagos e Linfócitos B.
● Linfócitos T CD4+ (MHC II) e T CD8+ (MHC I)
FASES DAS RESPOSTAS DOS LINFÓCITOS T
Linfócitos T naive:
Reconhecimento de antígenos (órg. linf. 2°)→ Proliferação e Diferenciação→ Células T Efetoras
Após a diferenciação:
- Células efetoras deixam os órgãos linfóides e migram para os sítios infecciosos.
- Podem permanecer no linfonodo→ fornecer sinais para ativação de linfócitos B.
- Proliferam-se em resposta ao antígeno, formando células T de memória.
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(CTL: linfócitos T citotóxicos)
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RECONHECIMENTO ANTIGÊNICO E COESTIMULAÇÃO
A ativação das células T requer múltiplos ligantes receptores dos linfócitos T que reconhecem seus
ligantes específicos nas APCs.
MOLÉCULAS PRINCIPAIS
● Receptores TCR e correceptores
● Moléculas coestimuladoras
● Moléculas de adesão
● Citocinas
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O linfócito T, com o seu TCR (receptor), entra em contato com uma APC, que carrega
peptídeos processados complexados à molécula de MHC.
● O reconhecimento do peptídeo-MHC pelo respectivo linfócito T fornece o 1° SINAL
(iniciação) para ativação.
● Necessidade de moléculas adjacentes ao TCR capazes de transduzir o sinal, como o CD3.
Por possuir cadeias citoplasmáticas curtas, o TCR não é capaz de transduzir o sinal.
CD3 possui domínios ITAM⇒ fosforilados, ativam vias de sinalização→ Ativação de fatores
de transcrição→ Mudança na expressão gênica.
Secreção de citocinas e expressão de seus receptores (IL-2):
Em resposta ao antígeno e aos coestimuladores, os linfócitos T, em especial as células T CD4+,
secretam rapidamente a citocina IL-2.
- Secreção de interleucina 2 (IL-2), que atua como um fator de crescimento para linfócitos T.
- Age no linfócito T naive (células sem estímulo antigênico prévio), tendo função autócrina.
- Necessidade de receptores p/ IL-2 no LT (expressão constitutiva)→ cadeias β e (receptorγ
de ↓ afinidade)
- IL-2 se liga ao receptor, causando a proliferação do linfócito estimulado (expansão clonal).
Expansão clonal
Proliferação de LT, gerando um amplo pool de linfócitos antígenos-específicos→ células efetoras que
combatem a infecção.
Os correceptores CD4 ou CD8, dos linfócitos T, ligam-se a moléculas do MHC e atuam
com o complexo receptor, enviando sinais de transdução e ativação celular.
Moléculas denominadas coestimuladores (expressas na APC, após reconhecimento
antigênico) ligam-se aos receptores coestimuladores presentes nas células T naive e, assim,
geram resposta.
● A ativação integral das células T depende do reconhecimento de coestimuladores nas
APC, além do antígeno.
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Apenas com o 1° sinal, observa-se uma secreção de IL-2 instável, não dando continuidade à
resposta imunológica. Porém com a continuação dos sinais de PAMPs / DAMPs, os coestimuladores
aumentam a sua expressão nas APCs.
Moléculas sinalizadoras:
Expressas nas APCs→ B7.1 (CD80) e B7.2 (CD86) (↑ expressão com PAMPs)
Expressas nas células T→ receptor CD28
● B7 e CD28 servem para estimular ou inibir as respostas imunes.
● A interação B7 : CD28 gera sinais que atuam junto com os sinais gerados pelo
reconhecimento, por TCR.
2° SINAL adicional de ativação = interação de B7 / CD80 / CD86 com CD28.
● Expressão de uma cadeia adicional para o receptor de IL-2 nas células T, a cadeia α (α, β e γ
- receptor de alta afinidade).
↓ quantidade de IL-2 pode se ligar ao receptor⇒ proliferação mesmo em ↓ [IL-2]
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2° SINAL = torna estável a expressão
do gene IL-2 (↑ expressão)
↑ IL-2
↑ expansão clonal
↑ expressão do receptor de ↑
afinidade p/ IL-2
Células ativada com reconhecimento
do antígeno pela APC recebe os 2
sinais de ativação e expressa
receptor de alta atividade para
IL-2, sendo apenas essa células
específica (que teve contato com o
peptídeo-MHC apresentado pela
APC) capaz de se proliferarem
↓
Mecanismo de controle de
proliferação dos linfócitos
obs.: Por que as células dendríticas são as melhores APCs?
Grande superfície de contato com os linfócitos→ dendritos (expansões de membranas)
Ao entrar em contato com PAMPs, regula positivamente a expressão de moléculas de adesão,
coestimulatórias (B7.2, B7.1) e correceptores (CCR7), muda a expressão da células e pode
migrar para linfonodos→ + rapidamente.
- As células dendríticas expressam constitutivamente B7/CD80/CD86→ Em contato com
antígenos há o aumento da expressão dessas moléculas.
1° sinal = TCR interage com peptídeo-MHC e moléculas correceptoras
sem 2° sinal, linfócito T entra em anergia (inativa)
2° sinal = coestimuladores (CD28, nas células T, interagem com B7/CD80/86, que estão na APC)
Células sobrevivem, proliferam-se e entram em diferenciação
As moléculas de adesão fortalecem a ligação dos linfócitos T às APCs.
● Ao reconhecerem seus ligantes, nas células T, estabilizam a ligação entre T e APC.
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● Mantém as 2 células unidas pelo tempo necessário para a interação ser traduzida em sinais
para as vias bioquímicas.
● Podem emitir sinais que auxiliam a interação
Auxílio no posicionamento de citoesqueleto e na correta localização dos receptores,
permitindo a interação com o MHC-peptídeo.
SINAPSE IMUNOLÓGICA
Região de contato entre a APC e o linfócito T.
● Reorganização dos posicionamentos pelas alterações do citoesqueleto
● Reestruturação nos domínios de membrana.
VIAS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS DOS LINFÓCITOS T
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PAPEL DAS MOLÉCULAS COESTIMULADORAS
CD40 (expressas na APC)
CD40L - CD40 Ligante (passa a ser expresso após os 2 sinais de ativação nas células T)
● A células APC aumenta a expressão de B7 / CD80 / CD86 expresso⇒ feedback positivo,
melhorando a capacidade de apresentação de antígeno.
● ↑ proliferação de linfócitos T.
SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS TCD4+
As subpopulações de T CD4+ desempenham diferentes funções e essa subdivisão dependente das
citocinas presentes no microambiente, que irão guiar a diferenciação das células T.
(Th = helper)
Th1→ secreção de IFN (principalmente)γ
● A célula APC produz, no microambiente, IL-2 ao entrar em contato com o antígeno.
● T CD4+ se diferencia Th1, que produz IFN → Ativa macrófago M1γ
Th2→secreção de IL-4, IL-5 e IL-13
● Presença de IL-4 no microambiente (↓ ou nada de IL-2 no microambiente) → Ativa macrófago
M2
● T CD4+ se diferencia em Th2, que produz IL-4, 5 e 13
obs.: a IL-4 produzida pelo Th2 intensifica ainda mais a diferenciação Th2, ampliando essa resposta.
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Th17→ secreção de IL-17 e IL-22
● Presente IL-1, IL-6, IL-23 e TGF- β no microambiente.
● T CD4+ se diferencia em Th17, que produz IL-17 e 22.
Essa diferenciação ocorre no linfonodo, tendo a necessidade dessas células saírem para exercer
suas funções.
SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS T CD8+
● Efetuação da resposta imunológica por LT CD8+: citotoxicidade
As moléculas de adesão movem os grânulos para interface de contato com a célula alvo - liberação
dos grânulos.
Com a liberação dos grânulos, há a formação de poros na membrana da células alvo⇒ morte por
apoptose (entrada das granzimas, ativação de caspases e ativação da morte celular)
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MIGRAÇÃO DE LINFÓCITOS NAS REAÇÕES IMUNE
As respostas de células T são iniciadas nos órgãos linfóides secundário, e a fase efetora acontece,
principalmente, em sítios de infecção em tecidos periféricos.
→ Necessidade de migração do linfócito T.
Células T naive: migram entre sangue e órgãos linfóides secundários até encontrar CDs que
exibam antígenos associados a MHC.
Células efetoras: devem migrar de volta para os sítios de infecção, onde atuam destruindo os m.o.
As células T efetoras migram para os locais de infecção, pois expressam moléculas de adesão e
receptores de quimiocinas que se ligam aos ligantes expressos ou exibidos no endotélio vascular
em sítios de infecção.
● Alterações de expressão em moléculas estruturais das células T.
● Endotélio vascular modificado.
Os linfócitos T ficam no tecido se encontrarem antígeno no local (reconhecem antígenos a qual
foram ativados).
- Não encontrou antígeno→ volta para circulação
- Encontrou antígeno→ exerce sua função secretora (citocinas) ou citotóxica
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Conforme a célula vai sendo ativada, CTLA-4 e PD-1 apresentam função de “desligar” a expansão
clonal.
● CTLA-4 tem homologia com a CD28→ interage com a CD80 / CD86 / B7
● Expressas na superfície do linfócito T→ envia sinal negativo para LT, freando a proliferação.
● Imunoterapias
ex.: doenças autoimune (uso de CTLA-4 para ↓ linfócitos) e câncer (quer ↑ resposta LT CD8+)
CD28 : B7⇒ sinal + para proliferação
CTLA-4 : B7⇒ sinal - para proliferação
(bloqueia B7)
Anticorpos contra CTLA-4 e contra PD-1⇒ bloqueia essas moléculas → linfócitos com ↑ ativação →
↑ ação de linfócito CD8+ = morte celular por citotoxicidade.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Abbas, Abul K. Imunologia Celular e Molecular. Disponível em: Minha Biblioteca, (9th edição). Grupo
GEN, 2019.
Abbas, Abul, K. et al. Imunologia Básica - Funções e Distúrbios do Sistema Imunológico. Disponível
em: Minha Biblioteca, (6th edição). Grupo GEN, 2021.
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