Distrofia Muscular de Duchenne

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Distrofia Muscular de Duchenne
Roteiro de Seminário
Introdução
★ É uma doença neuromuscular que se caracteriza como um distúrbio
degenerativo progressivo e irreversível no tecido muscular
★ Apresenta-se na primeira infância com fraqueza muscular proximal
★ Afeta os sistemas muscular, nervoso e cardíaco
★ Distúrbio ligado ao cromossomo X - a mãe é a carreadora da mutação
genética, mas é assintomática
★ Distrofia muscular mais comum - incidência de 1/3600 meninos
★ Progressão rápida - geralmente os pacientes que não iniciam o
tratamento de forma precoce precisam de cadeiras de rodas aos 10 anos
de idade
Etiologia
É causada por uma mutação do gene DMD, que é responsável por codificar a
distrofina. Essa proteína está presente no sarcolema, conferindo
estabilidade a partir de uma ligação mecânica entre o citoesqueleto e a
matriz extracelular.
Herança
★ Em ⅔ dos casos a mutação no gene é herdada da mãe portadora
★ Mulheres portadoras têm 50% de probabilidade de transmitir o gene
para seus descendentes diretos
Gene DMD
★ Está localizado no braço curto do cromossomo X
★ Contém 79 éxons - corresponde ao gene humano mais longo, o que o
torna mais suscetível a mutações
★ Mutações
○ 65% deleções de um ou mais éxons
○ 25% mutações menores
○ 10% duplicação de éxons
★ Tipos de mutação
○ Deleções - ocorrem quando pedaços do gene, exons, estão
faltando
○ Mutações pontuais - envolvem apenas uma letra do código de DNA,
não envolvendo o éxon inteiro
■ Mutações nonsense - gera um códon terminante; causam uma
parada prematura do gene, resultando em pouca ou nenhuma
produção de distrofina
■ Mutações missense - uma única alteração de nucleotídeo
resulta em um códon que codifica um aminoácido diferente
★ Distrofia Muscular de Becker - ocorre quando a distrofina produzida é
parcialmente funcional; isso ocorre devido a um encurtamento da
proteína no momento da leitura
Alterações Proteicas
★ A ausência da distrofina causa:
○ Fragilidade na membrana sarcoplasmática
○ Hipercalcemia intracelular
■ Alterações na permeabilidade da membrana - a atividade de
canais ativos, como o de cálcio, é afetada pela ausência
de distrofina
■ A elevada concentração de cálcio favorece atividade de
proteases, que degradam proteínas, e a apoptose
○ Anormalidades vasculares - vasoconstrição, que leva a hipóxia
muscular
○ Fibrose acentuada - lesões teciduais diversas associada à
inflamação
Manifestações Clínicas
★ Desenvolvimento da função motora, seguido de estabilização e
posterior declínio
★ Quedas frequentes
★ Dificuldade de levantar-se do chão
★ Sinal de Gowers - dificuldade em levantar-se do chão sem apoio;
escala as próprias pernas para alcançar a posição ereta
★ Hiperlordose lombar
★ Distúrbios de marcha
○ Marcha anserina - andar bamboleante
○ Marcha digitígrada - andar com ponta dos pés
★ Aumento da panturrilha - pseudo-hipertrofia
★ Deterioração progressiva da força a partir dos 6 anos
★ Cardiomiopatia dilatada - fibrose do ventrículo esquerdo, levando a
insuficiência cardíaca; sintomatologia na adolescência
★ Escoliose - devido a fraqueza dos músculos paravertebrais; se
desenvolve em quase todos os meninos que não são tratados com
corticosteróides;
★ Complicações respiratórias - devido a fraqueza de músculos
respiratórios, em especial o diafragma
★ Manifestações no TGI - disfagia, DRGE e distensão gástrica e do cólon
★ QI abaixo da normalidade, mas estável
★ Um estudo que coletou dados de 58 pacientes, sendo 29,4% crianças,
46,5% adolescentes e 24,1% adultos, demonstrando que:
○ A maioria dos pacientes não têm dependência para fazer a
própria higiene, vestuário e alimentação
○ A cardiomiopatia e a hipoventilação chamam a atenção por serem
as manifestações clínicas que mais causam mortalidade nesses
pacientes
Diagnóstico
★ Clínico
○ Tipicamente diagnosticada por volta dos 5 anos de idade
○ Observação de função muscular anormal do menino
★ Dosagem laboratorial de enzimas musculares - os níveis séricos de
creatinoquinase (CK) estarão acentuadamente aumentados; pode ser
detectado antes do surgimento dos sintomas;
○ Amostra: sangue
★ Biópsia muscular - análise dos níveis de distrofina
★ Teste genético molecular - envolve a análise de deleções e
duplicações do gene da distrofina
○ PCR multicomplexo - detecção de hotspots (deleções mais comuns)
○ MPLA e CGH-array - deleções ou duplicações dos éxons
○ NGS - sequenciamento genético buscando analisar pequenas
mutações e rearranjos
★ Conduta
○
Tratamento
★ Uso de corticosteróides -
★ Ensaio Clínico 1 - Study of SRP-4045 (Casimersen) and SRP-4053
(Golodirsen) in Participants With Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
○
★ Ensaio Clínico 2 - An Open-Label Study for Previously Treated
Ataluren (PTC124®) Patients With Nonsense Mutation Dystrophinopathy
○ Trata-se de um estudo já concluído, iniciado em 19 de Março de
202 e finalizado em 25 de Novembro de 2020, que teve 94
participantes e foi do tipo intervencionista (ensaio clínico)
○ Grupo único, rótulo aberto (sem mascaramento)
○ Foram incluídos indivíduos do sexo masculino, com história de
exposição ao medicamento em estudos da PTC e capacidade de
cumprir as consultas agendadas
○ Os pacientes receberam 3 doses do medicamento por dia, sendo a
dosagem de 10 mg/kg pela manhã, 10 mg/kg à tarde e 20 mg/kg à
noite
○ O medicamento foi fornecido como um pó com sabor de baunilha,
podendo ser consumido misturado com água, líquidos ou alimentos
semi-sólidos - exceto suco de maçã
○ As avaliações do estudo foram realizadas em visitas clínicas no
primeiro dia de dosagem e, a seguir, a cada 48 semanas durante
o período de tratamento, exceto pelo peso, que foi medido a
cada 24 semanas
○ Quanto ao mecanismo de ação o Ataluren promove a leitura
ribossômica de mutações nonsense, que seriam interrompidas,
permitindo o desvio da mutação e a continuação da tradução da
proteína
■ Na imagem, na parte superior está representado a parada
prematura da tradução, gerando uma proteína incompleta,
enquanto na parte inferior, na presença do Ataluren, é
possível “ignorar” a mutação nonsense e continuar a
tradução
○ O objetivo do estudo foi de investigar o efeito do Ataluren
associado ao padrão de atendimento para Duchenne na idade
inicial da perda da capacidade de andar do início do declínio
da função respiratória, comparado a pacientes tratados apenas
com o padrão de atendimento
○ Os resultados obtidos foram:
■ Adiamento de 2,2 anos na idade inicial da perda da
capacidade de andar
● de 15,5 anos para 13,3 anos (em média)
■ Adiamento de 3 anos do previsto para o início do declínio
da função respiratória