Duchenne e Becker

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Duchenne
· Definição 
A distrofia de Duchenne é uma doença genética degenerativa e incapacitante que acomete apenas meninos. Sua principal característica é a degeneração progressiva do músculo, em decorrência da ausência de uma proteína.
· Etiologia
A distrofia muscular de Duchenne é causada pela ausência de uma proteína essencial para os músculos. Sem essa proteína, o músculo vai degenerando progressivamente. A ausência dessa proteína é causada por um gene defeituoso, embora o problema também possa surgir a partir de uma mutação genética – sem necessidade, portanto, da hereditariedade
· Fatores de risco
Somente pessoas do sexo masculino costumam desenvolver a distrofia muscular de Duchenne. Pessoas do sexo feminino até podem carregar o gene defeituoso, mas não apresentam sintomas.
Cada homem, filho de uma mulher portadora da doença, tem 50% de chance de desenvolver o problema. Já a filha, mulher, tem 50% de chance de ser apenas portadora do gene.
· Epidemiologia 
É a forma mais comum de distrofia muscular, caracterizada por um distúrbio ligado ao cromossomo X, acomete cerca de uma criança em 3 mil nascidos vivos do sexo masculino, sendo este o sexo de maior prevalência.
· Fisiopatologia 
As distrofias musculares mais comuns são as ligadas ao X e originadas das mutações que rompem a função de uma grande proteína estrutural chamada distrofina. Como resultado, essas doenças são designadas como distrofinopatias. A forma inicial precoce mais comum é designada como distrofia muscular de Duchenne. Ela tem uma incidência de um a cada 3.500 partos vivos de homens e tem um fenótipo progressivo grave. A distrofia muscular de Becker é uma distrofinopatia relativamente comum, caracterizada pelo início tardio da doença e um fenótipo mais brando. Outra distrofinopatia rara pode apresentar-se com cardiomiopatias isoladas, elevações assintomáticas dos níveis de creatina-cinase ou intolerância a exercícios por conta das mialgias e cãibras. Assim como com várias doenças ligadas ao X, as portadoras das mutações de distrofinas podem ser levemente sintomáticas devido à inativação desfavorável do cromossomo X.
· Patogenia
As distrofias musculares de Duchenne e de Becker são causadas por mutações de perda de funções no gene da distrofina no cromossomo X. A distrofina é um dos maiores genes humanos, abrangendo 2,3 milhões de pares de bases, composto de 79 éxons. A proteína codificada, a distrofina, é um dos principais componentes do complexo glicoproteína-distrofina (CGD) (Fig. 27-10). Esse complexo atravessa a membrana plasmática e serve como uma conexão entre o citoesqueleto dentro da fibra muscular e a membrana basal fora da célula. A terminação amino da distrofina se une aos filamentos de actina no citoplasma dos miócitos, enquanto as terminações carbóxi unem-se à β-distroglicana, uma das proteínas transmembrana do CGD. Ao fazê-lo, acredita-se que as distrofinas forneçam estabilidade mecânica às fibras musculares e às suas membranas celulares durante a contração muscular. Os defeitos no complexo podem levar a pequenas rupturas das membranas, permitindo influxo de cálcio, o que desencadearia eventos resultantes na degeneração das fibras musculares. Além da sua função mecânica, a distrofina pode ter um papel nas vias de sinalização. Por exemplo, suas terminações carbóxi interagem com a óxido nítrico sintetase, gerando NO.
A identificação e caracterização das mutações específicas de distrofina forneceram explicações para algumas variações fenotípicas em pacientes com distrofinopatias. A distrofia muscular de Duchenne geralmente é associada com supressões ou mutações por alteração do quadro de leitura que resultam em uma ausência total da distrofina. De maneira contrastante, as mutações na distrofia muscular de Becker geralmente permitem a síntese de uma versão truncada da distrofina, que aparentemente retém algumas funções.
· Quadro clinico 
Os sintomas iniciam por volta dos cinco anos e os pacientes são gravemente incapacitados na adolescência, podendo avançar para o óbito ainda na terceira década de vida. Tem como sintomas precoces andar na ponta dos dedos, sinal de Gowers, marcha bamboleante e incapacidade de correr. Nesta distrofia a fraqueza é mais acentuada nas extremidades inferiores proximais e é comum a pseudo-hipertrofia das panturrilhas, que é causada por infiltração gordurosa dos músculos. Com frequência, o músculo cardíaco também chega a ser afetado, onde a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e arritmia possam ocorrer em um momento mais tarde no curso da doença. Possivelmente, ocorra um envolvimento leve do sistema nervoso central (SNC), que, comumente, se manifesta como irritabilidade, hiperatividade ou disfunção cognitiva.
· Diagnostico 
Os níveis séricos de CK são excepcionalmente elevados. Estudos imuno-histoquímicos para distrofina apresentam ausência do padrão de coloração sarcolemal normal na distrofia muscular de Duchenne. A suspeita diagnóstica baseia-se em quadro clínico, idade do acometimento e história familiar sugestiva de herança recessiva ligada ao X. A eletromiografia mostra alterações miopáticas (potenciais de unidades motoras rapidamente recrutados, de curta duração e de baixa amplitude). Quando feita, a biópsia muscular mostra necrose e variação acentuado no tamanho da fibra muscular não segregada pela unidade motora. A análise das mutações do DNA de leucócitos no sangue periférico é o principal teste confirmatório; é capaz de identificar anomalias no gene distrofina (deleções em cerca de 70% dos pacientes com distrofia de Duchenne).
· Tratamento
Não existe tratamento definitivo, mas a prednisona, pode melhorar a força muscular por até três anos. Os efeitos colaterais incluem ganho de peso, aparência cushingoide e hirsutismo; os efeitos da prednisona em longo prazo são incertos. Estudos trazem como opção o deflazacorte, um análogo da prednisona, provavelmente tão eficaz quanto a prednisona, e tem menos efeitos colaterais. Até hoje, a terapia genética demonstrou não ser eficaz para o tratamento dessa distrofia muscular. O tratamento é de suporte como fisioterapia, reabilitação, uso de sintomáticos e em alguns casos mais avançado o cuidado cardiovascular. A terapia gênica para introdução de cópias normais ou parcialmente corrigidas do gene da distrofia nos tecidos afetados é promissora para evitar a progressão da doença.
Becker
· Definição 
A distrofia muscular de Becker é uma doença neuromuscular caracterizada por progressiva perda de massa muscular e fraqueza, por degeneração do músculo esquelético, liso e cardíaco.
· Etiologia
A distrofia muscular do tipo Becker (DMB) afeta indivíduos do sexo masculino e está associada à herança genética (ligada ao cromossomo X), sendo cerca de 10 vezes mais rara do que a distrofia muscular do tipo Duchene. A diferença principal entre elas é a idade de início e a velocidade de progressão, sendo o tipo Becker mais lento. Segundo a maioria dos autores pesquisados, a DMB apresenta uma incidência de 5 a 10 vezes menor do que a DMD, ocorrendo um caso a cada 30 000 nascimentos. Porém, segundo o Centro de controle e prevenção de doenças dos Estados Unidos, a DMB apresenta uma incidência de 1 a cada 18 518 meninos nascidos vivos, ou seja, 0,5 a cada 10 0004.
· Epidemiologia 
A BMD afecta principalmente indivíduos do sexo masculino e tem uma incidência de 1/18 000 a 1/31 000 nados vivos do sexo masculino. Os indivíduos do sexo feminino são normalmente assintomáticos mas uma pequena percentagem das portadoras manifestam formas leves da doença (forma sintomática da distrofia muscular de Duchenne e Becker em mulheres portadoras; ver este termo). O início dos sintomas ocorre na infância, pelos 11 anos.
· Fisiopatologia 
A distrofia muscular de Duchenne geralmente é associada com supressões ou mutações por alteração do quadro de leitura que resultam em uma ausência total da distrofina. De maneira contrastante, as mutações na distrofia muscular de Becker geralmente permitem a síntese de uma versão truncada da distrofina, que aparentemente retém algumas funções.· Quadro clinico 
As formas leves se manifestam apenas como cãibras musculares, intolerância aos exercícios, mioglobinúria, elevação assintomática dos níveis séricos de CK e fraqueza muscular. Com frequência, é observado a pseudo-hipertrofia e a dor na panturrilha com esforço físico. O comprometimento cognitivo e a alteração eletrocardiográfica são mais raros.
· Diagnostico/Diferencial 
Os níveis de CK são menos elevados que na distrofia de Duchenne. A análise das mutações do DNA de leucócitos no sangue periférico é o principal teste confirmatório; é capaz de identificar anomalias no gene distrofina (85% dos pacientes com distrofia de Becker;). Estudos imuno-histoquímicos para distrofina apresentam coloração reduzida na distrofia muscular de Becker. A suspeita diagnóstica baseia-se em quadro clínico, idade do acometimento e história familiar sugestiva de herança recessiva ligada ao X. A eletromiografia mostra alterações miopáticas (potenciais de unidades motoras rapidamente recrutados, de curta duração e de baixa amplitude). Quando feita, a biópsia muscular mostra necrose e variação acentuado no tamanho da fibra muscular não segregada pela unidade motora.
· Tratamento
Não existe nenhuma terapia eficaz para tratamento, embora algumas séries menores tenham sugerido que há possíveis benefícios com o uso de corticosteroides. Como na distrofia de Duchenne, também é utilizado tratamento de suporte como fisioterapia, reabilitação e outros cuidados.
Uso de corticoides
· Prednisona
Em muitos experimentos desde 1970 a prednisona, um esteróide catabólico, tem se mostrado extremamente promissora em diminuir a degeneração muscular. É a droga mais amplamente usada para o tratamento de distrofia muscular de Duchenne – DMD. Entretanto, o exato modo pelo qual a prednisona ajuda os pacientes com DM é ainda desconhecido, devendo depender de seus efeitos antinflamatórios ou imunossupressores. Os linfócitos T citotóxicos que migram para a retirada das células lesadas são retardados, minimizando a resposta inflamatória e a fibrose decorrente. Alguns pesquisadores tem especulado que a prednisona possa também estimular a produção de proteínas musculares. Há aumento de força e massa muscular, embora os níveis da enzima CK permaneçam inalterados. Comprovadamente há preservação também da função pulmonar. 
Os efeitos colaterais com o uso da prednisona não podem ser desprezíveis. Entre eles podemos citar: Retenção de líquidos Retenção de sal Hipertensão arterial – temos visto raramente este efeito. Catarata Diabetes – há um aumento da glicemia devido ao efeito glicocorticóide. Caso haja tendência, pode ocorrer o desenvolvimento de diabetes. Osteoporose – pode ser prevenida com o uso concomitante de suplementos como cálcio e vitamina D. Baixa estatura – pode ser um efeito colateral benéfico em DM. Sabe-se que anões com DMD tem uma forma mais branda da doença. Aumento do apetite – deve-se monitorizar a dieta com finalidade de evitar ao máximo a obesidade. Alterações comportamentais – raras Efeitos imunossupressores – podem ser minimizados através de esquema vacinal completo. 
· Deflazacort
O deflazacort é uma oxazolona derivada da prednisona, com efeitos antinflamatórios e imunossupressores comparáveis a ela. Os efeitos de retardamento da degeneração muscular e preservação da função pulmonar foram comparáveis aos da prednisona. Outro achado de impacto foi o retardamento da necessidade cirúrgica para correção da escoliose. Em relação aos efeitos colaterais, observa-se que os pacientes em uso de deflazacort tem menor ganho ponderal que os de prednisona, porém a incidência de catarata é significativamente maior. A supressão do crescimento é outro efeito colateral importante do deflazacort embora, de forma semelhante à prednisona, este efeito colateral possa ser considerado benéfico para os pacientes com DM. Uma outra diferença significativa entre os dois corticosteróides citados é o custo do tratamento que é bem maior para o deflazacort.