Introdução à Farmacodinâmica

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PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIA 
Portal Educação 
 
 
 
 
 
CURSO DE 
FARMACODINÂMICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
EaD - Educação a Distância Portal Educação 
 
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CURSO DE 
FARMACODINÂMICA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Farmacodinâmica 
 
Introdução 
 
Segundo os princípios básicos da farmacologia, as moléculas de uma 
droga devem exercer alguma influência química em um ou mais constituintes 
das células para produzir uma resposta farmacológica. Em outras palavras, é 
necessário que as moléculas das drogas fiquem tão próximas a essas 
moléculas celulares a ponto de alterar sua função. Naturalmente, as moléculas 
no organismo excedem notavelmente o número de moléculas de um fármaco e, 
se as moléculas do fármaco fossem distribuídas aleatoriamente, a 
probabilidade de interação com qualquer classe particular de molécula celular 
seria desprezível. 
 
 
Paul Ehrlich, Prêmio Nobel de Medicina em 1908. 
 
Por conseguinte, os efeitos farmacológicos exigem, em geral, uma 
distribuição não uniforme no organismo ou tecido, e isso quer dizer, em outras 
palavras, que as moléculas da droga devem estar “ligadas” a constituintes 
específicos das células e dos tecidos para produzirem algum efeito. Paul 
Ehrlich resumiu isso da seguinte forma: “Corpora non agunt nisi fixata” (neste 
contexto, “uma substância não irá funcionar, a não ser que esteja ligada”). 
 
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As substâncias produzem, em sua maioria, efeitos por meio de sua 
ligação, em primeiro lugar a moléculas de proteínas (frequentemente 
denominadas “alvos”, uma alusão à famosa expressão de Paul Ehrlich “balas 
mágicas” para descrever o potencial dos agentes antimicrobianos). Entretanto, 
todas as regras têm exceções, e muitos agentes antimicrobianos e 
antitumorais, interagem diretamente com o DNA, e não com proteínas. 
Drogas como os bifosfonatos utilizados no tratamento da osteoporose, 
se ligam a sais de cálcio na matriz óssea, tornando-a tóxica para os 
osteoclastos. 
 
Efeitos das drogas nos Sistemas Biológicos 
 
Para entender as ações de uma droga, é necessário considerar os 
efeitos produzidos no sistema biológico em vários níveis de complexidade de 
organização. Os níveis principais são: moléculas biológicas, estruturas 
subcelulares, células organizadas (tecidos e órgãos), organismos intactos e 
interação entre organismos. 
 
Nível molecular: Farmacologia Molecular é o estudo da interação de 
moléculas de droga e moléculas do sistema biológico. Os alvos moleculares de 
ação de drogas são os receptores, as enzimas, os sistemas de transporte e 
 
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componentes moleculares do aparato genético. 
 
Estruturas subcelulares: atuando em mitocôndrias, microtúbulos e 
lisossomos, por exemplo. Em vesículas neurais de acetilcolina, de adrenalina, 
vesículas dos grânulos dos mastócitos. 
 
Células: ação de drogas em músculo, em nervo, e outros. 
 
Tecidos ou órgãos: apesar das drogas atuarem em um determinado 
tipo de célula, o nível de complexidade do sistema pode ser de tal forma que 
um mecanismo de controle (autorregelação, ou feedback) pode ser 
desencadeado. Assim, a compreensão dos mecanismos no nível tecidual ou do 
órgão deve ser considerada. 
 
Organismo intacto: drogas atuando em mecanismos homeostáticos 
(sistema de controle integrado). Por exemplo, quando uma droga que relaxa a 
musculatura lisa atua na parede dos vasos sanguíneos, causa dilatação, e, 
consequentemente, vai desencadear uma aceleração reflexa da frequência 
cardíaca. 
 
Interação entre organismos: podem ser divididas em dois tipos: 
a) Aquelas que afetam a relação entre diferentes tipos de 
organismos; 
b) Aquelas que afetam relações sociais. 
 
Exemplo do primeiro tipo: drogas que são utilizadas para controle de 
 
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pragas. Do segundo tipo: as drogas “sociais”, como o álcool, por exemplo, e as 
drogas que afetam as atitudes dos organismos, como sedativos, 
antidepressivos, entre outras. 
 
 
 
Drogas podem atuar em mecanismos físico-químicos não-específicos, 
como por exemplo: 
 Atuando em virtude de propriedades osmóticas; 
 Atuando em virtude de sua atividade ácida ou básica; 
 Agentes redutores ou oxidantes; 
 Precipitantes de proteínas; 
 Substâncias que funcionam como barreira física; 
 Adsorventes; 
 Surfactantes; 
 Drogas radioativas; 
 Anestésicos inespecíficos (nitrogênio, xenônio). 
 
A maior parte das drogas produz seu efeito por meio de interações 
químicas mais ou menos específicas com constituintes dos tecidos. Essas 
interações envolvem ligações químicas entre as moléculas da droga e do 
sistema biológico. Ligações covalentes são ligações fortes, onde elétrons são 
mutuamente compartilhados nas órbitas mais superficiais. Ligações 
eletrostáticas são formadas pela força atrativa entre cargas elétricas opostas. 
Ligações hidrofóbicas ocorrem quando camadas de água estrutural associadas 
com grupos hidrofóbicos de duas moléculas separadas entram em contato. 
 
O efeito de uma droga depende do grau pré-existente de atividade 
 no sistema no qual ela atua. 
 
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Especificidade das Drogas 
 
Para que uma droga seja de algum modo útil como instrumento 
terapêutico ou científico, ela deve atuar de modo seletivo sobre determinadas 
células e tecidos. Ou seja, deve exibir elevado grau de especificidade relativa 
ao sítio de ligação. A especificidade é recíproca, classes individuais 
substâncias se ligam a apenas determinados alvos, alvos individuais só 
reconhecem determinadas classes de drogas. 
Entretanto, devemos ressaltar que nenhuma droga é totalmente 
específica nas suas ações. Em muitos casos, o aumento na sua dose faz com 
que haja perda da especificidade, e a droga afete outros alvos diferentes do 
principal, podendo resultar em efeitos colaterais. 
Por exemplo: os antidepressivos tricíclicos atuam como bloqueadores 
da recaptação neuronal de monoaminas, porém são notáveis na produção de 
efeitos colaterais (boca seca, constipação) como consequência da sua 
capacidade de bloquear diversos receptores. 
Em geral, quanto menor a potência de uma substância e maior a dose 
necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, distintos do 
sítio primário, assumam importância. 
 
 
 
 
Proteínas-alvos para a ligação de drogas 
 
Os alvos proteicos para a ação dos fármacos sobre as células dos 
mamíferos podem ser amplamente divididos em: 
 Receptores; 
 Canais iônicos; 
 Enzimas; 
 Moléculas transportadoras. 
 
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Sabe-se que alguns outros tipos de proteínas, como a tubulina,atuam 
como alvo de drogas, e convém lembrar que existem muitas substâncias cujos 
sítios de ação ainda não foram identificados. Além disso, sabe-se que muitos 
fármacos se ligam, além de seus alvos primários, às proteínas plasmáticas, 
bem como aos constituintes celulares, sem produzir qualquer efeito 
farmacológico óbvio. 
 
 
 
Enzimas como alvos primários para a ação de drogas 
 
Drogas atuando primariamente na inibição de enzimas por meio de 
diferentes mecanismos, como, inibição competitiva, substratos alternativos, 
inibidores enzimáticos irreversíveis, atuação em co-fatores, entre outros. 
Com frequência, a molécula da substância é um análogo do substrato 
que atua como um inibidor competitivo da enzima seja de modo reversível (ex. 
neostigmina que bloqueia a enzima acetilcolinesterase), ou irreversível 
(aspirina que bloqueia a ciclooxigenase). 
 
 
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As drogas podem atuar também como falsos substratos, assim a 
molécula do agente sofre transformação química para formar um produto 
anormal, que subverte a via metabólica normal. Por exemplo: Fluorouracil, que 
substitui a uracila como intermediário na biossíntese de purinas, mas não pode 
ser convertido em timidilato, bloqueando, assim, a síntese de DNA e impedindo 
a divisão celular. 
Alguns tipos de drogas exigem degradação enzimática para sua 
conversão de uma forma inativa, a pró-droga, em uma forma ativa, conforme 
exemplos representados na tabela abaixo. 
 
 
Rang & Dale (2004). 
 
 
 
 
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Canais Iônicos como alvos primários para a ação de drogas 
 
Alguns canais iônicos (conhecidos como canais iônicos regulados por 
ligantes ou por receptores ionotrópicos) incorporam um receptor e só se abrem 
quando este estiver ocupado por um agonista. 
 
 
 
 
Outros são regulados por diferentes mecanismos, sendo os canais 
iônicos regulados de forma voltagem-dependente particularmente importantes. 
Em geral, as drogas podem afetar a função dos canais iônicos ao interagirem 
com o sítio receptor dos canais regulados por ligantes ou com outras partes 
das moléculas do canal. 
Um importante exemplo deste tipo de interação é a molécula do 
anestésico local, que atua bloqueando canais de sódio voltagem-dependente 
na fibra nervosa nociceptiva. 
 
Representação esquemática de um anestésico local bloqueando canal de sódio. 
 
 
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Moléculas Transportadoras como alvos primários para a ação de drogas 
 
O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas através das 
membranas celulares geralmente exige uma proteína transportadora, visto que 
as moléculas permeantes são, com frequência, muito polares para penetrarem 
por si próprias nas membranas lipídicas. As proteínas transportadoras 
incorporam um sítio de reconhecimento que as torna específicas para 
determinada molécula, e esses sítios de reconhecimento também podem 
constituir alvos para drogas que bloqueiam o sistema de transporte. 
 
 
 
 
Podemos citar como exemplo de drogas que bloqueiam mecanismos 
transportadores através da membrana os antidepressivos tricíclicos que 
impedem a recaptação neuronal da noradrenalina e serotonina. 
 
 
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Esquema representando o bloqueio da receptação neuronal de noradrenalina e 
serotonina pelos Antidepressivos Tricíclicos no SNC, aumentando a disponibilidade 
destes neurotransmissores na fenda sináptica que se encontram deficientes na 
depressão. 
 
Receptores como alvos primários para a ação de drogas 
 
O conceito original de receptor foi introduzido independentemente por 
Langley (1852-1926) e Ehrlich (1854-1915). Para Langley, que estava 
interessado no sistema nervoso autônomo, havia uma combinação química 
entre a droga e um constituinte da célula, a substância receptora. Ehrlich 
estava interessado em corantes celulares e na resposta imune contra bactérias 
e contra venenos de serpentes. Ele postulava que atividades específicas da 
célula poderiam ser intermediadas por “cadeias laterais” ou “receptores” os 
quais o grupo haptofórico da droga ou toxina iria atacar e que a droga ou toxina 
também possuía um grupo toxofílico. 
Uma analogia à ação de uma droga em um receptor é aquela da chave 
e fechadura. Esta analogia foi primeiramente proposta por Fischer, em 1894, 
 
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para ação de enzimas. 
 
 
A interação de drogas com receptores se assemelha grandemente à 
interação de substratos com enzimas. Entretanto, há algumas diferenças 
importantes, a principal delas é que as enzimas alteram substratos e as drogas 
alteram receptores. 
 
 
Geralmente, não há grande dificuldade em quantificar a taxa de reação 
enzimática. A consequência da formação do complexo droga-receptor é uma 
resposta que pode ser medida, mas a relação entre o evento primário 
(formação do complexo) e os eventos sucessivos que culminam com a 
resposta quantificável só foi bem estabelecida nas últimas décadas, para 
algumas ações mediadas por receptores. 
 
 
 
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Representação esquemática do receptor e seu ligante. 
 
Propriedades dos receptores 
 
 Sensibilidade: 
Muitas drogas produzem efeitos marcantes em concentrações bastante 
baixas, ou em pequenas doses. A energia para a resposta não é suprida pela 
droga ou sua combinação com o receptor. A combinação da droga com o 
receptor requer amplificação para induzir a resposta: isso pode ser uma ação 
de disparo, liberando energia potencial armazenada na célula-alvo, ou pode ser 
originada de uma cascata de amplificação (uma série de mudanças, cada uma 
com um fator de amplificação pequeno). 
 
 Seletividade: 
Respostas envolvendo um dado tipo de receptor são somente 
 
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elicitadas por uma pequena gama de substâncias químicas com grupos 
estruturais e propriedades elétricas semelhantes. Seletividade é maior com 
agonistas (drogas que produzem uma resposta) do que com antagonistas 
(drogas que bloqueiam respostas aos agonistas). 
 
 Especificidade: 
A resposta das células a qualquer tipo de agonista agindo no mesmo 
conjunto de receptores é sempre a mesma, sendo determinada pelas 
propriedades das células. 
Receptores são complexos de macromoléculas que interagem com 
drogas e essa interação fornece um estímulo que provavelmente envolve uma 
mudança conformacional no receptor ou em seus ambientes imediatos. 
Se o receptor de dois ou mais agonistas for o mesmo, a ordem de 
potência deve ser a mesma; se for diferente, os receptores devem ser 
diferentes. Variantes de receptores que têm um número de agonistas em 
comum são denominados de isoreceptores (por exemplo, receptores 
adrenérgicos). 
 
No estudo da cinética da interação droga-receptor, alguns conceitos 
devem ser conhecidos: 
 
 Biofase: 
Ou fase biologicamente ativa, designa o meio ambiente em que a 
droga está na posição de interagir com o receptor sem barreiras difusionais 
interferindo. Na maior parte das preparações de tecido isolado, a concentração 
da droga na biofase é dada por sua concentração na soluçãosalina que banha 
o tecido. Quando uma droga é estudada em sistemas que são mais 
complicados que os tecidos, outros fatores devem ser considerados, como a 
 
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absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção (fatores 
farmacodinâmicos). 
 
 Interações Droga-Receptores 
 
A ocupação de um receptor por uma molécula de uma droga pode ou 
não resultar em ativação do receptor. A ativação refere-se à capacidade da 
molécula ligar e afetar o receptor de modo a desencadear uma resposta 
tecidual. 
 
Deste modo as drogas podem interagir com os receptores 
comportando-se como: 
 Agonistas. 
 Antagonistas. 
 
 
 
 
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A ligação e a ativação dos receptores constituem duas etapas distintas 
na geração da reposta desencadeada por um agonista e mediada pelo 
receptor. Quando uma substância se liga ao receptor sem causar ativação, 
impedindo consequentemente a ligação do agonista, é denominada 
antagonista. 
A tendência de uma droga se ligar ao receptor é determinada por sua 
afinidade, enquanto a tendência de, uma vez ligada, ativar o receptor é 
indicada por sua eficácia. Logo: 
 
 
 
O agonista promove uma resposta que pode ser um aumento ou uma 
diminuição em uma manifestação particular da atividade celular ou de células 
às quais os receptores estão associados. 
A relação droga-receptor pode ocorrer segundo duas teorias principais: 
 Teoria da ocupação: a resposta é uma função da ocupação dos 
receptores pelo agonista. 
 Teoria da taxa: a resposta é uma função da taxa de ocupação dos 
receptores pelo agonista. 
 
Relação linear entre ocupação do receptor e resposta máxima 
 
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Ocorre quando todos os receptores estão ocupados. O efeito 
observado é linearmente proporcional à ocupação do receptor e a resposta 
máxima é alcançada quando o número total de receptores é ocupado. Nesse 
caso, deve-se assumir que: 
 
a) Um estímulo “tudo ou nada” é elicitado pela combinação de cada 
receptor com um agonista; 
b) Ocorre somação desses estímulos individuais; 
c) O efeito é linearmente proporcional ao número de estímulos; 
d) A resposta máxima ocorre quando cada receptor é ocupado por um 
agonista; 
e) O complexo agonista-receptor é formado por ligações químicas 
reversíveis prontamente e rapidamente; 
f) A ocupação de um receptor não afeta a tendência de outros 
receptores serem ocupados. 
 
Curva dose-reposta 
 
A curva dose-resposta é a representação gráfica da expressão 
matemática da relação entre a dose de um princípio farmacologicamente ativo 
e o seu efeito. Da análise dessa curva surgem indicadores farmacodinâmicos, 
tais como Dose Efetiva 50 (DE 50), Potência Relativa e Efeito Máximo. A 
intensidade da resposta dada por um fármaco é proporcional à dose 
administrada. A curva sigmoide ou em forma de S é uma expressão 
comumente observada na maior parte das curvas dose-resposta. 
É importante mencionar que, para cada efeito haverá uma curva dose-
resposta distinta. Além disso, a configuração da curva dose-resposta da 
mesma substância química e a mesma espécie animal pode variar com as 
mudanças das condições experimentais, por exemplo, as mudanças na forma 
 
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de distribuição da dose no tempo (frequência). 
 
 
 
Agonistas Parciais 
 
Até agora, consideramos as substâncias como agonistas, as quais 
ativam de algum modo o receptor ao ocupá-lo ou, como antagonistas aquelas 
que não provocam ativação. Entretanto, a capacidade de uma molécula da 
droga ativar o receptor constitui mais uma propriedade graduada do que um 
processo “tudo ou nada”. 
Algumas substâncias conhecidas como agonistas plenas ou totais 
podem produzir uma reposta máxima (a maior resposta capaz de ser dada pelo 
tecido), enquanto outras, os agonistas parciais, só podem produzir uma 
resposta submáxima. A relação entre os agonistas totais reside na relação 
entre a ocupação do receptor e a resposta. 
Quando um agonista parcial está produzindo sua resposta máxima, 
todos os receptores estão ocupados, mas a eficácia é tal que o estímulo 
 
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produzido não é suficiente para gerar a resposta máxima potencialmente obtida 
pelo sistema. Para um agonista altamente ativo com uma grande eficácia, a 
resposta máxima será produzida por uma concentração que não ocupa todos 
os receptores. 
 
 
Atividade intrínseca () é a força do estímulo farmacológico produzido 
pela ocupação do receptor. 
Para agonistas totais =1, para parciais 10, para antagonistas =0. 
 
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Ocupação teórica e curva de reposta para agonistas plenos e parciais. 
(A) Curva de ocupação para ambas as substâncias. (B) Relação entre resposta 
e ocupação para o agonista pleno e parcial. Observe que a curva (A) produz 
resposta máxima com cerca de 20% de ocupação, enquanto a curva (B) só 
produz resposta submáxima, mesmo com 100% de ocupação. 
 
Teoria da ocupação com relação não-linear entre a ocupação do 
receptor e a resposta 
 
Uma teoria alternativa proposta por Stephenson (1956) propõe que: 
 Um efeito máximo pode ser produzido por um agonista quando 
somente uma pequena proporção de receptores está ocupada. 
 A resposta não é linearmente proporcional ao número de 
receptores ocupados. 
 Drogas diferentes podem ter capacidades variáveis para iniciar 
uma resposta e consequentemente ocupar proporções 
diferentes de receptores quando produzindo respostas iguais. 
 
Eficácia 
 
A capacidade de uma droga iniciar uma resposta assim que ocupa o 
sítio do receptor é denominada eficácia. 
 
 
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Eficácia de duas substâncias químicas na indução de um efeito 
farmacológico. Observe que o composto A é capaz de produzir o efeito máximo 
em uma concentração menor que o composto B, sendo, portanto mais eficaz. 
 
Potência 
 
A potência refere-se à quantidade da droga (comumente expressa em 
miligramas) necessária para produzir um efeito, como o alívio da dor ou a 
redução da pressão sanguínea. Exemplificando: se 5 miligramas da droga B 
alivia a dor com a mesma eficiência que 10 miligramas da droga A, então a 
droga B é duas vezes mais potente que a droga A. Maior potência não significa 
necessariamente que uma droga é melhor que a outra. 
 
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São levados em consideração muitos fatores ao julgar os méritos 
relativos das drogas, como seu perfil de efeitos colaterais, toxicidade potencial, 
duração da eficácia (e, consequentemente, número de doses necessárias a 
cada dia) e custo. 
 
 
Relação entre ocupação dos receptores, eficácia, potência e resposta 
biológica. 
 
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Agonistas Inversos 
 
 
No esquema acima, o receptor é mostrado em dois estados de 
configuração, o estado de repouso (R) e o estado ativado (R*), que existemem 
equilíbrio. Normalmente, na ausência de ligante, o equilíbrio se encontra bem à 
esquerda, e poucos receptores estão no estado R*. Entretanto, para os 
receptores de ativação constitutiva, uma proporção significativa dos receptores 
adota a configuração R* na ausência do ligante. Os agonistas exibem maior 
afinidade por R* em relação a R. Quanto maior a afinidade relativa por R* maior 
a eficácia do agonista. Nesta perspectiva, o agonista inverso possui maior 
afinidade por R que por R*, com consequente desvio do equilíbrio para a 
esquerda, com eficácia negativa. Por exemplo, o Benzodiazepínicos. 
 
 Antagonismo entre Drogas 
 
Antagonista competitivo 
 
É a droga que interage reversivelmente com o receptor para formar o 
complexo, mas o complexo antagonista-receptor não produz uma resposta. A 
interação antagonista-receptora é caracterizada por uma constante de 
dissociação, mas a atividade intrínseca do antagonista é zero. Quando se 
 
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constroem curvas “concentração de agonista x ocupação de receptores por 
agonista” (ou resposta produzida), na presença de concentrações diferentes de 
antagonista competitivo, obtém-se curvas com mesma forma, com mesma 
resposta máxima, com porções lineares paralelas, mas com deslocamento à 
direita ou à esquerda, conforme mostrado nas figuras abaixo. Ou seja, curvas 
“log da concentração x resposta” são deslocadas para a direita na presença do 
antagonista competitivo, mas a resposta máxima permanece a mesma e a 
porção linear permanece paralela àquela do agonista sozinho. O efeito do 
antagonista pode ser sobreposto pelo aumento na concentração do agonista. 
 
 
 
Quando um antagonista forma uma ligação forte com o receptor, a taxa 
de dissociação do complexo antagonista-receptor é tão lenta que é 
 
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virtualmente zero. Nesse caso, o antagonista é denominado de irreversível e o 
antagonismo não é sobreposto pelo aumento na concentração do agonista. O 
grau de antagonismo aumenta com a maior concentração de antagonista. 
A população de receptores disponível para a interação com agonista é 
reduzida, portanto, a resposta máxima também é reduzida. A ocupação dos 
receptores pelo antagonista irreversível pode ser reduzida pela presença 
simultânea de elevadas concentrações do agonista ou de um antagonista 
competitivo. Antagonistas irreversíveis podem ser utilizados para avaliar a 
afinidade e a eficácia do agonista. 
 
 
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Com frequência, o efeito de uma droga é diminuído ou totalmente 
abolido na presença de outra. Além do antagonismo competitivo reversível e 
irreversível, discutidos anteriormente, outros mecanismos podem ser 
ressaltados: 
 Antagonismo químico; 
 Antagonismo farmacocinético; 
 Antagonismo não competitivo; 
 Antagonismo fisiológico. 
 
Antagonismo químico 
 
Também chamado de neutralização, refere-se à situação incomum 
onde duas substâncias combinam-se em solução, reagindo quimicamente 
levando à inativação da droga. Este tipo de antagonismo tem um papel muito 
importante no tratamento das intoxicações. Por exemplo: Agentes quelantes 
como o EDTA e penicilamina, que sequestram metais (As, Hg, Pb), diminuindo 
suas ações tóxicas. 
 
Antagonismo farmacocinético 
 
Descreve a situação em que o antagonista reduz efetivamente a 
concentração do fármaco ativo em seu local de ação. Isto pode ocorrer de 
várias formas: 
 Aumento da velocidade de degradação metabólica do fármaco: 
redução do efeito do anticoagulante warfarin por aumento do seu metabolismo 
induzido pelo fenobarbital. 
 
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 Redução da velocidade de absorção da droga no trato gastrintestinal. 
 Aumento na velocidade de excreção renal: Bicarbonato de sódio que 
aumenta a secreção urinária dos barbitúricos 
 
Antagonismo não competitivo 
 
Descreve a situação em que o antagonista bloqueia, em algum ponto, a 
cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Por 
exemplo, certos fármacos, como o verapamil e a nifedipina, impedem o influxo 
de íons de cálcio através da membrana celular, com consequente bloqueio não 
específico da contração do músculo liso produzido por outros agentes. Como 
regra, o efeito consiste em reduzir a inclinação e o máximo da curva da 
concentração em escala log-resposta do agonista. 
 
 
 
 
 
 
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Antagonismo Fisiológico 
 
Representa dois agentes que produzem efeitos contrários em um 
mesmo sistema biológico, atuando em receptores diferentes. Por exemplo: 
Histamina que atua sobre receptores H1 nas células musculares lisas, 
causando vasodilatação e adrenalina, que atua em receptores alfa no mesmo 
tecido, causando vasoconstrição. 
 
Dessensibilização e Taquifilaxia 
 
Com frequência, o efeito de uma droga diminui gradativamente quando 
administrada de modo contínuo ou repetidamente. 
O termo taquifilaxia (do grego: proteção rápida) implica em uma 
diminuição consideravelmente rápida na resposta, enquanto que tolerância é 
geralmente empregada para descrever uma diminuição mais gradual na 
eficiência da droga adicionada repetitivamente durante um período de tempo 
mais longo. 
Taquifilaxia específica a um tipo de receptor pode ser obtida em 
músculo liso com o uso de serotonina, sem afetar a resposta a outros 
agonistas. É mais difícil se obter taquifilaxia com histamina e quase impossível 
com acetilcolina. Quando doses extremamente elevadas de acetilcolina são 
usadas, o tecido torna-se menos sensível, mas não a todos os agonistas; isso 
é uma dessensibilização não específica. Isso pode ser consequência da perda 
de potássio intracelular. O termo tolerância é geralmente utilizado para aquelas 
drogas aplicadas clinicamente em doses cada vez maiores para produzir o 
efeito desejado. Por exemplo: morfina e drogas relacionadas, drogas 
bloqueadoras de adrenalina que são usadas no tratamento da hipertensão. 
Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 30
fenômeno, incluindo: 
 Alteração conformacional dos receptores; 
 Perda de receptores; 
 Depleção de mediadores; 
 Aumento da degradação metabólica da droga; 
 Adaptação fisiológica; 
 Extrusão ativa da droga das células. 
 
Efeitos resultantes da interação de agentes químicos 
 
O termo interação entre substâncias químicas é utilizado todas as 
vezes que uma substância altera o efeito de outra. Estas interações podem 
resultar diferentes tipos de efeitos: 
 
 Adição: é aquele produzido quando o efeito final de dois ou mais 
agentes é quantitativamente igual à soma dos efeitos produzidos 
individualmente. 
Exemplo: chumbo e arsênio, atuando no nível da biossíntese do heme 
(aumento da excreção urinária da coproporfirina). 
 
 Sinergismo: Ocorre quando o efeito de dois ou mais agentes 
químicos combinados, é maior do que a soma dos efeitos individuais. 
 
Exemplo: a hepatotoxicidade, resultante da interação entre tetracloreto 
de carbono e álcool é muito maior do que aquela produzida pela soma das 
duas ações em separado, uma vez que o etanol é capaz de inibir a 
biotransformação do solvente clorado. 
 
 
   Este material deve ser utilizadoapenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 31
 Potenciação: ocorre quando um agente tóxico tem seu efeito 
aumentado por atuar simultaneamente com um agente “não tóxico”. 
 
Exemplo: o isopropanol, que não é hepatotóxico, aumenta 
excessivamente a hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono. 
 
 Antagonismo: ocorre quando dois agentes químicos interferem um 
na ação do outro, diminuindo o efeito final. 
 
Aspectos moleculares da ação das drogas 
 
Na década de 70, a farmacologia entrou em uma nova fase, quando os 
receptores, que até então consistiam em entidades teóricas, começaram a 
surgir como realidade bioquímica, seguindo o desenvolvimento de técnicas de 
marcação de receptores, que tornou possível a extração e purificação do 
material receptor marcado radioativamente. Essa abordagem foi usada com 
êxito pela primeira vez com o receptor nicotínico da acetilcolina de arraias 
(Torpedo sp) e enguias (Electrophorus sp). 
Mais tarde, pode ser purificado pela técnica de cromatografia por 
afinidade, em que um ligante do receptor, ligado de forma covalente à matriz de 
uma coluna cromatográfica, é utilizada para adsorver o receptor e separá-lo de 
outras substâncias no extrato. Uma vez isoladas e purificadas as proteínas 
receptoras, foi possível analisar a sequência de aminoácidos, permitindo a 
clonagem destes receptores. 
 
 
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Um receptor é uma forma de transdutor que é ativado pela interação 
com um agonista e modula alguma parte de mecanismos celulares para 
desencadear uma resposta característica, e a ativação envolve uma mudança 
conformacional. A mudança conformacional no receptor pode resultar de uma 
alteração nas propriedades da membrana celular, afetando sua permeabilidade 
passiva ou suas propriedades de transporte ativo, ou pode estar relacionada à 
ativação de uma enzima. 
Muitos hormônios, neurotransmissores ou autacoides, atuam em 
receptores específicos: a presença ou ausência do receptor específico ao 
agonista endógeno é o determinante primário da resposta. A consequência 
imediata do complexo receptor-agonista é a ativação de vários sistemas de 
segundos mensageiros, deste modo o resultado é a amplificação dos sinais 
mediados pelo receptor. 
 
 
 
 
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Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 33
Tipos de receptores 
 
 
Os receptores induzem muitos tipos diferentes de efeitos celulares. 
Alguns deles são muito rápidos, como aqueles envolvidos na transmissão 
sináptica, que operam dentro de milissegundos, enquanto outros efeitos 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 34
mediados por receptores, como aqueles produzidos pelo hormônio da tireoide 
ou por vários hormônios esteroides, ocorrem dentro de várias horas ou dias. 
Existem também muitos exemplos de escala de tempo intermediária. Deste 
modo, não é surpresa a existência de muitos tipos diferentes de conexão entre 
a ocupação dos receptores e resposta resultante. Com base na estrutura 
molecular e na natureza dessa conexão (mecanismo de transdução), podemos 
distinguir quatro tipos de receptores: 
 
 Canais iônicos regulados por ligantes; 
 Receptores acoplados a proteína G; 
 Receptores ligados a quinase; 
 Receptores nucleares. 
 
 
Rang & Dale, 2004. 
 
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Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 35
 
 
Tipo I: Canais Iônicos regulados por ligantes 
 
Os canais iônicos regulados por ligantes podem ser chamados também 
de receptores ionotrópicos. Os receptores com esse tipo de mecanismo 
controlam os eventos sinápticos mais rápidos do sistema nervoso, onde um 
neurotransmissor atua sobre a membrana pós-sináptica de uma célula nervosa 
ou muscular, aumentado transitoriamente sua permeabilidade a determinados 
íons. 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 36
 
Os neurotransmissores excitatórios como a acetilcolina na junção 
neuromuscular ou o glutamato no SNC, causam, em sua maioria, aumento da 
permeabilidade ao Na+ e K+. Esse efeito resulta em uma corrente de entrada 
em função principalmente do Na+, que despolariza a célula e aumenta a 
probabilidade de gerar um potencial de ação. A ação do neurotransmissor 
atinge o pico em milissegundos e, em geral declina também em milissegundos. 
A velocidade absoluta dessa resposta indica que o acoplamento entre 
o receptor e o canal iônico é direto, como mostrado na figura abaixo. 
 
 
 
 
 
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Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 37
 
Tipo II: Receptores acoplados a Proteína G (GPCR) 
 
Estes receptores são chamados também metabotrópicos. A grande 
família GPCR compreende muitos receptores conhecidos pelos 
farmacologistas, como os receptores muscarínicos da acetilcolina, os 
receptores adrenérgicos, receptores da dopamina, receptores das 5-HT, 
receptores opioides, entre outros. 
Os GPCR consistem em uma única cadeia polipeptídica de até 1.100 
resíduos. A estrutura característica desses receptores consiste em sete α-
hélices transmembrana, com um domínio N-terminal extracelular de 
comprimento variável e um domínio C-terminal intracelular, conforme 
representado na figura abaixo. 
 
 
 
 
Representação esquemática da estrutura molecular de um receptor acoplado à 
proteína G (Rang & Dale, 2004). 
 
Os GPCR são divididos em três famílias distintas, com considerável 
grau de homologia entre os membros de uma família, enquanto não há 
nenhuma homologia entre as diferentes famílias. 
 Família da rodopsina; 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 38
 Família dos receptores de secretina/ glucagon; 
 Receptor metabotrópico de glutamato/ família de sensores de cálcio. 
 
 
Características das famílias de receptores acoplados à proteína G (Rang & Dale, 
2004). 
 
Mecanismos de transdução de sinais em receptores acoplados à 
Proteína G 
 
As proteínas G representam o nível de coordenação intermediária na 
hierarquia organizacional, intervindo entre os receptores seus ligantes. São as 
proteínas intermediárias que, na verdade, foram denominadas proteínas G, em 
virtude de sua interação com os nucleotídeos de guanina, GDP e GTP. 
As proteínas G consistem em três subunidades: 
 Alfa – α; 
 Beta – β; 
 Gama – . 
 
Os nucleotídeos de guanina ligam-se à subunidade α, que apresenta 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 39
atividade enzimática, catalisando a conversão de GTP em GDP. As 
subunidades β e  permanecem unidas na forma de um complexo β. Todas as 
três subunidades estão ancoradas na membrana plasmática por meio de uma 
cadeia de ácidos graxos acoplados à proteína G por uma reação conhecida 
como prenilação. As proteínas G parecem ser livremente difusíveis na 
membrana plasmática; logo, um único reservatório de proteína G em uma 
célula pode interagir com vários receptores e efetores diferentes. 
 
 
Conforme demonstrado na figura acima, no estado de repouso, a 
proteína G encontra-se na forma de trímero - αβ não fixado, com GDP 
ocupando o sítio na subunidade . 
Quando o receptor é ocupado por uma molécula do agonista, ocorre 
uma alteração em sua conformação, resultandoem uma alta afinidade pelo 
complexo β. A associação do trímero β com o receptor provoca a 
dissociação do GDP ligado à subunidade  e sua substituição por GTP (troca 
GDP/ GTP), que por sua vez, causa dissociação do trímero da proteína G, com 
consequente liberação das subunidades -GTP e β. Trata-se das formas 
ativas da proteína G, que sofrem difusão na membrana e podem se associar a 
diversas enzimas ou canais iônicos, produzindo ativação ou inativação, 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 40
conforme a situação, como mostrado na figura abaixo. 
 
 
 
 
O processo é concluído quando ocorre a hidrólise do GTP a GDP, por 
meio da atividade GTPase da subunidade . O -GDP resultante dissocia-se 
do efetor e une-se ao complexo β, completando o ciclo. A ligação da 
subunidade  a uma molécula efetora aumenta sua atividade de GTPase, 
sendo a magnitude deste aumento distinta para diferentes tipos de efetores, 
deste modo a ativação do efetor é autolimitada. 
O processo resulta em amplificação, visto que um único receptor pode 
ativar várias moléculas de proteína G, podendo cada uma delas ativar diversas 
vias de segundos mensageiros. 
A especificidade que permite que cada tipo de receptor produza um 
padrão de efeito está relacionado à existência de variações moleculares dentro 
da família de proteínas G, dando origem a três classes principais, que 
apresentam seletividade tanto para os receptores, quanto para os efetores com 
os quais se acoplam: 
 Gs: produz estimulação da enzima edenilato ciclase; 
 Gi: produz inibição da enzima edenilato ciclase; 
 Gq: modulação. 
 
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Resumindo: 
 
Alvos para as Proteínas G 
 
Os principais alvos das proteínas G, pelos quais os receptores 
acoplados a proteínas G controlam diferentes aspectos da função celular são: 
 
 
 
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O sistema Adenilato ciclase / AMPc 
 
A descoberta do papel do AMPc (3´5´-adenosina-monofosfato-cíclico) 
como mediador intracelular introduziu o conceito de segundos mensageiros na 
transdução de sinais. O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior das 
células a partir do ATP, sob ação de uma enzima ligada à membrana, a 
adenilato ciclase. O AMPc é continuamente produzido e inativado por hidrólise 
da 5´-AMP, por meio de uma família de enzimas conhecidas como 
fosfodiesterases. 
O AMPc regula muitos aspectos da função celular, incluindo enzimas 
envolvidas no metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, 
transporte de íons, canais iônicos e proteínas contráteis. Entretanto, estes 
efeitos são produzidos por um mecanismo comum, isto é, a ativação de 
proteínas-quinases pelo AMPc. 
As proteínas-quinases regulam a função de muitas proteínas celulares 
diferentes ao catalisarem a fosforilação de resíduos de serina e treonina, 
utilizando o ATP como fonte de fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir 
enzimas-alvo ou canais iônicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 43
Resumindo: 
 
Moreno SE, 2007. 
 
A figura acima representa alguns exemplos de modos pelos quais a 
produção aumentada de AMPc, em resposta à ativação dos receptores β-
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 44
adrenérgicos, afeta várias enzimas envolvidas no metabolismo do glicogênio e 
da gordura no fígado, adipócitos e células musculares. O resultado consiste em 
uma resposta coordenada, em que a energia armazenada na forma de 
glicogênio e gordura torna-se disponível como glicose para suprir a contração 
muscular. 
O AMPc é hidrolisado no interior das células por fosfodiesterases, uma 
família de enzimas inibidas por drogas como a teofilina, cafeína e o sildenafil 
(Viagra®), aumentam as concentrações de AMPc nas células, como 
representado na figura. 
 
 
 
 
 
O Sistema de Fosfolipase C/Fosfato de Inositol 
 
Muitos receptores respondem à ação de hormônios e 
neurotransmissores pela ativação de uma fosfodiesterase de membrana 
chamada Fosfolipase C, que também é ativada a partir da transdução do sinal 
por proteínas G. A ativação da fosfolipase C libera dois fragmentos: o 1, 4, 5 
fosfatidilinositol trifosfato (IP3) a partir da forma difosfato (PIP2), um fosfolípido 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 45
que está localizado na membrana plasmática e o diacilglicerol (DAG). Estas 
duas moléculas têm ações sinérgicas com as moléculas de segundos 
mensageiros. 
O IP3 liga-se aos receptores do retículo endoplasmático, causando 
uma rápida liberação de cálcio das reservas intracelulares, permitindo a 
formação do complexo cálcio-calmodulina que é um mediador de variadas 
ações enzimáticas. O IP3 é um sinal químico de curta vida, sendo rapidamente 
desfosforilado em PIP2 e PIP que são inativos como mensageiros secundários. 
Já o DAG parece atuar aumentando a afinidade da PKC (proteína 
quinase C) pelo cálcio. Os dois segundos mensageiros (IP3 e DAG) atuam 
sinergicamente para causar a fosforilação de proteínas necessária para os 
efeitos intracelulares. 
Em células da musculatura lisa, o IP3 liga-se e ativa o receptor de IP3 
existente na membrana do retículo sarcoplasmático, fazendo abrir canais de 
cálcio, resultando na libertação de Ca2+ para o sarcoplasma. Este aumento de 
Ca2+ ativa o canal operado pelo receptor da rianodina, no retículo 
sarcoplasmático, levando ao progressivo aumento da concentração de Ca2+ na 
célula muscular e promovendo a contração da célula muscular lisa. 
Nestas vias de sinalização, as quinases que são ativadas fosforilam as 
proteínas efetoras finais, que irão dar a resposta ao estímulo inicial. A proteína 
fosforilada pode ter vários tipos de funções: 
- Pode ser um transportador de membrana 
- Pode ser um canal iônico 
- Pode ser uma enzima 
- Pode ser um fator que regula a expressão de um gene 
 
 
 
 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 46
Resumindo: 
 
 
 
Os receptores acoplados a proteínas G podem controlar diretamente a 
função dos canais iônicos por mecanismos que não envolvem segundos 
mensageiros, como o AMPc e IPs. Isso foi demonstrado pela primeira vez no 
músculo cardíaco, mas atualmente sabe-se que este tipo de interação pode 
ocorrer em muitos outros sistemas. 
No músculo cardíaco, os receptores muscarínicos da acetilcolina 
aumentam a permeabilidade do potássio, com consequente hiperpolarização 
das células e inibição da atividade elétrica. Acredita-se que mecanismos 
semelhantes possam operar em neurônios, onde os analgésicos opioides 
reduzem a excitabilidade ao abrirem os canais de potássio. 
Essas interações são produzidas por interação direta entre as 
subunidades da proteína G e o canal, sem a participação de segundos 
mensageiros. 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 47
 
Representação do mecanismo de funcionamento de canais iônicos acoplados a 
proteína G. 
 
 
Dessensibilização dos receptores acoplados a Proteínas G 
 
A dessensibilização constitui uma característica da maioria dos 
receptores acoplados a proteínas G, e dois mecanismos principais estão 
envolvidos: Fosforilação do receptor; 
 Internalização do receptor (endocitose). 
 
A sequência dos receptores acoplados à proteína G (GPCR) inclui 
certos resíduos (serina e treonina), principalmente na cauda citoplasmática C-
terminal que pode ser fosforilados por quinases, como a proteína quinase A 
(PKA), a PKC e GPCR-quinases (GRK) específicas, ligadas à membrana. 
A fosforilação pela PKA e PKC, que é ativada por muitos receptores 
acoplados à proteína G, geralmente resulta em redução do acoplamento entre 
o receptor ativado e a proteína G, com consequente redução do efeito do 
agonista. 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 48
O receptor fosforilado pelas GRK atua como sítio de ligação de 
arrestinas, que são proteínas intracelulares que bloqueiam a interação com a 
proteína G, e também constitui um alvo para a endocitose, produzindo uma 
dessensilização mais profunda e de maior duração. 
 
 Fosforilação heteróloga: mediada por PKA e PKC, onde estas 
quinases podem atuar em muitos tipos distintos de receptores além daquele 
ativado pelo agonista. 
 Fosforilação homóloga: mediada por GRK, atua somente o 
receptor ativado pelo agonista. 
 
 
 
Mecanismo de dessensilização dos receptores acoplados a Proteína G (Rang & Dale, 
2004). 
 
 
Tipo III. Receptores ligados à quinase 
 
Os receptores ligados à quinase diferem notavelmente dos canais 
regulados por ligantes e dos GPCR quanto à estrutura e função. Os receptores 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 49
acoplados a quinases medeiam às ações de uma ampla variedade de 
mediadores proteicos, incluindo fatores de crescimento e citocinas, bem como 
hormônios, como a insulina. 
 
A estrutura básica desses receptores é 
representada por domínios extracelulares 
(ligação de ligantes) e intracelulares (efetores) 
muito grandes, constituídos, cada um por 
cerca de 400-700 resíduos, ligados por uma -
hélice. Os receptores desencadeiam uma 
cascata de quinases, que normalmente 
envolve a dimerização dos receptores seguida 
de autofosforilação dos resíduos de tirosina. 
Os resíduos de fosfotirosina atuam como sítios 
de ligação de alta afinidade para outras 
proteínas intracelulares (proteínas 
adaptadoras), que contém um domínio SH2, 
formando a etapa seguinte na cascata da 
transdução de sinais, permitindo assim o controle de uma série de funções 
celulares. 
 
 
Mecanismo de fosforilação de proteínas e cascata das quinases 
 
Os eventos que ocorrem quando a proteína contendo o domínio SH2 
liga-se ao receptor fosforilado (variam muito de acordo com o receptor 
envolvido). Muitas proteínas SH2 são enzimas, como as proteínas quinases ou 
fosfolipases. 
Na figura abaixo estão representados os mecanismos de transdução 
de receptores ligados à quinase. A primeira etapa que ocorre após a ligação do 
agonista consiste em dimerização, que resulta em autofosforilação do domínio 
intracelular de cada receptor. A seguir as proteínas com domínio SH2 ligam-se 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 50
ao receptor fosforilado, sendo elas próprias fosforiladas. Assim, a cascata de 
quinases Ras/Raf/Map-quinases é ativada, desencadeando eventos celulares 
como divisão, crescimento e diferenciação celular. 
 
 
 
Na figura abaixo, está representada uma segunda via de transdução, a 
via Jak/Stat, envolvida nas respostas de muitas citocinas. Ocorre dimerização 
desses receptores com a ligação da citocina, atraindo uma unidade de tirosina-
quinase (Jak) citosólica, que se associa ao dímero desses receptores 
fosforilando-os. Entre os alvos de fosforilação da Jak, destaca-se a família de 
fatores de transcrição (Stat). Trata-se de proteínas de domínio SH2 que se 
ligam aos grupos de fosfotirosina sobre o complexo receptor-Jak, sendo elas 
próprias fosforiladas. A Stat ativada migra para o núcleo e ativa a expressão 
gênica. 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 51
 
 
Resumindo: 
 
 
 
Tipo IV: Receptores Nucleares 
 
Os receptores nucleares são conjuntos de proteínas e fatores de 
transcrição que foram agrupadas em uma superfamília de receptores, as quais 
interagem com o DNA. Esta família encontra-se envolvida em diversos 
aspectos da vida, de maneira essencial para múltiplas funções fisiológicas 
como homeostase, reprodução, crescimento, diferenciação, morfogênese, 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 52
apoptose e metabolismo. 
 
A família dos receptores nucleares é constituída por receptores de: 
 Hormônios esteroides; 
 Hormônio da tireoide; 
 Vitamina D; 
 Ácidos graxos; 
 Prostaglandinas. 
 
Os receptores nucleares têm suas funções ativadas pela ligação de 
uma molécula sinalizadora lipofílica. Por meio da ligação desta molécula 
sinalizadora é exercido o controle dos processos transcricionais. A transcrição 
se inicia quando um ligante se liga ao sítio ativo do receptor que está ligado ao 
complexo repressor, gerando uma alteração conformacional, provocando a 
liberação do receptor do complexo repressor, em seguida se associa ao 
complexo ativador seguindo-se da ligação em regiões do DNA conhecidas 
como elementos responsivos, iniciando a transdução de sinal. 
O esquema abaixo representa o mecanismo de ação dos hormônios 
glicorticoides. Os corticoides ao penetraram na célula, formam um complexo 
hormônio-receptor, que migra para o núcleo e liga-se em regiões promotoras 
específicas no DNA, iniciando o processo de transcrição gênica, que resulta em 
aumento ou redução da síntese proteica. 
 
 
   Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste 
Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos 53
 
 
FIM DO MÓDULO