Farmacodinâmica: Estudo da Ação dos Fármacos

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FARMACODINÂMICA
Resumo Range e Dale
ELIARA ORLANDO
FISIOTERAPEUTA E ESTUDANTE DE MEDICINA
❖ Farmacodinâmica é o'que o fármaco faz no corpo; como os fármacos agem no
corpo; onde ele se liga e que resposta ele causa no organismo;
➢ estuda o mecanismo de ação dos fármacos;
➢ mecanismo de ação é o estudo da ação do fármaco em seu alvo (específico);
➢ teoria do encaixe induzido: a medida que o substrato se aproxima ele se
molda ao receptor;
❖ Fármaco é uma substância química que quando aplicada a um sistema fisiológico
afeta seu funcionamento de modo específico;
➢ para que ele tenha interesse clínico é necessário que ele tenha um alto grau
de especificidade pelo sítio de ligação;
➢ nenhum fármaco é 100% específico e sem reação adversa;
➢ a especificidade é recíproca entre fármaco e alvo;
➢ no geral, os fármacos mais seletivos geram menos efeitos adversos;
■ EXCEÇÃO: alguns fármacos que são muitos seletivos podem gerar
efeitos adversos piores do que os menos seletivos; ex:
antiinflamatório não esteroidal seletivos da Cox 2 (dano cardíaco,
renal, e cerebral)
Há 4 TIPOS PRINCIPAIS PROTEÍNAS reguladoras (exceção dos antibióticos) que
atuam como ALVOS FARMACOLÓGICOS:
➢ RECEPTORES:
■ moléculas proteicas com função de reconhecer os sinais químicos endógenos
e responder a eles; e que podemos ter fármacos que se ligam a eles;
■ vão se ligar a fármacos agonistas (geram efeito do receptor) e fármacos
antagonistas (bloqueiam o efeito do receptor); ex adrenalina (B-adrenérgico)
e propranolol (B-bloqueador)
■ receptores evocam muitos tipos diferentes de efeitos celulares, alguns muito
rápidos (transmissão sináptica) e outros mais lentos (levotiroxina)
★ Receptor Tipo 1 ou canal iônico dependente de ligante ou receptor ionotrópico:
○ é um receptor de membrana que quando recebe o ligante permite a entrada
de um íon dentro da célula, causando despolarização ou hiperpolarização;
○ ex: receptor nicotínico para acetilcolina
★ Receptor tipo 2 ou acoplado à proteína G ou receptor metabotrópico:
○ enzima alvo: guanilato ciclase, adenilato ciclase, fosfolipase c;
○ segundo mensageiro: cGMP, cAMP, IPs (inositol trifosfato), DAG
(diacilglicerol);
○ principais subtipo da proteína G e efetores principais
○ ex: receptor muscarínico para acetilcolina
➢ proteína G: transmembrana; atravessa a membrana 7x (hepta helicoidais); 4 alças
extracelulares (E1 alça aminoterminal) e 4 citoplasmáticas (C4 alça carboxiterminal); 3
subunidades (a,B,y)
➢ Subunidade a: tem um domínio que se liga ao GTP e GDP; Quando está ligada ao GDP
está inativa e as 3 subunidades estão juntas; estado ativado quando está ligada ao GTP
○ a subunidade a + GTP se desligam da proteína G e vão em busca e se ligam na sua
enzima efetora (guanilil ciclase, adenil ciclase, fosfolipase C);
○ quando ativam a enzima efetora ela pega o ATP e converte em GMPc e AMPc
○ AMPc ativa enzimas quinases que vai fosforilar proteínas e desencadear reações em
cascata
○ GTP é quebrado em GDP liberando fosfato e a Subunidade a + GDP voltam para a
subunidade B e y
1. G as: estimula a adenilato ciclase a transformar ATP em AMPc
a. 4 moléculas de AMPc ativam 1 molécula de PKA (proteína quinase
dependente de AMPc) que fosforila várias proteínas
2. G ai: inibe a adenilato ciclase a transformar ATP em AMPc
a. a falta de AMPc inativa PKA
3. G aq: subunidade a + GTP ativam a Fosfolipase C que vai pegar um fosfolipídio de
membrana e formar dois segundos mensageiros intracelulares → DAG e IP3
a. IP3 se liga no RE que libera Ca+ pro citoplasma (se liga PKC e RE)
b. DAG fica na membrana e ativa a PKC que fosforila várias proteínas
4. G a0: a subunidade B+y que ativam a proteína efetora (normalmente adenilato
ciclase)
★ Receptor tipo 3 ou Receptores ligados a quinases:
○ tem um domínio extracelular (que recebe o ligante), transmembrana (única
hélice) e intracelular (enzima quinase);
○ 2 receptores + 2 ligantes → quando o ligante agonista se liga formam um
dímero que desencadeia uma autofosforilação pela quinase (na maioria das
vezes tirosina quinase) → ela ativada desencadeia uma cascata enzimática;
○ desencadeia principalmente eventos de reparação celular (manutenção ou
reparação celular): sobrevivência, divisão celular, apoptose;
★ Receptor tipo 4 ou nucleares:
○ resposta de substâncias mais lipofílicas (hormônios tireoidianos, esteroidais)
→ modulação transcrição gênica;
○ substâncias que perfunde, se ancoram em proteínas de ancoragem
(chaperonas), processo de translocação para o nucleo da celula;
■ uma segunda categoria já passa direto para o núcleo de forma
constitutiva sem fazer ancoragem; formam heterodímeros com
receptor de retinóide X
■ terceira categoria que transduzem sinais endócrinos
○ substâncias fazem coativação e outras repressão do processo de
transcrição/tradução
➢ ENZIMAS:
■ o fármaco pode se ligar a enzima de forma reversível e irreversível
● quando é reversível: inibidor competitivo; Ex: o captopril compete com
a angiotensina I pela ligação na ECA para diminuir a produção de
angiotensina II; quanto mais a concentração de captopril aumenta,
mais diminui a afinidade da angiotensina I pela ECA;
● quando é irreversível: inibidor não competitivo; Ex: ASS se liga (no
lugar do ácido araquidônico) de forma irreversível a COX1 para
diminuir a formação de Tromboxano A2
★ inibidor: fármaco que inibe uma enzima que impede uma reação; ex captopril (eca) -
o fármaco compete com a angiotensina 1 pela ECA; aspirina (cox);
★ falso substrato: fármaco se liga na enzima e gera uma reação metabólica falsa, sem
função; ex carbidopa;
★ pró fármaco: se liga a enzima que vai ativar ele; ex: enalapril → enalaprilato;
➢ CANAIS IÔNICOS:
■ canais transmembrana que se fecham ou se abrem para passagem de íons;
glibenclamida abre canal de cálcio nas células de langerhans para aumentar
a secreção de insulina; nifedipino é um vasodilatador;
★ Dependente De Voltagem: acoplado ao canal vai ter um receptor onde o ligante liga
e gera a despolarização da membrana que vai abrir o canal; ex carbamazepina,
fenitoína;
★ Dependente De Ligante: precisa de um ligante (moléculas agonistas) que controla
a abertura e fechamento; todo canal iônico dependente de ligante é um receptor; ex
benzodiazepínicos (rivotril); está dentro do alvo farmacológico tipo receptor;
➢ TRANSPORTADORES DE MEMBRANA (MOLÉCULAS CARREADORAS):
■ proteína transportadora de membrana para substâncias polares que têm
dificuldade de transpassar a membrana lipídica;
■ via serotoninérgica: serotonina é responsável pelo bem estar; triptofano →
serotonina → liberado pelo neurônio pré sináptico na fenda sináptica para se
ligar no neurônio pós sináptico; o próprio neurônio pré sináptico faz a
recaptação de serotonina;
● antidepressivo: atua na recaptação de serotonina; inibindo os
recaptadores de serotonina pelo neurônio pré sináptico; ex:
escitalopram, fluoxetina;
CONCEITOS
❖ quanto maior a concentração de um fármaco, relacionado ao seu receptor, maior a resposta
do fármaco;
❖ para que o fármaco tenha 100% de ação, ele não precisa se ligar a todos os receptores
existentes;
❖ Amplificação de resposta: alguns receptores são ativados, porém por alguma influência
enzimática essa resposta é amplificada
❖ Índice terapêutico: quantidade de um fármaco que vai ser terapêutico ou tóxico
➢ a janela entre o malefício e a sub dose é a janela terapêutica; quanto maior a janela
terapêutica (espaço entre o benefício e o malefício) mais seguro ele é
➢ Distribuição do fármaco: Algumas pessoas só têm resposta ao fármaco quando ele
está no organismo em altas doses e outras podem ter resposta em doses mínimas
➔ AGONISTAS: é uma substância capaz de se ligar a um receptor e produzir resposta biológica
semelhante ao ligante endógeno; ex: dobutamina é análogo à noradrenalina
◆ TOTAL: substância que ao se ligar gera um estímulo total; existem substâncias
endógenas totais, mas os fármacos não;
◆ PARCIAL: fármaco que ao se ligar gera um estímulo parcial; maior parte dos
fármacos
◆ INVERSO: quando um antagonista se ligano receptor que estava gerando
sinalização basal ele continua enviando um pouco de impulso; quando o agonista
inverso se liga no receptor, para a sinalização basal;
➔ ANTAGONISTA: é uma substância que se liga ao receptor mas não o ativa
◆ competitivo: se liga onde a substância endógena se ligaria
◆ não competitivo: se liga a um local alostérico diminui a afinidade do receptor com a
substância endógena do corpo
➔ Potência: alguns fármacos precisam de mais concentração para tingir sua potência máx
➔ Moduladores alostéricos: se ligam em um sítio de ligação diferentes do ligante e pode causar
afinidade ou diminuir afinidade do receptor com o ligante