Receptores e Mecanismo de ação

Prévia do material em texto

Daniela Carvalho – Turma LVI 
RECEPTORES E MECANISMO DE AÇÃO 
PROTEÍNA G 
• Acoplada a canais iônicos metabotrópicos (se é proteína G é metabotrópico). 
• A interação do fármaco om receptores ligado a proteína G irá produzir segundos mensageiros. 
OBS - Receptores ionotrópicos X Receptores metabotrópicos: 
Receptores ionotrópicos estão envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida, abre o 
canal iônico diretamente, já o receptor metabotrópico o neurotransmissor abre o anal iônico 
indiretamente, tendo a presença do segundo mensageiro para ativação dos canais iônicos específicos, 
efeito é mais lento. 
• Acoplada a canais iônicos ligantes: 
o Despolarização. 
o Hiperpolarização. 
• Acoplada a receptores metabotrópicos: 
o Ativa formação do 2º mensageiro (Gs – Gq) -> proteína G excitatória. 
o Inibindo a formação do 2º mensageiro (Gi) -> proteína G inibitória. 
• DUAS VIAS CONTROLADAS DE PROTEÍNA G: 
o Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes farmacológicos. 
o Estão relacionadas ao controle da nossa pressão arterial. 
o 1.Via da adenilato ciclase/ cAMP: ativação da proteína G -> ativação da adenilato ciclase -> 
formação do cAMP (irá ativar proteínas quinases, ativar canais iônicos - é o responsável por 
causar os efeitos intracelulares desencadeados pelo fármaco, desejados ou não). 
▪ AC catalisa a formação do mensageiro intracelular cAMP. 
▪ O cAMP ativa várias proteínas quinases, fosforilando enzimas e outras proteínas. 
▪ Todos os passos ligados a proteína G ligado ao cAMP. 
• Ligante que pode ser uma substância endógena ou o próprio fármaco 
(agonista ou antagonista) -> ativação da proteína G que desliga/ desloca sua 
porção alfa (não é teoria da alteração conformacional) -> porção alfa ativada 
via GTP vai determinar a ativação da Adenilato Ciclase (proteína que está na 
membrana celular). 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ Quando a Adenilato Ciclase for ativada (quebra ATP em cAMP) teremos a formação 
do cAMP (segundo mensageiro) -> cAMP terá suas funções -> porção alfa volta e vai 
de novo se acoplar a proteína G. O cAMP tambn controla a entrada de cálcio para o 
meio intracelular, mas depende do tipo de tecido (não é o fármaco que determina se 
vai aumentar ou diminui o cálcio, ele atuará apenas na proteína G e o resultado 
intracelular dependera da função do cAMP dentro da célula). 
▪ Pode ocorrer aumento ou diminuição do cálcio intracelular. 
▪ Tecido liso -> redução do cálcio (ativação da proteína quinase que sequestra cálcio 
para o retículo sarcoplasmático). 
▪ Tecido cardíaco -> aumento do cálcio (cálcio proveniente do meio extracelular) – 
aumento da frequência cardíaca (ação do simpático). 
▪ Aumentar ou diminuir Ca é uma função do cAMP (2º mensageiro) e não da proteína 
G ou do fármaco. 
▪ Final da ação: metabolismo cAMP = Fosfodiesterase. 
o 2. Via da fosfolipase C/ Trifosfato de inositol (IP3 - que vem do fosfatidil)/ Diacilglicerol 
(DAG): 
▪ Catalisa a formação de dois mensageiros intracelulares -> IP3 e DAG. 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
• Proteína G estimulante que ativa fosfolipase C 
-> gera IP3 e DAG. 
▪ IP3 -> aumenta a [cálcio]ic -> sempre aumenta a 
concentração de cálcio intracelular (provavelmente 
pela saída do cálcio do reticulo sarcoplasmático para 
o meio intracelular). 
▪ O [cálcio]ic desencadeia eventos como: 
• Concentração, secreção, ativação enzimática e 
hiperpolarização de membrana. 
▪ DAG -> ativa proteína quinase C que controla muitas 
funções celulares. Não tão esclarecido suas funções. 
 
OBS: o primeiro mensageiro é a própria substância (fármaco por exemplo). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Receptor (depende de que órgão a proteína G esta e qual a função dela no órgão) -> ativação dos 
segundos mensageiros -> proteínas quinases -> efetores -> eventos intracelulares. 
o Eicosanóides -> fazem parte dos autacóides (são os hormônios locais). 
o O DAG pode levar a formação de prostaglandinas -> ruim pois nos vasos tem ações que podem 
causar formação de radiais livres por exemplo. 
o IP3 aumentando Ca irá causar vasoconstrição -> o que ocorre na HAS. 
OUTROS RECEPTORES LIGADOS A QUINASES 
• Vário hormônios (p. ex insulina) e fatores de crescimento incorporam a Tirosinase Quinase em seu 
domínio intracelular). 
o Receptores de hormônios (p ex a insulina que não ativa a proteína G e sim age em receptores 
de membrana é endocitado o complexo fármaco receptor, estimulando a transcrição gênica) 
▪ OBS: Glicose em excesso gera muita insulina que estraga os receptores – inserir açúcar 
para crianças menores de 2 anos causa diabetes na vida adulta. 
• Eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celular e atuam indiretamente: regulam a 
transcrição gênica. 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
• Existem duas vias importantes: 
o Via Ras/ Raf/ MAP (mitógenos-ativada da proteína) quinase (divisão, crescimento e 
diferenciação celular). 
o Via Jak (receptor da família “Janus-kinase”)/ Stat (transdutoras do sinal e ativadoras da 
transcrição) – controla a síntese e liberação de mediadores inflamatórios. 
 
 
 
RECEPTORES INTRACELULARES 
• Controlam a transcrição gênica. 
• Os ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tiroideanos, vit D, ac. Retinóico. 
• Os receptores são proteínas intracelulares, os ligantes devem penetrar nas células. 
• Os efeitos são produzidos em consequência da síntese alterada de proteínas e, portanto, de início 
lento - são mecanismos de início muito lento. 
• Corticoide se liga a uma proteína e entra no núcleo e ira ativa ou inibir a transcrição genica (depende 
da célula em que está atuando). 
 
 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
ALVO DE AÇÃO: TRANSPORTADORES 
• São macroproteínas de membrana e quando a substância (normalmente um hormônio) se liga a estas 
substâncias ele é transportado para o interior da célula. 
• Estes transportadores podem ser inibidos (ainda não foi encontrado substâncias que possam ativá-
los). 
o No caso da noradrenalina, serotonina e a dopamina -> pode – se bloquear seus 
transportadores, impedindo que sejam recaptada; com isto irão para a corrente sanguínea e 
serão metabolizadas. 
Exemplo - em fibra muscular cardíaca: 
Quando noradrenalina interage com receptor beta1 do músculo cardíaco, há ativação da adenilato 
ciclase que transforma ATP em APMc que vai provocar a abertura dos canais de cálcio voltagem 
dependente -> contração! 
Após esta ação, a noradrenalina será recaptada por um transportador para o neurônio terminal, 
podendo ser liberada novamente quando chegar outro estímulo nervoso. 
 
• Fármaco de ação indireta: 
o O fármaco indiretamente provoca o aumento da ação no receptor -> não é o fármaco que 
irá atuar no receptor, ele provoca acúmulo da substância que irá atuar no receptor. 
▪ Aumenta a concentração da substância que ativará o receptor. 
o Exemplo: fluoxetina (bloqueador seletivo de recaptação de serotonina) bloqueia 
transportador principalmente para serotonina (e em menor grau para dopamina e 
noradrenalina). Neste casos será classificada como inibidor seletivo de recaptação de 
serotonina (ISRS). Isso faz com que o nível de serotonina aumenta na fenda sináptica 
provocando um efeito indireto de aumento de estímulo no receptor (não é o fármaco que 
está ativando o receptor). 
• Fármaco de ação direta: 
o O fármaco atua diretamente nos receptores. 
o Exemplo 2: Isoprenalina é agonista de receptores beta promovendo um efeito direto de 
estímulo no receptor. 
-> Exocitose pelo neurônio pré-sináptico, que libera o 
neurotransmissor que irá agir em receptores pós 
sinápticos (neurônios ou células) → após agir no local 
de ação, será recaptado → se liga ao transportador, 
que dará um giro de 180º e jogará o neurotransmissor 
novamente para o neurônio pré. 
 
-> Quando o fármaco bloqueia o transportador, 
aumenta a concentração do neurotransmissor na 
fendasináptica, fazendo com ele atue mais em seus 
receptores. 
 
 
OBS: cocaína bloqueia o transporte de noradrenalina, serotonina e dopamina, mas principalmente o de 
dopamina 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
Não é usado como anestésico local e nem como estimulante do SNC, pois age destruindo os 
transportadores provocando um quadro psicótico semelhante ao da esquizofrenia. 
 
 
 -> Endorfinas que usam este transporte e são recaptadas -> ocorre 
fisiologicamente no organismo. 
 
 
 
• O fármaco pode: 
o Ativar o receptor diretamente – agonista. 
o Bloquear o receptor – antagonista (impede que a substâncias endógenas ativem a proteína 
G). 
o Inibir o transporte do neurotransmissor (fazendo impeça a recaptação do neurotransmissor 
e sua concentração aumente, fazendo com que o NT ative o receptor). Ou ainda, aumentar a 
liberação do NT (aumenta a exocitose – ex: anfetamina) → neste caso aumenta a ação do NT 
no receptor indiretamente. 
o Também pode ter ação sobre enzimas e outros pontos que veremos mais adiante. 
• Os NT saem do neurônio pré por um mecanismo de acoplamento da membrana (exocitose). 
• O transportadores só possuem sentido de recaptação e nunca o inverso (de liberar o NT para a fenda 
sináptica). 
OBS: tudo que for dose dependente, também é paciente dependente -> pois se por exemplo, o paciente 
for hiperreativo, um dose um pouco maior pode ser muito tóxica para ele. 
 
ALVO DO AÇÃO – ENZIMAS 
• Exemplo: substrato fisiológico que será metabolizado por enzimas 
→ noradrenalina é substrato da enzima MAO (monoamina oxidase), 
que ao se encaixar ao NT provocará sua metabolização fisiológica. 
Assim controla o efeito simpático (do sistema nervoso autônomo 
periférico) sobre o organismo. Porém, se houver uma substância 
que serve como substrato semelhante, também será metabolizada por esta enzima -> se ela se ligar 
e desligar, tudo bem, o problema é quando ela liga e não se desliga mais → teoria da velocidade de 
ligação (será substrato para a determinada enzima a substância que se ligar primeiro) – ex: inibidor 
da MAO (se liga e não desliga mais, impedindo a ligação de outras substâncias), por este motivo, 
enquanto este fármaco estiver ligado à MAO, a noradrenalina aumentará suas concentrações (será 
sintetizada, mas não será metabolizada). 
• Antagonismo competitivo – Inibidores enzimáticos: 
o Inibidor que será substrato para a própria enzima, impedindo que os agonistas fisiológicos 
da determinada enzima atue nela. 
Exemplo: PABA compete com a sulfa pelas enzimas de hidrólise redutase, se houver muita sulfa o PABA 
não consegue se ligar e não há ácido fólico e prejudicando no organismo, SNC e bactérias 
 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
• Se a substância se liga e fica não é por velocidade de ligação e sim por quem ficar ligado mais tempo. 
 
• Inibidor não competitivo: a substância que servirá de 
substrato pode modificar a estrutura da enzima, impedindo 
que o substrato da determinada enzima seja metabolizado. 
 
• O substrato possui sítios de ligação com a enzima, que 
podem ser: 
 - Pontes de hidrogênio; 
 - Atração elétrica; 
 - Etc. 
• Reação enzimática: o substrato tem sítios de ligação com 
a enzima -> ao encaixar forma metabólito. 
 - O fármaco pode se ligar e impedir este processo de 
metabolização. 
Exemplo: A figura acima mostra a principal enzima responsável pela função cardiovascular e renal, uma 
vez que ela converte angiotensina. 
A enzima (de membrana) conversora de angiotensina é uma macromolécula que se liga na angiotensina 
por 3 sítios específicos onde vai sofrer clivagem para promover a saída de angiotensina II. 
Portanto, fármaco como captopril e enalapril entra nesse sítio e impede a formação de angiotensina II. 
Assim, controla a produção dela, uma vez que ela é considerada uma substância fisiopatológica, ou seja, 
tem funções fisiológicas, mas se não controlada vira patológicas. 
 
CURVA DOSE RESPOSTA 
• Ocorre quando o fármaco se liga a sítio (alvo) que é dose dependente. 
 
Exemplo: Intestino do rato que contém receptores muscarínicos é colocado dentro de uma cuba de vidro 
e ligado a uma alavanca escritora. 
● Ao colocar acetilcolina (que se liga ao M3) → forma um complexo reversível 
de Aceti-M3 que vai ativar a proteína G excitatória que desloca a porção alfa 
a qual vai agir ativando a fosfolipase C que age nos fosfolipídeos e forma IP3 
e DAG. Por fim, o IP3 vai agir no RS aumentando a quantidade interna de 
cálcio. O cálcio extra forma o complexo cálcio-calmodulina que ativa a tirosina 
e inicia o processo de contração muscular. 
Se a acetilcolina se ligar em até 10% dos receptores há o efeito de contração de 10%, se ligar a 20% é 20%, 
100% faz 100%, tem o efeito máximo (determina a eficácia da acetilcolina nos receptores de musculo liso 
no intestino). 
● Ao colocar a pilocarpina (fármaco que se ativa o receptor M3) → mas não consegue ativar a 
formação de IP3 no mesmo nível do que ACH, então ao ocupar 100% dos receptores provoca uma 
resposta de apenas 70% de ação (portanto é um agonista parcial). 
OBS: pilocarpina é usada em shampoo para crescer cabelo, pois vasodilata os vasos da região. 
 
• Eficácia: “capacidade de atuação do fármaco”. 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
o A do agonista total é maior que a do agonista parcial. 
o Apenas a eficácia seleciona fármaco, pois se desejo atingir um determinado efeito, escolho 
o que é mais eficaz em atingir este efeito. 
• Potência: capacidade de se ligar ao receptor (afinidade). 
o Quanto maior a potência menor quantidade de fármaco necessária na biofase, podendo 
assim administrar doses menores (neste caos, se preciso de doses menores para causar o 
mesmo efeito, tenho maior eficácia). 
o Não seleciona fármaco (se é menos potente para causar o efeito, menos potente para causar 
RAM). 
• Não confundir potência com eficácia -> eficácia também envolve o mecanismo de ação. 
OBS: Dose não seleciona fármaco: o que precisar de menores doses para atingir o mesmo efeito é o mais 
potente. 
 
Exemplo: Diclofenaco (500mg) e Ibuprofeno (200mg)→ tem efeito analgésico e anti-inflamatório 
• Para a inflamação → Ibuprofeno é mais potente, mas ambos possuem a mesma eficácia, então 
pode-se usar qualquer um dos dois. 
• Para analgesia → Ibuprofeno é mais potente e mais eficaz, pois consegue agir no SNC para 
controlar a dor, enquanto o diclofenaco não. 
Assim, eficácia também leva em conta o mecanismo de ação.