anemia falciforme

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CENTRO UNIVERSITÁRIO UNINASSAU
 (
TRANSPLANTEDECÉLULAS-TRONCO 
HEMATOPOIÉTICAS 
NA 
ANEMIA 
FALCIFORME:
UMA 
SÍNTESE 
DE 
EVIDÊNCIAS
)
Ana Fabricia da Costa Medeiros ¹
Joana Darc de Alcântara Beserra Costa 2
Layza Elizianne Rodrigues da Silva Felix ³ 
Leonardo Marques dos Santos
 1 Centro Universitário Uninassau, Curso de Farmácia, Campina Grande, PB, Brasil.
 	INTRODUÇÃO	
A anemia falciforme (AF) caracteriza-se por ser uma anemia hemolítica hereditária grave que surge em decorrência de uma mutação na cadeia beta da globina, gerando uma hemoglobina diferente da normal, denominada hemoglobina S (HbS). Com isso, pessoas com anemia falciforme são homozigotas para essa hemoglobina (Hb SS), a qual provoca deformação nos eritrócitos que passam a adquirir um formato de foice. Estes, por serem reconhecidos como defeituosos, são retirados precocemente da circulação sanguínea (hemólise), e o aspecto morfológico alterado predispõe o indivíduo portador a um aumento de eventos vaso-oclusivos.
No Brasil, em 2001, o diagnóstico das doenças falciformes passou a ser incluso no Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), o que tem permitido a identificação precoce de crianças acometidas com a doença. A adoção desta medida no país tem colaborado com melhor qualidade de vida desses pacientes, uma vez que na anemia falciforme, o simples esquema de vacinação contra pneumococo e Haemophilus influenza, acompanhado de penicilinoterapia profilática, diminui o número de mortes no período crítico situado entre os seis meses e três anos de idade, época em que, pelas características imunológicas, o paciente falciforme é sensível às septicemias fulminantes por bactérias encapsuladas.
Com isso, as opções terapêuticas existentes atualmente para tratamento da anemia falciforme incluem: transfusões sanguíneas, uso de analgésicos, tratamento com hidroxiuréia e transplante de medula óssea (TMO), sendo, esta última, o único tratamento curativo. Recentemente, novos medicamentos estão sendo avaliados em estudos clínicos (Fases 1, 2 ou 3) para que seja analisada a eficácia no tratamento dessa hemoglobinopatia.
Desse modo, o presente estudo visa elucidar o transplante de células-tronco hematopoiéticas no tratamento da anemia falciforme, especificando as dificuldades deste procedimento e relatando os percentuais de cura após o transplante.
 	OBJETIVOS	
Sumarizar as principais evidências sobre o transplante de células-tronco hematopoiéticas na anemia falciforme, vislumbrando todo um panorama de construção diagnóstica, para assim delimitar e estruturar uma intervenção para realizar um tratamento eficaz, levando-se em consideração alguns pontos específicos, que visam conceituar as características gerais da doença.
 	METODOLOGIA	
O presente estudo trata-se de uma revisão bibliográfica integrativa, com abordagem qualitativa e caráter exploratório. Esse envolve, ainda, cunho aplicado, uma vez que fita integrar o conhecimento científico existente de modo a permitir sua aplicação.
Para isso, foram consultadas 3 bases de dados: PubMed, EMBASE e Google Scholar. Em adição, com o fito de alcançar apropriadamente os descritores para estruturar a estratégia de busca conforme o objetivo deste artigo, a base Medical Subject Headings (MESH) foi utilizada. Por conseguinte, de forma a obter de forma mais robusta artigos que colaborassem mais congruentemente com o escopo da pesquisa, fez-se uso do operadores booleano “AND”, do uso de parênteses para estabelecer a ordem do processo de pesquisa, separar os conjuntos de termos e agrupa-los.
O uso dessas ferramentas proporcionou a escolha dos descritores com vistas à produtividade de suas aplicações, configurando a seguinte estratégia de busca: (Sickle Cell Anemia) AND (Hematopoietic Cells) AND (Stem Cell Transplantation). Com isso, foram selecionados os artigos indexados na modalidade texto completo, publicados nos último 10 anos, sem restrição quanto ao idioma de publicação.
Desse modo, a partir da aplicação de tal método, 29 artigos foram encontrados no PubMed, 50 artigos estavam disponíveis na EMBASE, além de 21300 artigos indexados no Google Scholar, totalizando 21379 publicações.
Como critérios de elegibilidade utilizaram-se: artigos que abordassem sobre o transplante de células troco hematopoiéticas na anemia falciforme. Como critérios de exclusão foram utilizados artigos que abordassem isoladamente apenas um dos tópicos citados anteriormente, teses, dissertações, pré- prints e estudos de literatura cinzenta.
Embora este estudo não precise de submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa para sua realização, sua construção foi pautada no cumprimento com rigor de todos os preceitos éticos, sobretudo os de referenciação e de respeito aos direitos autorais. Para isso, o Mecanismo Online para Referências (MORE, versão 2.0. Florianópolis: UFSC Rexlab, 2013) foi utilizado configurado nos padrões da Associação Brasileira de Normas Técnica.
 	RESULTADOS E DISCUSSÃO	
Segundo Hoffbrand (2013), o transplante de células-tronco é um procedimento cujo objetivo é a eliminação dos sistemas imunológico e hematopoético de um paciente por quimioterapia e/ou radiação com posterior substituição por células-tronco de outro indivíduo ou por uma porção previamente selecionada de células-tronco hematopoéticas do próprio paciente. O termo engloba: o transplante de medula óssea, o transplante de células-tronco do sangue periférico e o transplante de células-tronco do cordão umbilical, podendo ocorrer de três formas: singênico (de gêmeo idêntico), alogênico (de outra pessoa) ou autólogo
Segundo estimativas a sobrevida de pacientes com anemia falciforme tenha melhorado significativamente nas últimas duas décadas e 94% das crianças com essa doença agora sobrevivam até os 18 anos através das medidas profiláticas, como a vacinação contra pneumococcos, transfusões sanguíneas e hidroxiuréia, a mortalidade é ainda significante na fase adulta. Desse modo, a morbidade e a mortalidade associada à anemia falciforme em adultos ocorre, principalmente, a complicações como o priapismo, necrose avascular, doenças pulmonares crônicas, hipertensão, AVE e crises vasoclusivas recorrentes.
Com isso, o único tratamento curativo para anemia falciforme é o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas. Historicamente, a indicação para o transplante das doenças falciformes baseava-se na morbidade associada a essas doenças, visto que, quanto mais doente a criança, mais forte era a indicação. Com a redução da mortalidade relacionada ao transplante (MRT) nos últimos anos, e com o crescente conhecimento da gravidade das complicações em pacientes não tratados, as indicações aceitas para o transplante de medula óssea (TMO) tornaram-se menos restritivas. Nesse sentido, estudos evidenciados por Angelucci (2013), constataram que os transplantes mieloablativos com doador HLA idêntico proporcionam uma sobrevida livre de doença de 80% a 85% em pacientes com doença avançada e grave. Assim, através de um resultado promissor, o paciente poderá estar livre de frequentes transfusões sanguíneas e especialmente das crises oclusivas dolorosas e também das demais complicações
que a doença apresenta.
Por outro lado, no que tange as indicações, não existe um consenso geral sobre o encaminhamento de pacientes com anemia falciforme que devem ser submetidos ao transplante, uma vez que a decisão pode depender de fatores tais como a idade do paciente, existência de severa comorbidade, disponibilidade de um doador HLA-idêntico e o contexto socioeconômico.
Para tanto, ainda que não haja limite de idade, a seleção para o Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) é realizada de maneira rigorosa, principalmente devido à falta de fatores prognósticos bem estabelecidos para esta doença e da alta variabilidade do quadro clínico dos doentes. Dessa forma, há que se pesar o benefício de uma modalidade terapêutica potencialmente curável, porém com risco de toxicidade e mortalidade em tornode 10%. O Comitê de Hemoglobinopatias do Consenso Brasileiro de TCTH recomenda que sejam considerados todos os fatores que oferecem riscos ao paciente, tanto clínicos e laboratoriais quanto sociais e econômicos.
Tendo tais fatores em vista, irmãos doadores HLA-idênticos representam a maior parte dos transplantes mundiais para as doenças falciformes. A maioria dos centros usam a terapia mieloablativa, ou seja, que destrói a medula óssea, juntamente com a administração de busulfan (BU), ciclofosfamida (CY) e globulina antitimocitária (ATG) ou alentuzumabe.
Em adição, o estudo multicêntrico realizado por Panepinto et al., (2013), analisou 67 pacientes com AF, que receberam TCTH aparentado HLA-idêntico. As principais indicações do transplante foram acidentes vasculares cerebrais (38%) e crises vasooclusivas recorrentes (37%). A idade mediana foi de 10 anos e o condicionamento consistiu de BU-CY em 94% dos casos. As taxas de doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) aguda e crônica foram, respectivamente, de 10 e 22% e as probabilidades de sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG) foram de 85 e 97%, respectivamente. Houve falha de enxertia com recuperação da eritropoese falciforme em 9 casos, sendo que em 8 destes houve recorrência dos eventos relacionados à AF. Logo, a pesquisa apontou que o TCTH de doadores-HLAidênticos oferece uma taxa de sobrevivência maior, com poucas complicações relacionadas ao transplante e a eliminação de complicações relacionadas à falcização na maioria dos pacientes submetidos ao transplante.
Por outro lado, é evidenciado que apenas cerca de 30% dos pacientes possuem doador aparentado HLA-idênticos, com isso, emerge a
. necessidade de recorrer às fontes alternativas de células-tronco, como doadores não aparentados, SCU e transplante haploidêntico. No entanto, a experiência com fontes alternativas de células-tronco hematopoiéticas (CTH) no TMO para pacientes com anemia falciforme é bastante limitada, e, atualmente, está sendo avaliada em estudos prospectivos de fase II. Alguns relatos do uso de sangue de cordão umbilical demonstram que esta é uma abordagem possível, porém com taxa de falha de enxertia mais elevada do que com o uso de medula óssea como fonte CTH.
Por fim, na ausência de doadores HLA-idênticos aparentados ou não aparentados com compatibilidade 10/10 ou mesmo 12/12, outras possibilidades usando-se doadores alternativos de medula óssea, como doadores haploidênticos, os quais possuem compatibilidade de 50% ou um pouco mais com o receptor, têm sido avaliadas. A experiência inicial com 29 casos de transplantes haploidênticos demonstrou alta probabilidade de rejeição (55%) e baixa SLT (21%), sendo ainda considerada modalidade experimental de transplante para hemoglobinopatias.
 	CONCLUSÃO	
Diante a síntese de evidências elucidadas, é possível constatar que, apesar de ser o único tratamento curativo para a anemia falciforme, o TMO alogênico ainda é subutilizado no Brasil, devido, por exemplo, as suas complicações tanto precoces quanto tardias, o que leva a sua realização, principalmente, em casos mais graves, nos quais os outros tratamentos convencionais não conseguem provocar uma resposta satisfatória.
Considerando a importância e o impacto benéfico que essa terapêutica proporciona aos portadores da AF, conhecer melhor o que limita sua eficiência é essencial para que novos estudos possibilitem melhores abordagens terapêuticas, elevando a eficiência do procedimento.
 	REFERÊNCIAS	
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HAMERSCHLAK, Nelso, et al. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea 2012. In: II Reunião de Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea Angra dos Reis (RJ), 4 a 6 de maio de 2012, 2012, p.35-48.
HOFFBRAND, A. V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em Hematologia. 6. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2013, p.297-313.
MONTEIRO, A. et al. Anemia Falciforme, Uma Doença Caracterizada Pela Alteração No Formato Das Hemácias. Saúde Em Foco, v. 7, p.107–118, 2015.
PANEPINTO, J. A., et al. Matched-related donor transplantation for sickle cell disease: Report from the Center for International Blood and Transplant Research. British Journal of Haematology, 2 março 2007, v.137, p.479–485.
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