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TRANSPORTE VESICULAR Vesículas de transporte: vesículas utilizadas no transporte do RE para o aparelho de Golgi e do aparelho de Golgi para outros compartimentos do sistema endomembrana. À medida que proteínas e lipídeos são transportados para por essas rotas de transporte, muitos deles sofrem modificações químicas. ***As vesículas carregam proteínas solúveis e membranas entre compartimentos Via secretória principal (para fora) 1. Síntese de proteínas sobre a membrana do RE e sua entrada no RE 2. Proteínas são levadas ao aparelho de Golgi 3. Vesículas são conduzidas até a superfície celular 4. Ou vesículas são conduzidas até os lisossomos Via endocítica principal (para dentro) 1. Endocitose de materiais 2. Materiais são movidos até os endossomos 3. Materiais são conduzidos aos lisossomos pelo endossomo 4. Material sofre degradação Para realizar sua função corretamente, cada vesícula de transporte que brota de um compartimento deve levar consigo apenas as proteínas apropriadas para o seu destino e fusionar-se com a membrana-alvo apropriada. Cada organela também deve manter sua própria composição de proteínas e lipídeos. Esses eventos de reconhecimento dependem de proteínas associadas às membranas das vesículas de transporte. ***O brotamento de vesículas é dirigido pela montagem de uma capa proteica Em geral, as vesículas que brotam das membranas possuem uma capa proteica distinta na sua superfície citosólica, e são chamadas de vesículas revestidas. Depois de brotar, a vesícula perde seu revestimento, permitindo que a membrana da vesícula interaja diretamente com a membrana na qual ela irá fusionar-se. Funções da capa: 1- dar forma à membrana e 2- ajudar a captar moléculas para o transporte a ser realizado. Vesículas revestidas de clatrina brotam do complexo de Golgi, na via secretora, e da membrana plasmática, na via endocítica. 1. Formação de uma diminuta fossa revestida de clatrina 2. Formação de uma rede de clatrina em forma de cesta na superfície citosólica da membrana 3. Proteína dinamina, proteína associada ao GTP, forma um anel ao redor do pescoço de cada fossa invaginada 4. A dinamina causa a constrição do anel, destacando a vesícula da membrana Outros tipos de vesículas de transporte, com diferentes tipos de revestimento, também estão envolvidos no transporte vesicular. Elas se formam de maneira semelhante. Adaptinas: classe de proteínas de revestimento, as quais seguram a capa de clatrina à membrana da vesícula e ajudam a selecionar as moléculas a serem carregadas. As moléculas para transporte carregam sinais de transporte específicos, que são reconhecidos por receptores de carga localizados na membrana do compartimento. As adaptinas ajudam a capturar moléculas carga específicas pelo aprisionamento dos receptores de carga que se ligam a elas. Existem tipos diferentes de adaptinas: reflete as diferenças moleculares de cada fonte de vesículas. Existe outra classe de vesículas revestidas, chamada de vesículas COP-revestidas, que transporta moléculas do RE para o complexo de Golgi e de uma parte do complexo de Golgi para outra. ***Ancoramento de vesículas depende do aprisionamento e SNAREs Na maioria dos casos, a vesícula é ativamente transportada por proteínas motoras que se movem ao longo do citoesqueleto. Proteínas Rab: família de proteínas expostas na superfície da vesícula, funcionam como marcadores que identificam a vesícula de acordo com sua origem e conteúdo. Essas proteínas são reconhecidas por proteínas de aprisionamento presentes na superfície citosólica da membrana-alvo. SNAREs: família de proteínas transmembrana que fornecem um reconhecimento adicional. As proteínas de aprisionamento capturam e seguram firmemente as proteínas Rab e, então, as SNAREs da vesícula interagem com as SNAREs complementares sobre a membrana- alvo, ancorando a vesícula no local. Após o reconhecimento e ancoramento, a vesícula fusiona-se com a membrana para entregar sua carga. A fusão também adiciona a membrana da vesícula à membrana da organela. No entanto, muitas vezes a fusão das membranas não ocorre de forma imediata e deve aguardar por um sinal específico para ser desencadeada. Para a fusão das membranas, as duas bicamadas devem estar muito próximas e a água deve ser removida da superfície entre as membranas (um processo energeticamente desfavorável). A fusão ocorre com a ajuda de proteínas especializadas, além da ajuda das SNAREs, que se enredam e funcionam como manivelas. VIAS SECRETORAS ***A maior parte das proteínas é modificada covalentemente no RE Pontes dissulfídicas: formadas pela oxidação de pares de cadeias laterais de cisteínas, reação catalisada por uma enzima que reside no lúmen do RE. Elas ajudam a estabilizar a estruturas das proteínas, tornando-as resistentes a mudanças de pH. Em virtude do ambiente redutor do citosol, as pontes dissulfidicas não se formam neste local. Muitas proteínas são convertidas em glicoproteínas pela adição de um oligossacarídeo. Esse processo de glicosilação ocorre por enzimas encontradas no lúmen do RE e ausentes no citosol. Função dos oligossacarídeos nas proteínas: 1. Proteger a proteína da degradação 2. Retê-la no RE até que ela seja enovelada 3. Ajudar a dirigi-la para a organela apropriada 4. Quando expostos na superfície, ajudam no reconhecimento celular Os açúcares não são adicionados um a um na proteína. Um oligossacarídeo ramificado com 14 açucares é anexado em bloco às proteínas que apresentam o sítio apropriado de glicosilação. A adição ocorre em uma única etapa enzimática e é catalisada pelo oligossacarídeo- proteína-transferase. Essa enzima é ligada à membrana e possui seu sitio ativo exposto na face lumial da membrana do RE. Esse processamento oligossacarídeo começa no RE e continua no complexo de Golgi. ***A saída do RE é controlada para garantir a qualidade proteica As proteínas destinadas a funcionar no RE, após passarem por essa organela e serem mandadas ao complexo de Golgi, retornam ao RE devido à presença do sinal de retenção, uma sequência C-terminal de 4 aminoácidos. Esse sinal é reconhecido por uma proteína receptora ligada à membrana no RE e no complexo de Golgi. A saída do RE é bastante seletiva: proteínas processadas incorretamente ou que apresentem falhas de montagem ficam retidas no RE pelas proteínas chaperonas que lá residem. As proteínas retidas são processadas ou degradadas. Ex.: anticorpos são formados por quatro cadeias polipeptídicas que se montam no RE. Os anticorpos são retidos no RE até que estejam completamente montados, sendo que qualquer molécula de anticorpo que seja falha, pode ser degradada. Assim, o RE controla a qualidade das proteínas que exporta para o complexo de Golgi. Fibrose cística: doença genética que provoca grave degeneração do pulmão. A mutação produz uma proteína de transporte da membrana plasmática que é levemente malformada. Apesar de essa proteína ter funcionalidade normal como um canal de cloro, ela é retida no RE devido à sua malformação. Assim, essa importante proteína é descartada antes que possa funcionar. ***O tamanho do RE é controlado pela quantidade de proteína que flui por ele Quando a síntese proteica é vigorosa, as chaperonas, que ajudam as proteínas a se enovelarem adequadamente e retêm as que não se enovelam, ficam sobrecarregadas. Assim, as proteínas mal enoveladas começam a acumular-se no RE. Essas proteínas aberrantes servem como sinal para orientar a célula a produzir mais RE, pela ativação da resposta de proteína desenovelada (UPR). O programa UPR permite às células ajustar o tamanho do RE de acordo com a necessidade. Se mesmo o RE expandido continuar sobrecarregado, o programa UPR pode direcionar a célula a se autodestruir por apoptose. Isso pode ocorrer em diabete iniciado em adultos. As células do corpo gradualmente tornam-se resistentesao efeito da insulina, fazendo com haja necessidade de maior produção de insulina. Quando as células do pâncreas atingem sua capacidade máxima, o programa UPR pode acionar a morte celular. ***As proteínas são posteriormente modificadas e distribuídas no CG O CG, que normalmente está próximo está próximo ao núcleo, consiste em uma coleção de sacos achatados, definidos por membranas (CISTERNAS), que estão empilhadas. Cada pilha tem de 3-20 cisternas. O número de pilhas de golgi varia de célula a célula. Cada pilha de golgi contém duas faces: uma face de entrada (CIS) e uma face de saída (TRANS). A face cis é adjacente ao RE e a face trans aponta em direção à MP. As proteínas viajam pelas cisternas em sequencia por meio de vesículas de transporte que brotam de uma cisterna e se fusionam com a próxima. As proteínas que entram na rede cis podem se mover adiante pela pilha de golgi ou ser retornadas ao RE (se possuírem o sinal de retenção no RE). Muitos grupos de oligossacarídeos que foram adicionados às proteínas no RE sofrem modificações no CG. ***As proteínas secretórias são liberadas da célula por exocitose Há uma corrente fixa de vesículas que brotam da rede trans do CG e se fusionam com a MP → VIA CONSTITUTIVA DE EXOCITOSE. Essa via supre a MP de proteínas e lipídios. É a via pela qual a célula cresce antes de se dividir. É a via que carrega proteínas para serem liberadas ao exterior (SECREÇÃO). Algumas proteínas liberadas aderem à superfície celular → PROTEÍNAS PERIFERICAS Algumas são incorporadas na matriz extracelular, outras se difundem no liquido extracelular para nutrir ou sinalizar outras células. A VIA REGULADA DE EXOCITOSE opera apenas em células que são especializadas em secreção. As células secretórias especializadas produzem um produto em particular, os quais são estocados em VESÍCULAS SECRETÓRIAS perto da membrana plasmática até a liberação. Proteínas destinadas às vesículas secretórias são distribuídas e empacotadas na rede trans. Proteínas que se movimentam por essa via se agregam umas às outras e são empacotadas em vesículas secretórias. A agregação seletiva permite que as proteínas de secreção sejam empacotadas em vesículas secretórias em concentração muito mais altas do que a concentração de proteínas não agregadas. As proteínas secretadas pela via constritiva não se agregam e são carregadas automaticamente à MP. Quando uma vesícula secretória ou vesícula de transporte se fusiona com a membrana plasmática e descarrega seu conteúdo por exocitose, sua membrana se torna parte da membrana plasmática. Embora isso devesse aumentar enormemente a área de superfície da membrana plasmática, acontece apenas transitoriamente, porque componentes de membrana são removidos de outras regiões da superfície por endocitose quase de forma tão rápida quanto elas são adicionadas por exocitose. Essa remoção retorna tanto lipídeos como proteínas da membrana das vesículas à rede de Golgi, onde elas podem ser utilizadas novamente. VIAS ENDOCÍTICAS O material a ser ingerido por endocitose é progressivamente encerrado por uma pequena porção de MP, que primeiro brota para dentro e então se destaca para formar uma VESÍCULA EDOCÍTICA intracelular. O material ingerido é então entregue aos lisossomos, onde é digerido. Os metabolitos gerados na digestão são transferidos para fora do lisossomo no citosol, onde podem ser usados pela célula. Existem 2 tipos de endocitose (em função do tamanho das vesículas endocíticas formadas): ➔ PINOCITOSE: ingestão de líquidos e moléculas por pequenas vesículas. ➔ FAGOCITOSE: ingestão de partículas grandes, como microrganismos e fragmentos celulares, por meio de FAGOSSOMOS. ***As células fagocitárias especializadas ingerem grandes partículas A fagocitose é importante para a nutrição, para a defesa contra infecções, pela ingestão de microrganismos invasores, para a limpeza de células mortas ou defeituosas e restos celulares. Para serem capturadas por um macrófago ou leucócito, as partículas devem primeiro se ligar à superfície da célula fagocitária e ativar receptores de superfície. Alguns receptores reconhecem anticorpos. A ligação de uma bactéria coberta por anticorpos a esses receptores induz a célula fagocitária a estender projeções da MP → PSEUDÓPODES, que engolfam a bactéria e se fusionam nas pontas formando o fagossomo. O fagossomo se fusiona com um lisossomo e o microrganismo é digerido. →Mycobacterium tuberculosis (causa a tuberculose) pode inibir a fusão de membrana que une o fagossomo ao lisossomo, então em vez de ser destruído, ele é engolfado, sobrevive e se multiplica no macrófago. ***Líquidos e macromoléculas são captados por pinocitose Células ingerem pequenos pedaços de MP e pequenas quantidades de liquido extracelular na forma de pequenas vesículas pinocíticas que são posteriormente retornadas à superfície celular. A pinocitose é principalmente conduzida por fossas e vesículas cobertas por clatrina. Após se destacarem da MP, as vesículas cobertas por clatrina perdem a sua capa e se fusionam com um endossomo. O liquido extracelular fica preso na fossa revestida à medida que essa se invagina para formar uma vesícula. ***A endocitose mediada por receptores fornece uma rota específica dentro das células animais As macromoléculas se ligam a receptores complementares na superfície celular e entram na célula como complexos de receptor-macromolécula em vesículas revestidas por clatrina → processo chamado ENDOCITOSE MEDIADA POR RECEPTOR. (Fornece um mecanismo de concentração seletiva que aumenta a eficiência da internalização de determinadas macromoléculas). Exemplo de pinocitose mediada por receptor é a habilidade das células de captar colesterol para produzir membranas novas. O colesterol é muito insolúvel e é transportado na corrente sanguínea ligado à proteína na forma de LDL. O LDL se liga a receptores da superfície celular e os complexos de receptor LDL são ingeridos por endocitose mediada por receptor e entregue a endossomos. No ambiente ácido do endossomo, o LDL se dissocia do seu receptor (os receptores são devolvidos em vesículas de transporte à MP para serem reutilizados e o LDL é entregue aos lisossomos). Nos lisossomos, o LDL é quebrado por enzimas hidrolíticas. O colesterol é liberado e escapa para o citosol onde está disponível para nova síntese de membranas. Em pessoas que herdam um gene codificante da proteína receptora defeituoso, essa via de captura de colesterol é rompida. Então, como as células são deficientes em captar LDL, o colesterol se acumula no sangue e predispõe o desenvolvimento de ARTEROSCLEROSE. (fármaco → ESTATINAS → reduzem o colesterol do sangue). A endocitose mediada por receptor é usada também para capturar B₁₂ e o ferro. A endocitose mediada por receptores pode também ser explorada por vírus, como o da influenza e o HIV. ***As macromoléculas endocitadas são distribuidas em endossomos O material extracelular capturado por pinocitose é rapidamente transferido aos endossomos. Examinados pelo microscópio eletrônico, o compartimento endossômico se revela um complexo conjunto de tubos de membrana e de grandes vesículas conectadas. Nos experimentos, as moléculas marcadas aparecem primeiro em ENDOSSOMOS INICIAIS (pouco abaixo da MP), 5-15minutos depois elas aparecem em ENDOSSOMOS TARDIOS (perto do núcleo). O interior do endossomo é ácido pela ação da bomba de H⁺ que bombeia H⁺ do citosol para dentro do endossomo. A maioria dos receptores são devolvidos ao mesmo domínio da MP de onde vieram (ex: LDL). Alguns se movem ao lisossomo, onde são degradados. Outros prosseguem para um domínio diferente da MP, transferindo suas moléculas carga ligadas de um espaço extracelular para outro → TRANSCITOSE. ***Lisossomos são os principais sítios de digestão intracelular Os lisossomos são sacos membranosos de enzimas hidrolíticasque conduzem a digestão intracelular controlada de materiais extracelulares e organelas esgotadas. Os lisossomos possuem uma membrana única circundante. Essa membrana possui transportadores que permitem que os produtos finais da digestão de macromoléculas sejam transportados ao citosol, e possui também uma bomba de H⁺ dirigida por ATP, que bombeia H⁺ para dentro dos lisossomos (pH ácido). A maioria das proteínas da membrana lisossômica são glicosiladas. Enzimas digestórias especializadas e proteínas de membrana do lisossomo são sintetizadas no RE e transportadas pelo aparelho de Golgi para a rede trans de Golgi. Enquanto no RE e na rede cis de Golgi, as enzimas são etiquetadas com um grupo de açúcares fosforilado específico (manose 6-fosfato), de forma que, quando elas chegam na rede trans de Golgi, são reconhecidas por um receptor apropriado –, o receptor da manose 6-fosfato. Essa etiquetagem permite que as enzimas sejam distribuídas e empacotadas em vesículas de transporte, as quais se destacam e entregam seu conteúdo aos lisossomos por endossomos tardios. AUTOFAGIA→degradação de partes obsoletas da própria célula. O processo inicia com o cerco da organela por uma membrana dupla, criando o AUTOFAGOSSOMO, que se fusiona ao lisossomo.
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