AINEs e AIEs

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Anti-Inflamatórios Não-Esteroidais e Esteroidais: 
Inflamação:
-Eventos vasculares – vasodilatação e aumento da permeabilidade
-Eventos celulares – migração de leucócitos para o local da injúria 
· Citocinas ativam fatores de transcrição que estimulam a expressão de proteínas (selectinas e integrinas) no endotélio vascular para migração dos leucócitos 
-Dor, rubor, edema, calor, perda de função 
-Prostaglandina: principal mediador químico do processo inflamatório eventos vasculares 
-Principais mediadores químicos da inflamação: 
Ácido Araquidônico (AA): 
-Estímulos (reação antígeno-anticorpo nos mastócitos, trauma mecânico, citocinas, lesões celulares...) ativam as fosfolipases que estimulam os fosfolipídios da membrana a liberarem AA que será metabolizada por 3 enzimas: 
1- Cicloxigenase (COX): formação da prostaglandina (prostaciclina, tromboxano e PGD2 e PGE2) responsável pelos eventos vasculares 
2- Lipoxigenases: formação de leucotrienos, responsáveis pelos eventos celulares 
-AINEs (aspirina, ibuprofeno...): agem inibindo reversivelmente – com exceção da AAS - a COX e consequentemente as respostas vasculares são comprometidas 
-AIEs (corticoides, p.ex.: dexametasona): agem inibindo as fosfolipase A2, não liberando AA e interrompendo sua cascata, estimulando a expressão da proteína Anexina que bloqueia a ação das fosfolipase A2 
Ciclo-oxigenases - COX: 
-COX-1 (constitutiva) – presente nas plaquetas, importante na regulação da homeostase e atua na agregação plaquetária, regulação da função renal e proteção da mucosa gástrica; fisiológica p. ex.: prostaglandina auxilia na produção de muco gástrico 
-COX-2 (induzida) – presente nas células inflamatórias ativadas, importante no processo inflamatório e constitutivamente no endotélio, cérebro, intestinos, rins, testículos, tireóide, pâncreas; pouco presente nos tecidos em condições de normalidade, mas ↑ em até 80x após o estímulo inflamatório 
-COX-3 (isoforma da COX-1) – encontrada no cérebro, na medula espinal e coração 
AINEs: 
-3 características: redução de edema, atividade analgésica e antipirética 
-São fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias, usados no tratamento dos sintomas da inflamação 
-Efeito anti-inflamatório: modifica a formação do edema 
-Efeito analgésico: redução de certos tipos de dor
· Nociceptores reconhecem o estímulo de dor levando a despolarização sinalizando a dor para o córtex somatossensorial 
· A PG facilita a despolarização, diminuindo o limiar de excitabilidade e/ou abrindo canais Na+ e/ou fechamento dos canais de K+
· Portanto, os AINEs ↓ as PGs que sensibilizam os nociceptores causando o efeito analgésico 
-Efeito antipirético: diminui a resposta febril 
· Citocinas pirogênicas estimuladas pela presença de microrganismos ↑ produção de COX2 PG 
· Inibindo a COX inibição da produção de PG não altera a termorregulação 
-Ácido Acetilsalicílico (AAS): 
· Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais 
· Inibição irreversível da enzima COX
-Classificação: 
a) AINEs Atípicos – pouca ação anti-inflamatória 
· Indicados para dor leve a moderada
· Maior ação analgésica 
· Pouca interferência na inflamação 
· Salicilatos – AAS
Bloqueio irreversível da COX-1 (modifica a enzima)
Dor leve a moderada, cefaleia , mialgia, artralgia, anti-agregante plaquetário
Anti-inflamatório – interfere na biossíntese de PGs (AAS age em lipoxinas = inibe liberação de LTB4 por neutrófilos <inflamação 
Analgésico – reduz dor de baixa e média intensidade 
Antipirético - ↓ rápida e eficaz 
Usado por pacientes que sofreram eventos trombóticos/alto riscos de trombos = atividade anti-agregante plaquetário 
 Para cirurgias, em casos de uso crônico do AAS, recomenda-se suspender o uso do AAS por ~10 dias antes do procedimento
Doses diárias baixas de AAS ↓ TXA2 (tromboxano) ↓ agregação plaquetária
Não recomendado para crianças – desencadeia Síndrome de Reye (disfunção mitocondrial associada a encefalopatia e esteatose hepática microvesicular associada a infecções virais)
· Dipirona 
Inibição da COX 1 e COX 2 
Banida nos EUA 
Chance (remota) de causar: agranulocitose (↓ de neutrófilos, basófilos e eosinófilos) e aplasia medular (deficiência medular)
Semelhante ao paracetamol, sem risco de lesão hepática grave 
Hipotermia pode ocorrer
· Paracetamol
COX 1, COX 2 e COX 3
Analgésico e antipirético 
Pouco efeito anti-inflamatório – ruim para redução do edema
Menos efeito em plaquetas e TGI 
Extremamente hepatotóxico (NÃO EXCEDER 4g/DIA) o composto NAPQI extremamente tóxico quando não há conjugação com a glutationa
Tratamento na intoxicação por paracetamol: lavagem gástrica com carvão ativado e N-acetilcisteína (quando chega no fígado, gera glutationa neutralizando o NAPQI)
b) AINEs Típicos: - possuem os 3 efeitos; não seletivos 
· Ácido Acético – diclofenaco, etodolaco e indometacina 
Pode-se afirmar que o Diclofenaco é melhor em comparação a Indometacina, pois o primeiro inibe tanto a COX-1 quanto a COX-2, ou seja, constitutiva e induzida... Enquanto o último inibe somente a COX-1 inibindo somente a constitutiva causando + efeitos colaterais
· Ácido Propiônico – Cetoprofeno, Naproxeno e Ibuprofeno
· Ácido Enólico – Meloxicam e Piroxicam
· Não Acídicos – Nimesulida
 
Efeitos adversos dos AINEs não seletivos: 
-Formação de úlcera péptica (Ibuprofeno < Diclofenaco < Naproxeno < Indometacina < Piroxicam)
-Rins: a PG auxilia na vasodilatação da arteríola aferente; portanto o uso de AINEs pode causar IRA (hemodinamicamente induzida) e/ou nefropatia analgésica 
-Problemas na coagulação 
-Prolongamento da gravidez – contrações realizadas por PG 
-Vômitos, Náuseas
-Diarreia/Constipação
-Dispepsia
AINEs Seletivos: 
-Etoricoxibe, Celecoxibe
-Maior benefício: minimizar as complicações gastrintestinais associados ao uso crônico dos AINEs 
-Causam eventos cardiovasculares adversos 
-O uso crônico dos coxibes pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares como infarto do miocárdio, AVE, hipertensão arterial e falência cardíaca 
-Há uma maior chance de eventos trombóticos em AINEs seletivos, uma vez que estes são seletivos para COX 2, cuja função seria produção de PGI2 (prostaglandina inibidora da coagulação), portanto, causando um efeito de indução exacerbada da coagulação pela COX 1
-Coxibes mais seletivos para COX-2
Anti-Inflamatórios Esteroidais: 
-Destaque: Cortisol 
· Produzido pelo estímulo do hipotálamo e hipófise 
· Funções: controle glicêmico, AI endógeno
· Produzido a partir do colesterol 
-Secreção e função do cortisol: 
· Estímulo na hipófise liberação de CRH (hormônio liberador de corticotrofina) estímulo do hipotálamo liberação de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) atua na glândula adrenal conversão do colesterol em cortisol resposta anti-inflamatória, imunossupressora, promove o despertar e hiperglicemiante
Estrutura química do cortisol: 
-Boa absorção por via oral
-90% ligação proteínas plasmáticas 
-Metabolismo hepático
-Meia-vida plasmática: 60-90 minutos 
Receptor dos Glicocorticoides (GR): 
-O corticoide (fármaco) liga-se ao mesmo receptor que o cortisol (molécula)
-Localizado no citoplasma 
-Proteína com duas isoformas (alfa e beta) 
-Domínio C-terminal (ligação ao glicocorticoide) alfa e beta 
-Domínio antigênico N-terminal especificidade na regulação da transcrição
-Complexo inativo com proteínas reguladoras (HSP 90 ligadas ao C-terminal) 
-Mecanismo de ação: o receptor a princípio é um complexo, ligado a proteínas; quando o glicocorticoide se liga ao receptor, há uma mudança de conformação as proteínas são deslocadas forma um complexo ligante-receptor estimula a síntese de proteínas anti-inflamatórias (Anexina 1, MAPK fosfatase 1)
 
-Após a ligação do glicocorticoide e mudança conformacional do receptor o complexo passa para o núcleo ↑ expressão genética e se liga ao fator NFkB (fator nuclear kB) não há transcrição de citocinas pró-inflamatórias 
-Proteínas de ativação também produz citocinas pró-inflamatórias; do mesmo modo o glicocorticoide inibe essa proteínade ativação
-O glicocorticoide também bloqueia a via central do ácido araquidônico, inibindo a fosfolipase A2 interrompe o ciclo do ácido araquidônico inibe resposta inflamatória 
-O glicocorticoide ativa uma enzima MAPK fosfatase 1 (fosfatase=retira fosfato) - irá bloquear a MAPK, bloqueando essa via alternativa, não irá produzir fosfolipase A2 (cPLA2) bloqueando a cascata do ácido araquidônico
Mecanismos de Ação dos Glicocorticoides: 
-Genômicos (30min-18h): 
· Efeito direto sobre sequência de DNA específicas (GRE), com transativação de genes de proteínas anti-inflamatórias 
· Efeito indireto de transrepressão de genes pró-inflamatórios, (citocinas, moléculas de adesão, enzimas) por inibição dos fatores de transcrição (NFKB, AP-1) destes genes 
-Não genômicos (rápidos): 
· Integração nas membranas fosfolipídicas e alteração das suas propriedades físico-químicas 
· Interação específica com receptores de membrana
· Ligação ao GR citoplasmático sem translocação para o núcleo (inibição rápida da fosfolipase A2)
Usos dos Glicocorticoides: 
Efeito dos glicocorticoides, anti-inflamatórios e imunossupressores: 
-Supressão de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão 
-Inibição da função dos macrófagos teciduais e células apresentadoras de antígenos 
-Redução de PG e leucotrienos; inibição da fosfolipase A2
-↓ expressão da COX – 2 
-Inibição da degranulação dos mastócitos (↓ de histamina)
-↓ da produção de anticorpos 
Efeito dos glicocorticoides: 
· Efeitos metabólicos – gliconeogênese, hiperglicemia, proteólise e redistribuição da gordura corporal (pescoço de búfalo) 
· Efeitos catabólicos e anti-anabólicos: diminuição da massa muscular, pele mais fina, osteoporose, atraso de crescimento 
· Balanço hidroeletrolítico (túbulos distais e ductos coletores) – reabsorção de Na+ e excreção de K+ e H+ edema periférico 
· Efeitos cardiovasculares: hipertensão arterial devido a maior reatividade vascular aos vasoconstritores 
· Efeitos sobre o M. esquelético: fadiga, fraqueza muscular
· Efeitos sobre o SNC: alteração do comportamento, euforia, insônia, ansiedade, psicose, depressão 
· Efeitos hematológicos: ↓ de linfócitos, eosinófilos e monócitos circulantes 
· Supressão do eixo hipotálamo-hipofisário (> 2 semanas) 
· Risco de úlcera péptica 
Fármacos corticoides: 
-Hidrocortisona – possui a mesma potência que o cortisol endógeno; Hidrocortisona injetável só́ é indicada em tratamentos de curto prazo, tendo como limitante alta atividade mineralocorticoide.
-Betametasona e dexametasona são mais potentes (25x), pelo fato de suas doses serem mais baixas (0,75g) para se ter o mesmo efeito que o cortisol endógeno 
-Prednisona/metilpredinisolona oral: indicados para uso sistêmico crônico, pois possuem duração intermediária propiciando diversificação de esquemas de administração e manutenção do ritmo circadiano do cortisol endógeno menor supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Também são selecionados quando se deseja utilizar esquema de dias alternados, pois sua duração de efeito (12-36 horas) permite que no dia sem fármaco a glândula recupere sua função. 
-Dexametasona: Em uso tópico (dermatológicas, respiratórias, oculares e articulares) utilizam-se representantes de longa ação. 
Toxicidade do uso continuado de doses supra-fisiológicas de glicocorticóides: 
-Resultante da suspensão do tratamento: insuficiência aguda da adrenal 
-Resultante do uso prolongado: hipertensão, hiperglicemia, maior susceptibilidade a infecções, osteoporose, osteonecrose, miopatia, alterações psiquiátricas, cataratas, redistribuição de gordura, hirsutismo, acne, estrias, equimoses 
-Prednisona e supressão adrenal: A complicação mais grave da suspensão de um esteroide, a insuficiência adrenal aguda, resulta da interrupção muito rápida dos corticosteroides após a supressão do eixo HHSR por terapia prolongada. A síndrome de abstinência de glicocorticóides característica consiste em febre, mialgia, artralgia e mal-estar, podendo dificultar a sua diferenciação de algumas das doenças subjacentes para as quais a terapia com esteroides foi instituída.