microbiota intestinal relacionado ao alzheimer (1)

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A Microbiota Intestinal e a Doença de Alzheimer
Doença
Journal of Alzheimer's Disease xx (20xx) x–xx 
DOI 10.3233/JAD-161141 
IOS Press
ÿCorrespondência para: Drs. Zhou Liu e Bin Zhao, Laboratório Principal 
de Doenças Cardíacas e Cerebrais Relacionadas à Idade de Guangdong, 
Instituto de Neurologia, Departamento de Neurologia, Hospital Afiliado da 
Universidade Médica de Guangdong, South 57, Avenida Renming, Distrito 
de Xiashan, Zhanjiang, Guangdong, PR China. Tel.: +86 759 2386949; E-
mail: liuzhou@gdmu.edu.cn.
7
b
O microbioma do trato gastrointestinal (GI) humano é o 
maior reservatório de micróbios em humanos, contendo 
aproximadamente 10 pelo menos 
1000 espécies microbianas distintas que variam em Estima-se que o microbioma humano codifique
Departamento de Neurologia, Hospital Popular do Distrito de Huadu, Guangzhou, China
microorganismos de
aproximadamente 4 × 106 genes, que coletivamente superam 
os 26.600 genes humanos em cerca de 150 para 1 [3-5] (para 
revisão, consulte [4, 5]). Devido às limitações atuais da cultura 
de microrganismos de amostras intestinais, a composição 
exata da microbiota intestinal não é totalmente conhecida. No 
entanto, Bacteroidetes e
diversidade e estabilidade entre indivíduos e superam o 
número de células hospedeiras humanas em cerca de cem 
para um. A densidade bacteriana da microbiota intestinal 
humana é de até 1012 por mL, que é a maior densidade em 
qualquer ecossistema microbiano conhecido (para revisão, consulte [1, 2]).
Chunmei Jianga, Guangning Lib, Pengru Huanga, Zhou Liua,ÿ e Bin Zhaoa,ÿ 
aGuangdong Key Laboratory of Age-Related Cardiac and Cerebral Diseases, Institute of Neurology, 
Department of Neurology, Affiliated Hospital of Guangdong Medical University, Zhanjiang, China
1
Aceito em 22 de fevereiro de 2017
ISSN 1387-2877/17/$35,00 © 2017 – IOS Press e os autores. Todos os direitos reservados
Palavras-chave: Envelhecimento, doença de Alzheimer, amiloide, peptídeos beta-amilóides, barreira hematoencefálica, disbiose, microbiota 
intestinal, lipopolissacarídeos, obesidade, diabetes mellitus tipo 2
Abstrato. A microbiota intestinal compreende uma comunidade complexa de espécies de microorganismos que residem em nosso ecossistema 
gastrointestinal e cujas alterações influenciam não apenas vários distúrbios intestinais, mas também distúrbios do sistema nervoso central, 
como a doença de Alzheimer (DA). A DA, a forma mais comum de demência, é um distúrbio neurodegenerativo associado ao comprometimento 
da cognição e ao acúmulo cerebral de peptídeos-amilóides (A). Mais notavelmente, o eixo microbiota-intestino-cérebro é um sistema de 
comunicação bidirecional que não é totalmente compreendido, mas inclui vias neurais, imunes, endócrinas e metabólicas. Estudos em animais 
livres de germes e em animais expostos a infecções microbianas patogênicas, antibióticos, probióticos ou transplante de microbiota fecal 
sugerem um papel para a microbiota intestinal na cognição do hospedeiro ou na patogênese relacionada à DA.
O aumento da permeabilidade do intestino e da barreira hematoencefálica induzida pela disbiose da microbiota pode mediar ou afetar a 
patogênese da DA e outras doenças neurodegenerativas, especialmente aquelas associadas ao envelhecimento. Além disso, as bactérias que 
povoam a microbiota intestinal podem secretar grandes quantidades de amilóides e lipopolissacarídeos, o que pode contribuir para a modulação 
das vias de sinalização e a produção de citocinas pró-inflamatórias associadas à patogênese da DA. Além disso, desequilíbrios na microbiota 
intestinal podem induzir inflamação associada à patogênese da obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e DA. O objetivo desta revisão é resumir e 
discutir os achados atuais que podem elucidar o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento da DA. Compreender os mecanismos 
subjacentes pode fornecer novos insights sobre novas estratégias terapêuticas para a DA.
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Prova do autor
Não corrigida
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mailto:liuzhou@gdmu.edu.cn
2
EVIDÊNCIA EXPERIMENTAL DE QUE O INTESTINO
idosos e é clinicamente caracterizada por comprometimento 
cognitivo progressivo, que começa com uma deterioração da 
memória (para revisão, ver [32]). Em 2010, estimou-se que 
aproximadamente 36 milhões de pessoas viviam com demência 
em todo o mundo, com previsão de dobrar a cada 20 anos.
IMPACTOS DA MODULAÇÃO DA MICROBIOTA
87 Os números foram especulados para aumentar até 66 milhões em 
2030 e 115 milhões em 2050 (para revisão, ver [33]). Como a 
expectativa de vida está aumentando em todo o mundo, a 
incidência de DA continua a aumentar significativamente,
Animais livres de germes (GF) são criados em um ambiente 
estéril em unidades gnotobióticas, o que elimina a oportunidade 
de colonização pós-natal de seu GI
DE ANÚNCIOS
Estudos recentes investigaram o impacto da microbiota 
intestinal na função cerebral, o que indica fortes evidências de 
uma ligação entre a microbiota intestinal e a cognição. Como a 
DA é caracterizada por comportamento cognitivo prejudicado, 
temos motivos para especular sobre o papel potencial da 
microbiota intestinal no desenvolvimento da DA. Abordagens que 
têm sido usadas para analisar o papel da microbiota intestinal na 
cognição ou DA incluem o uso de animais livres de germes, 
intervenções com antibióticos ou probióticos, infecções 
microbianas e transplante de microbiota fecal (FMT).
O eixo microbiota-intestino-cérebro é um sistema de 
comunicação bidirecional conectado por meio de vias neurais, 
imunes, endócrinas e metabólicas (para revisão, ver [8-11]). 
Estudos recentes sugerem que a microbiota intestinal desempenha 
um papel fundamental na modulação das funções intestinais e 
cerebrais (para revisão, consulte [10, 12–14]). A disbiose e as 
alterações da composição da microbiota intestinal contribuem 
para o desenvolvimento e progressão de muitas doenças em 
humanos, incluindo doença inflamatória intestinal (para revisão, 
ver [15, 16]), diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) [17, 18], obesidade 
(para revisão, ver [19, 20]), eventos de doenças cardiovasculares 
[21, 22], autismo [23, 24] (para revisão, ver [24]), depressão 
(para revisão, ver [25, 26] ), doença de Parkinson [27-29] (para 
revisão, ver [28]) e esclerose múltipla [30, 31]. O acúmulo de 
evidências também apóia uma possível conexão entre a 
microbiota intestinal e a doença de Alzheimer (DA). Nesta 
revisão, discutimos o papel do microbioma intestinal na DA e 
resumimos os estudos de animais e humanos que demonstram a 
contribuição das bactérias intestinais na disfunção cognitiva, 
especificamente no desenvolvimento da DA.
Firmicutes são os dois principais filos bacterianos no intestino 
com outros, como Proteobacteria, Verrucomi crobia, 
Actinobacteria, Cyanobacteria, Fusobacteria, Spirochetes e outros 
microrganismos, compreendendo orestante (para revisão, ver [2, 
6]). A microbiota intestinal é necessária para funções distintas 
que são conhecidas por serem benéficas para a saúde do 
hospedeiro, incluindo manutenção da integridade da barreira 
intestinal, inibição da adesão de patógenos às superfícies 
intestinais, síntese de vitamina K, recuperação de energia de 
alimentos não absorvidos por proteínas de cadeia curta produção 
de ácidos graxos (SCFA) e regulação e maturação adequada do 
sistema imunológico (para revisão, consulte [6, 7]).
o que causa um fardo pesado para a família e a sociedade.
78 ANTECEDENTES DO ALZHEIMER
Patologicamente, a DA é caracterizada pela deposição extracelular 
de peptídeos amilóides (A) em placas senis e pelo acúmulo 
intracelular de tau hiperfosforilada que forma emaranhados 
neurofibrilares (para revisão, ver [32]). Além disso, a 
neuroinflamação é considerada um fator envolvido na patogênese 
da DA (para revisão, consulte [34]). Embora a etiologia da DA 
permaneça indefinida, ela é reconhecida como uma interação 
entre fatores genéticos e ambientais [35].
79 DOENÇA
comportamento através do eixo microbiota-intestino-cérebro. Com 
base nos estudos atuais a seguir, temos motivos para especular 
que a microbiota intestinal desempenha um papel potencial nos 
mecanismos relacionados à DA.
A apolipoproteína E (ApoE) é um dos 101 genes de suscetibilidade mais 
comuns, composto por 2, 3 e 4 alelos, em que 2 é um alelo 
protetor, 3 é um alelo neutro e 4 é um alelo de alto risco ( para 
revisão, ver [36, 37]). Além do locus APOE, estudos recentes de 
associação genômica identificaram alguns fatores de risco 
genéticos para DA de início tardio, entre os quais uma rara 
variante de suscetibilidade em TREM2 [38, 39] (para revisão, 
consulte [39]). Embora o principal fator de risco para DA seja a 
idade avançada, existem outros fatores convencionalmente 
reconhecidos que desempenham um papel, incluindo história 
familiar, genes de suscetibilidade e fatores vasculares de risco 
cardiovascular [39, 40]. Além disso, um crescente corpo de 
evidências sugere que a microbiota comensal do intestino humano 
modula a função cerebral e
A DA é a causa mais comum de demência no
estudos livres de germes
Não corrigida
Prova do autor
C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer
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e diminuição dos níveis de receptores NMDA no hipocampo 
[53]. A partir do desmame, a interrupção da microbiota intestinal 
após o tratamento com antibióticos reduziu o comportamento 
semelhante à ansiedade e induziu comprometimento cognitivo 
acompanhado por níveis significativamente reduzidos de BDNF 192 no 
cérebro adulto [54]. Este resultado concorda com outro achado 
que mostra que o tratamento antibiótico prolongado de 
camundongos adultos diminui a neurogênese do hipocampo e a 
função cognitiva, que é parcialmente mediada por monócitos 
Ly6Chi [55]. Erny et ai. tratou camundongos livres de patógenos 
específicos por via oral com antibióticos de amplo espectro por 
1 mês, resultando em um fenótipo imaturo e número inalterado 
de microglia [49]. Um estudo recém-publicado relatou que o 
tratamento com antibióticos de amplo espectro a longo prazo 
induziu perturbações na diversidade microbiana intestinal, 
diminuiu a deposição de placa A, atenuou a reatividade glial 
localizada na placa e morfologia microglial marcadamente 
alterada em um modelo murino de AD 206 [56 ] . Em resumo, 
esses estudos destacam a utilidade de estratégias baseadas em 
antimicrobianos na avaliação do papel da microbiota na cognição 
ou alterações relacionadas à DA.
Probióticos
A neurogênese do hipocampo adulto desempenha um papel 
importante nos processos cognitivos (para revisão, consulte 
[48]). Camundongos GF exibiram imaturidade microglial e 
defeitos em proporções microgliais, levando a respostas imunes 
inatas prejudicadas 162 que podem contribuir para a patogênese de 
doenças neurológicas, incluindo DA [49].
Estudos futuros com antibióticos em humanos são necessários 
para explorar ainda mais o papel da microbiota intestinal na 
função cerebral.
Anteriormente, Sudo et al. encontraram expressão diminuída de 
N-metil-D-aspartato (NMDA) receptor 2A (NR2A) 166 mRNA no 
córtex e hipocampo de camundongos GF em comparação com 
camundongos livres de patógenos específicos [50].
Os probióticos são microrganismos vivos que, quando 214
ingerido em quantidades adequadas, pode oferecer benefícios 
à saúde do hospedeiro. Lactobacillus e Bifidobacteria são os 
dois principais gêneros de probióticos usados para investigar o 
impacto na saúde do hospedeiro. - ácido aminobutírico (GABA) 
é o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso 
central humano (SNC) produzido por Lactobacillus brevis e 
Bifidobacterium dentium através do metabolismo do glutamato 
[57]. Estudos post-mortem das áreas corticais de pacientes com 
DA mostraram concentrações reduzidas de GABA frontal, 
temporal e parietal (para revisão, consulte [58]). Há um número 
crescente de estudos em modelos animais avaliando o impacto 
dos probióticos no comportamento cognitivo (ver Tabela 1); no 
entanto, nem todos os probióticos produzem efeitos positivos. A 
infecção com Citrobacter rodentium altera a microbiota e causa 
comprometimento da memória induzida pelo estresse em 
camundongos, que pode ser restaurado pela administração de 
um tratamento diário de probióticos (L. rhamnosus (R0011) + L. 
helveticus (R0052)) [41]. Um estudo de Savignac et al. investigou 
o papel de duas cepas de Bifidobacteria em processos 
cognitivos, mostrando que B. longum 1714 poderia melhorar o 
aprendizado e a memória conforme mostrado
antibióticos
168 Mais recentemente, Neufeld encontrou uma regulação negativa do 
mRNA da subunidade NR2B do receptor NMDA na amígdala 
central de camundongos GF [45]. O receptor NMDA também 
desempenha um papel fundamental na plasticidade sináptica e 
na função cognitiva (para revisão, ver [51]). Mais especificamente, 
o aumento da ativação do receptor NMDA 174 pode ser vital 
para a disfunção sináptica dependente de A observada na DA (para 
revisão, consulte [52]). Tomados em conjunto, os estudos sem 
germes mostram utilidade na elucidação dos mecanismos 
subjacentes do eixo microbiota-intestino-cérebro.
trato. Em comparação com camundongos criados 
convencionalmente que têm uma microbiota intestinal intacta, 
os camundongos GF demonstraram déficits em tarefas não 
espaciais e de memória de trabalho (por exemplo, teste de 
reconhecimento de objetos novos e alternância espontânea 
avaliados no labirinto em T) e expressão reduzidado cérebro. 
fator neurotrófico derivado (BDNF) no hipocampo [41]. O BDNF 
é uma neurotrofina que é crucial para a plasticidade sináptica e 
função cognitiva e foi encontrada diminuída nos cérebros e 
soros de pacientes com DA e correlacionada com a carga de A 
[42-44] (para revisão, ver [42, 44]) . No entanto, Neufeld e 
colegas encontraram expressão de mRNA de BDNF regulada 
positivamente no hipocampo de camundongos GF fêmeas [45]. 
Uma diminuição significativa na expressão de mRNA de BDNF 
no hipocampo foi observada em animais GF machos, enquanto 
um aumento qualitativo foi observado em camundongos GF 
fêmeas, indicando que a expressão de BDNF foi modulada de 
maneira dependente do sexo [46]. Além disso, camundongos 
GF exibem um aumento na neurogênese do hipocampo adulto 
[47].
A administração de antibióticos de amplo espectro é um dos 
métodos artificiais mais comumente adotados para causar 
disbiose intestinal, resultando em redução da abundância e 
diversidade da microbiota intestinal em animais experimentais. 
Wang et ai. trataram ratos Sprague-Dawley machos desmamados 
com ampicilina, que induziu disbiose da microbiota, deficiências 
da memória espacial, aumento do comportamento do tipo 
ansiedade,
Prova do autor
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C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer 3
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infecção microbianano teste de reconhecimento de objetos, labirinto de 
Barnes e condicionamento de medo, enquanto B. breve 
1205 teve pouco ou nenhum impacto positivo na cognição 
[59]. O tratamento com Lactobacillus fermentum NS9 
aliviou uma deficiência de memória espacial induzida por 
ampicilina e inibiu as reduções induzidas por ampicilina 
na expressão do receptor 244 NMDA [53]. Liang et ai. também 
observaram que o probiótico Lactobacillus helveticus 
246 NS8 poderia melhorar significativamente as deficiências 
cognitivas causadas pelo estresse crônico de contenção 
e restaurar o conteúdo de 248 BDNF no hipocampo [60]. Mohle 
et ai. mostraram que o tratamento com probióticos 
poderia resgatar os déficits cognitivos de camundongos 
tratados com antibióticos e restaurar completamente a 
neurogênese [55]. Mais importante ainda, o último ensaio 
clínico randomizado, duplo-cego e controlado 
demonstrou que o consumo de uma mistura de 
probióticos (Lactobacillus acidophilus+Lactobacillus 
casei+Bifidobacterium bifidum+Lactobacillus 256 fermentum) 
por 12 semanas teve um efeito positivo na função 
cognitiva e alguns efeitos metabólicos estados em 
pacientes com DA [61]. Para resumir, certas cepas 
probióticas mostram eficácia na modulação do comportamento cognitivo ou da patogênese relacionada à DA.
¨
Muitos pesquisadores começaram a investigar o 
impacto das infecções microbianas na etiologia da DA. 271 
Citrobacter rodentium é uma bactéria patogênica gram-
negativa, que pode alterar a microbiota intestinal. 
Camundongos infectados com C. rodentium apresentaram 
disfunção da memória 274 apenas quando expostos a 
estresse agudo, concomitante com uma redução na expressão 
de BDNF 276 no hipocampo e um aumento nos níveis 
de citocinas pró-inflamatórias colônicas [41]. Deposição 
amiloide formada em cérebros de camundongos após 
infecção intranasal com Chlamydia pneumoniae isolada 
de um cérebro com DA, indicando que a infecção pode 
estar envolvida na patogênese inicial da DA [62]. Além 
disso, análises imunohistoquímicas do cérebro com DA 
revelaram que astrócitos, micróglia e neurônios podem 
estar infectados por C. pneumoniae e que essas bactérias 
foram encontradas próximas a placas senis e 
emaranhados neurofibrilares [63]. A correlação entre 
infecção por Helicobacter pylori (HP) e DA foi relatada 
em estudos de caso-controle recentes. Mais 
especificamente, os pacientes com DA infectados por 
HP tendiam a ter prejuízos cognitivos mais sérios, 
conforme demonstrado por pontuações mais baixas no Mini-
Mental State Examination [64]. A infecção por HP 292 
pode ter um impacto na fisiopatologia da DA através da 
liberação de citocinas pró-inflamatórias e indução de 
estresse oxidativo (para revisão, ver [65]). A erradicação 
do HP pode prolongar a sobrevida de pacientes com DA, 
indicando potencialmente que as infecções por HP podem alterar a fisiopatologia da DA [66].
Consequentemente, há necessidade de estudos futuros 
com foco nas melhores combinações de cepas 
probióticas, no momento da administração e na 
identificação do mecanismo pelo qual cada cepa exerce 
seus efeitos. Além disso, a validação clínica também é 
necessária para investigar completamente a 
traduzibilidade para humanos dos resultados promissores 
observados em estudos com animais.
expressão BDNF
VSL#3 [55]
C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer
B.breve 1205 [59]
Levedura Lactobacillus NS9 [53]
têm um efeito positivo na função cognitiva 
em pacientes com DA
L. helveticus (R0052) [41]
grupo de estresse de 
contenção resgata os déficits cognitivos de 
camundongos tratados com antibióticos
precisa de mais investigação
déficits em camundongos infectados por C. 
rodentium
precisa de mais investigação
restaurar a neurogênese e aumentar
Impacto dos probióticos na função cognitiva
prevenir a queda no hipocampo
manter o receptor NMDA no nível normal
BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; Receptor NMDA, receptor N-metil-D-aspartato.
B. long 1714 [59]
precisa de mais investigação
Lactobacillus acidophilus+
tabela 1
Possíveis mecanismos
L. rhamnosus (R0011) +
cérebro
memória 
aliviar uma deficiência de memória 
espacial induzida por ampicilina 
restaurar os níveis de BDNF no hipocampo melhorar a memória espacial de pacientes crônicos
Probióticos
Proposições de monócitos Ly6Chi no
melhorar a capacidade de aprendizado e 
memória em um camundongo 
ansioso tem pouco ou nenhum impacto positivo sobre
Lactobacillus helveticus NS8 [60]
Lactobacillus casei + 
Bifidobacterium bifidum + 
Lactobacillus fermentum [61]
Efeitos na cognição 
previnem memória induzida por estresse
Prova do autor
Não corrigida
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de camundongos selvagens de controle jovens por meio de gavagem 
oral por 4 meses pode melhorar as habilidades de aprendizado e 
memória na tarefa do labirinto aquático de Morris, e esses resultados 
ainda precisam ser verificados. Embora o FMT pareça ser um tratamento 
drástico,a mudança no com
posição da microbiota intestinal pode afetar positivamente a cognição 
ou patologia da DA. Muitas questões não respondidas precisam ser 
abordadas para esta intervenção, incluindo o procedimento ideal, 
questões de segurança e consequências a longo prazo (para revisão, 
ver [77]).
O envelhecimento está associado a uma superestimulação dos sistemas 
imunológicos inato e adaptativo , resultando em um estado de 
inflamação crônica de baixo grau definido como inflamação (para 
revisão, ver [86, 87]), que pode aumentar a permeabilidade intestinal (“intestino 
permeável ”) e translocação bacteriana (para revisão, consulte [88, 89]). 
Outros estudos também relataram que alguns grupos bacterianos 
específicos, como Bifidobacterium, Lactobacillus ou Faecalibacterium, 
podem modular a inflamação no nível do epitélio intestinal [90-93]. Biagi 
et al. descobriram que altos níveis plasmáticos de citocinas pró-
inflamatórias (interleucina (IL)-6 e IL-8) em centenários se 
correlacionavam com um enriquecimento em Proteobacteria e uma 
diminuição em várias bactérias produtoras de butirato [94]. Além disso, 
a abundância de Bifidobacterium
Transplante de microbiota fecal
MICROBIOTA INTESTINAL E ENVELHECIMENTO
Além disso, outros agentes infecciosos, como o vírus herpes simplex, 
o vírus da imunodeficiência humana e o citomegalovírus humano 301 , 
estão relacionados à patogênese da DA [67-69] (para revisão, consulte [69]). 
Curiosamente, um novo estudo publicado relatou que um papel 
fisiológico do A, conhecido por formar placas patogênicas na DA, é 
como um peptídeo antimicrobiano para proteger contra infecções 
microbianas no cérebro [70]. Embora tais estudos com patógenos não 
abordem diretamente os papéis protetores da microbiota intestinal, é 
possível que a disbiose da microbiota possa aumentar a suscetibilidade 
do hospedeiro a infecções, o que poderia promover o aparecimento 
da DA.
Como a idade avançada é o fator de risco predominante para DA, 
as alterações relacionadas à idade podem desempenhar um papel 
potencial no início da DA. Foi relatado que a composição da microbiota 
intestinal muda nos idosos, com diminuição de certas bactérias 
consideradas benéficas, como Bacteroidetes, Lactobacillus e 
Bifidobacteria [78-80] (para revisão, consulte [80] ). No entanto, Mariat 
et al. mostraram que a relação Firmicutes/Bacteroidetes sofre um 
aumento de 0,4 na infância para 10,9 na idade adulta (25 a 45 anos) e 
uma diminuição de volta para 0,6 nos idosos (70 a 90 anos) [81]. Mais 
365 recentemente, Biagi et al. descobriram que um microbioma intestinal 
central, compreendendo espécies em três famílias: Bacteroidaceae, 
Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, está associado ao hospedeiro 
humano ao longo da vida, com diminuição da abundância relativa 
cumulativa ao longo da idade. Em particular, Coprococcus, Roseburia 
e Faecalibacterium foram negativamente correlacionados com a idade. 
Em contraste, Oscillospira foi positivamente correlacionado com a 
idade, assim como dois membros subdominantes da ordem 
Bacteroidales (Odoribacter e Butyricimonas) [82]. Embora esses 
achados não sejam consistentes, reconhecem-se alterações na 
composição da microbiota intestinal com reduzida diversidade de 
organismos, que podem ser influenciadas por diferentes regimes 
dietéticos e ambientes de vida (ou seja, hospital-dia, comunidade, 
reabilitação ou longo prazo). cuidados residenciais de longo prazo) 
[83-85] (para revisão, ver [84, 85]).
Harach et ai. revelou que alterações notáveis foram observadas na 
composição da microbiota intestinal de camundongos APP/PS1 de 8 
meses de idade criados convencionalmente em comparação com 
camundongos de tipo selvagem, incluindo níveis reduzidos de 
Firmicutes, Verrucomicrobia, Proteobacteria, Actinobacteria e um 
aumento simultâneo de Bac teroidetes e Tenericutes [76]. Além disso, 
eles geraram um modelo de camundongo APP/PS1 livre de germes e 
descobriram uma redução acentuada da patologia A no cérebro quando 
comparado aos camundongos 336 APP/PS1 criados convencionalmente. 
A colonização de camundongos APP/PS1 livres de germes com a 
microbiota de camundongos APP/PS1 criados por convenção e idosos por meio 
de gavagem oral aumentou os níveis cerebrais de A. Em contraste, a 
colonização com a microbiota de camundongos selvagens de controle 
foi ineficaz em aumentar os níveis cerebrais de A. Curiosamente, nossa 
pesquisa em andamento sugere que a colonização de camundongos 
APP/PS1 de 5 meses de idade com a microbiota
O FMT é uma intervenção extrema que substitui ou reabastece a 
microbiota intestinal de um indivíduo não saudável, transplantando a 
microbiota de um doador saudável. Uma terapia indiscutivelmente 
eficaz para o tratamento de pacientes com infecção por Clostridium 
difficile [71, 72] (para revisão, consulte [72]), o FMT também mostrou 
resultados favoráveis em doenças extraintestinais associadas à disbiose 
intestinal (para revisão, consulte [73 , 74]). Bruce-Keller et al. 
descobriram que o transplante fecal de camundongos alimentados com 
alto teor de gordura cuja microbiota foi esgotada com antibióticos 
induziu interrupções significativas e seletivas no comportamento 
exploratório, cognitivo e estereotipado em camundongos com dieta 
controle alojados convencionalmente, independentemente do peso 
corporal [75].
Não corrigida
Prova do autor
C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer 5
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6 C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer
Prova do autor
Não corrigida
Liu Yang et. também demonstraram que CD14 desempenha 
um papel importante na fagocitose de A42. Além disso, 
imunorreatividade proeminente de CD14 espacialmente 
relacionada aos locais de lesão característicos da DA foi 
encontrada na micróglia em seções cerebrais de pacientes 
com DA, mas não nas dos indivíduos de controle [111]. 
Portanto, o receptor LPS TLR4/CD14 pode desempenhar um papel na 
fisiopatologia do AD 460 .
414 LIPOPOLISSACARÍDEOS E
Além do LPS, uma quantidade significativa de amilóide 
funcional pode ser gerada por muitas cepas bacterianas, 
incluindo Escherichia coli, Bacillus subtilis,Salmonella 
typhimurium, Salmonella enterica, Mycobacterium tuberculosis 
e Staphylococcus aureus, e pode contribuir para a patologia 
de AD através do acúmulo de oligômeros e fibrilas A protéicas 
mal dobradas (para revisão, ver [112, 113]). Vários estudos 
recentes sugerem que a aglomeração de proteínas com 
comportamento semelhante ao príon pode ser um fenômeno 
compartilhado por várias doenças neurodegenerativas 472 
comuns, incluindo a doença de Parkinson e a DA. Foi levantada a 
hipótese de que amiloides funcionais produzidos por bactérias 
intestinais podem ser a fonte de dobramento incorreto de 
proteínas neuronais, como alfa-sinucleína, A via cruzamento, 
iniciação do sistema imunológico inato e ativação de 
neuroinflamação [114, 115] (para revisão, veja [114]).
indutor extremamente potente do complexo do fator de 
transcrição pró-inflamatório NFB (p50/p65), um gatilho 
conhecido envolvido na neurodegeneração inflamatória no 
cérebro com DA [108]. Toll-like receptor (TLR) 4 expresso na 
microglia é capaz de reconhecer LPS, e suas funções 
dependem do co-receptor CD14 [109, 110] (para revisão, ver 
[110]).
413 DERIVADOS DE BACTÉRIAS
O LPS, também chamado de endotoxina, é um componente 
importante da membrana externa de bactérias gram-negativas.
Além disso, o LPS é freqüentemente usado para induzir 
inflamação em animais experimentais. Foi observado que a 
infusão crônica de LPS no quarto ventrículo de ratos pode 
reproduzir inúmeras características inflamatórias e patológicas 
observadas na DA [104]. Além disso, um recente estudo in 
vitro sugere que o 437 LPS bacteriano potencializa a 
fibrilogênese de peptídeos A [105]. Camundongos tratados com 
múltiplas injeções intraperitoneais de LPS exibiram níveis 
significativamente mais altos de A42 no hipocampo, além de 
déficits cognitivos [106]. Jaeger et. relataram que injeções 
intraperitoneais de LPS em camundongos aumentaram o 
influxo de sangue para o cérebro e diminuíram o efluxo de 
sangue para o cérebro, resultando em acúmulo de A [107]. Um 
estudo recente relatou que a exposição de Bacteroides fragilis 
Lipopolysaccharide (BF-LPS) a células cerebrais primárias 
humanas é
412 O PAPEL POTENCIAL DE
na microbiota de idosos foi negativamente correlacionada 
com níveis séricos de fator de necrose tumoral (TNF)- e IL-10 
[95]. Consequentemente, a composição da microbiota pode 
modular o processo de inflamação. Além disso, durante o 
envelhecimento, a barreira hematoencefálica (BHE) é 
comprometida [96-99] (para revisão, consulte [96, 99]), o que 
pode não apenas influenciar a liberação de A do cérebro, mas 
também o secretoma e sinalização mediada por receptor 
envolvida na neuroinflamação que é observada na DA (para 
revisão, ver [100]). Em conclusão, é possível que alterações 
relacionadas à idade na microbiota intestinal facilitem 
processos inflamatórios que podem contribuir para a 
neuroinflamação na DA.
Então, proteínas semelhantes a príons podem se mover para 
o sistema nervoso entérico interagindo com células dendríticas 
foliculares, finalmente se espalhando para o SNC (para revisão, 
ver [118]). Alternativamente, proteínas amiloides senis murinas 
nas placas de Peyer foram identificadas em um modelo de 
camundongo de senescência acelerada (SAM-P/1), como
416 DC
As bactérias que povoam o microbioma intestinal são 
capazes de excretar enormes quantidades de 
lipopolissacarídeos (LPSs) e amiloides, que podem contribuir 
para a patogênese da DA, especialmente durante o 
envelhecimento 421 quando o epitélio do trato GI e a BHE tornam-se 
422 mais permeáveis. Foi proposto que o LPS e os amilóides podem 
passar diretamente através de um trato 424 GI comprometido 
ou BHE e/ou indiretamente passar por essas barreiras fisiológicas 
protetoras via citocinas desencadeadas por LPS/amilóide ou 
outras pequenas moléculas pró-inflamatórias que são 
normalmente transitadas (para revisão, consulte [ 101–103]).
415 AMILÓIDES NA PATOGÊNESE DE
De acordo com esta hipótese, a DA deve ser considerada uma 
doença semelhante ao príon, e a A relacionada à DA como 
partículas nucleantes proteicas semelhantes ao príon (para 
revisão, consulte [116, 117]). Quando os príons se acumulam 
e excedem um certo limite, eles podem induzir um processo 
de autopropagação, levando à disfunção do SNC (para revisão, 
ver [116]). Foi relatado que, após a administração oral, os 
príons podem resistir ao processo de digestão e serem 
incorporados por células micropregueadas ou células epiteliais 
colunares vilosas no intestino. Os príons podem se acumular 
em células dendríticas foliculares dentro das placas de Peyer 
e outros folículos linfóides por meio de uma interação com 
células dendríticas ou macrófagos.
Machine Translated by Google
ou comprometimento do metabolismo da glicose [131]. A 
resistência à insulina e a hiperinsulinemia desencadeiam 
a inflamação e estão associadas ao aumento da expressão 
de agentes inflamatórios que contribuem para o 
aparecimento da DA [132, 133] (para revisão, ver [132]). Mais 
especificamente , foi sugerido que a resistência cerebral 
à insulina pode caracterizar a DA e promover o declínio 
cognitivo [134]. Além disso, os agonistas do receptor do 
peptídeo 1 semelhante ao glucagon podem proteger o 
cérebro da sinalização defeituosa da insulina e melhorar 
a cognição em um modelo de camundongo transgênico 
com DA [135]. A insulina pode facilitar a inflamação no SNC por 
meio de efeitos sobre 559 A através do seguinte 
mecanismo. Primeiro, a insulina promove a secreção de 
A dos compartimentos neuronais intracelulares e inibe 
sua degradação com a enzima degradadora de insulina 
[136]. Em segundo lugar, os agregados A interferem na 
sinalização do receptor de insulina, resultando em 
aumento da ativação da glicogênio sintase quinase-3, que 
por sua vez leva a um aumento na síntese de A e 
hipofosforilação de tau (para revisão, consulte [137]). 
Finalmente, evidências recentes demonstraram que o 
receptor para inflamação mediada por produtos finais de 
glicação avançada está envolvido em mecanismos baseados em inflamação compartilhados no DM2 571
538 ENTRE A MICROBIOTA INTESTINAL E
Demonstrou -se que os amiloides bacterianos 
extracelulares conhecidos como “fibras curl” que são 
produzidos por Escherichia coli 509 K12 facilitam o 
desenvolvimento do biofilme, adesão e proteção contra 
as defesas do hospedeiro (para revisão, consulte [112, 
122]). O precursor amilóide gA da subunidade estrutural 
principal do curli contém um padrão molecular associado 
ao patógeno que, como o peptídeo A42 , é reconhecido 
pelo TLR2 humano (para revisão, consulte [112, 122] em 
um processo que envolve 516 CD14 [123]. Além , foi levantada 
a hipótese de que os amilóides bacterianos podem vazar 
do trato GI 518 , o que pode contribuir para a carga amilóide 
sistêmica e do SNC. Esses amilóides bacterianos podem 
ativar a sinalização NFB, que induz a regulação positivado microRNA-34a pró-inflamatório (miRNA-34a) . 
Consequentemente, o miRNA-34a diminuiria o TREM2 
(receptor desencadeante expresso na micróglia/células 
mielóides-2), o que pode prejudicar a capacidade da 
micróglia de fagocitar e facilitar o acúmulo do peptídeo 
A42 [101, 124-127] (para revisão , ver [101, 127]). Além 
disso, amiloides gerados microbianamente induzem 
IL-17A pró-inflamatório, um condutor da sinalização de 
NFB, e IL-22, ambos diretamente associados à DA [128, 
129]. Essas citocinas podem passar por ambos o trato GI 
e a BHE, atingindo o cérebro e desencadeando ainda 
mais imunorreatividade, liberação de espécies reativas de 
oxigênio e sinalização de TLR 2/1, CD14 e NFB, que são 
conhecidos por desempenhar um papel na 
neurodegeneração (para revisão, consulte [101, 103 , 
114]).
537 A ASSOCIAÇÃO INTRIGADA
desenvolvimento de DM2. Hiperinsulinemia, hiperglicemia, 
intolerância à glicose, hipertensão e aterosclerose também 
são fatores de risco para DM2 (para revisão, consulte 
[130]). Curiosamente, foi estimado que até 81% dos 
pacientes com DA têm DM2
A obesidade é um estado de inflamação crônica de 
baixo grau e agora é considerada um fator de risco vital para
detectado por coloração imunohistoquímica e microscopia 
eletrônica [119]. Além disso, Galloway et al. 501 mostraram 
que A foi encontrado em células epiteliais do intestino delgado 
por uma abordagem imuno-histoquímica [120, 121]. 
Consequentemente, temos motivos para especular que 
o trato GI também pode desempenhar um papel na 
formação e propagação do A, possivelmente contribuindo 
para o início da DA.
A microbiota intestinal participa da digestão de 
polissacarídeos vegetais em SCFAs, predominantemente
A associação de um aumento proporcional em 
Firmicutes e redução na abundância de Bacteroidetes 
com obesidade foi concluída por vários estudos usando 
modelos animais e seres humanos [19, 139]. Foi 
demonstrado que o traço de obesidade pode ser 
transmitido de camundongos obesos para camundongos 
GF por transplantes fecais [140]. Estudos recentes 
descobriram que uma dieta rica em gordura pode alterar 
a composição da microbiota intestinal com uma redução 
dramática em vários grupos bacterianos, como 
Bifidobacterium spp., Eubacterium rectal, o grupo 
Clostridium coccoides e bactérias relacionadas a 
Bacteroides [141, 142] . Também foi observado que a 
dieta rica em gordura aumenta cronicamente os níveis 
plasmáticos de LPS em 2 a 3 vezes, o que é denominado 
“endotoxemia metabólica” e pode levar a inflamação crônica de 
baixo grau, resistência à insulina e DM2 588 [ 141–143 ]. 
Estudos também descobriram que os níveis plasmáticos 
de LPS em pacientes com DA eram três vezes maiores 
do que os controles saudáveis [144]. Além disso, a 
concentração plasmática de LPS está negativamente correlacionada 
com o número de intestinoBifidobacterium spp., que são 
conhecidos 593 por manter a integridade da barreira 
intestinal e prevenir a translocação bacteriana/endotoxina 
[145, 146]. Portanto, a microbiota intestinal pode fornecer uma ligação da obesidade e endotoxemia à patogênese da DA.
e AD (para revisão, ver [138]).
539 O DESENVOLVIMENTO DA OBESIDADE,
540 T2DM E AD
Prova do autor
Não corrigida
C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer 7
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Embora falte uma análise detalhada da microbiota em pacientes 
com DA, dada a alteração da microbiota intestinal relacionada 
aos SCFAs no DM2, que é um fator de risco para DA, temos 
motivos para especular que os SCFAs, como o butirato, podem 
fornecer outro mecanismo 621 para o desenvolvimento da DA. 
Alternativamente, os SCFAs também servem como moduladores 
importantes na imunidade (para revisão, ver [151]) via sinalização 
NFB, que pode regular a capacidade de resposta das células 
microgliais ao LPS. Diferentes estudos demonstraram que o 
butirato pode regular negativamente a sinalização de NFB 
desencadeada por LPS ou citocinas nas diferentes células 
[152-154].
637 PERSPECTIVAS
Além de ser uma fonte direta de energia, os SCFAs também 
desempenham um papel fundamental na regulação da 
expressão gênica do hospedeiro, metabolismo e manutenção 
da integridade da barreira da mucosa intestinal (para revisão, 
consulte [148]). Os SCFAs podem servir como um ligante para 
dois receptores de ácidos graxos livres (FFA) (FFA2 e FFA3) 
nas células enteroendócrinas intestinais. Bjursell et al. relataram 
que camundongos com deficiência de Ffar2 (Ffar2-KO) não 
desenvolveram obesidade apesar de serem alimentados com 
uma dieta rica em gordura [149]. Além disso, apesar dos 
marcadores metagenômicos divergentes para DM2 entre coortes 
europeias e chinesas, dois estudos enfatizam o papel das 
bactérias produtoras de butirato na regulação da glicose humana e do metabolismo lipídico [17, 150].
636 CONCLUSÃO E FUTURO
acetato, propionato e butirato, que respondem por até 15% da 
ingestão calórica, contribuindo assim para o desenvolvimento 
da obesidade (para revisão, ver [147]).
antibióticos, probióticos e FMT em modelos animais de DA, 
correlacionando-os com a avaliação simultânea da composição 
da microbiota intestinal, os metabólitos da microbiota intestinal, 
a translocação dessas moléculas de sinalização expressas pelo 
intestino para o SNC via circulação sistêmica ou outra via, os 
mecanismos neuroinflamatórios e as alterações na deposição 
de uma patologia. Um estudo recente relatou que a microbiota 
intestinal de pacientes com DP promove disfunção motora 
aumentada em comparação com a microbiota de controles 
saudáveis quando transplantada para um modelo de camundongo 
com DP [29]. Dada a recente descoberta sugerindo que micróbios 
distintos estão associados à DP, trabalhos futuros devem 
analisar as diferenças estruturais do conteúdo microbiano 
intestinal entre pacientes com DA e indivíduos saudáveis para 
identificar alguma microbiota específica associada à DA ou 
metabólitos microbianos. Em seguida, podemos transplantar 
cepas bacterianas específicas ou a microbiota fecal de pacientes 
com DA em animais GF ou animais com microbiota intestinal 
depletada para observar se eles podem induzir marcas 
patológicas relacionadas à DA. Podemos usar esses achados 
pré-clínicos como uma das várias abordagens para indicar o 
desenvolvimento da DA. No entanto, devemos ter cuidado ao 
extrapolar os dados empolgantes que surgiram em grande parte 
do trabalho com animais para humanos, especialmente devido 
às diferentes dietas e composição da microbiota entre as 
espécies. É necessária uma investigação maisaprofundada 
através de ensaios humanos controlados bem desenhados para 
explorar novos tratamentos destinados à manipulação direta da 
microbiota intestinal, incluindo probióticos para fornecer micróbios 
benéficos, novos antibióticos para remover bactérias nocivas, 
prebióticos para promover o crescimento de organismos 
desejados, e até FMT para substituir a microbiota intestinal dos 
pacientes pela de doadores saudáveis. Além disso, a ingestão 
dietética parece ser o principal regulador de curto e longo prazo 
da estrutura e função da microbiota intestinal (para revisão, 
consulte [156]). Além disso, padrões dietéticos caracterizados 
por maior ingestão de alimentos vegetais com baixo teor de 
gordura e compostos derivados de plantas específicos podem 
diminuir o risco de DM2, síndrome metabólica e até DA (para 
revisão, consulte [157]). Assim, futuras intervenções dietéticas 
randomizadas e clinicamente controladas visando os estudos da 
microbiota intestinal em humanos são necessárias para 
determinar os mecanismos subjacentes da disbiose intestinal 
induzida por dieta e o desenvolvimento da DA, o que pode abrir 
estratégias de intervenção baseadas na dieta na DA. . 
Curiosamente, dados recentes sugeriram que a microbiota 
intestinal pode ativar o nervo vago e que os sinais vagais do 
intestino podem induzir um reflexo antiinflamatório com sinais 
aferentes informando
Além disso, foi demonstrado que o butirato também pode regular 
negativamente a expressão de TLR4 e inibir a ativação de 
transdução de sinalização mediada por TLR4 de NFB (para 
revisão, consulte [155]). Como consequência, a diminuição dos 
níveis de SCFAs pode facilitar a ativação microglial induzida 
pelo aumento dos níveis de LPS ou amiloides bacterianos no 
SNC, que podem estar envolvidos no desenvolvimento da DA.
Nesta revisão, mostramos que a disbiose da microbiota 
pode levar ao aumento da permeabilidade intestinal e à 
translocação bacteriana, que estão associados a fatores de risco 
para DA, como envelhecimento, DM2 e obesidade. Estudos 
conduzidos em animais demonstraram que antibióticos, infecções 
microbianas, probióticos e 644 FMT podem não apenas afetar a 
composição da microbiota intestinal, mas também influenciar o 
comportamento cognitivo ou a patogênese relacionada à DA. 
Até o momento, há uma escassez de estudos focados 
diretamente na microbiota intestinal e na DA. Podemos investigar 
melhor os efeitos de
8
Prova do autor
Não corrigida
C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer
653
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Não corrigida
Prova do autor
[1] Hill JM, Bhattacharjee S, Pogue AI, Lukiw WJ (2014)
C. Jiang et ai. / A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer
Divulgações dos autores disponíveis online (http://j-alz. com/
manuscript-disclosures/16-1141r2).
[4] Projeto C do Microbioma Humano (2012) Uma estrutura para 
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F , May D , McCawley S , McIntosh T , McMullen I , Moy M , 
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Stewart E , Strong R , Suh E , Thomas R , Tint NN, Tse
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(números de concessão 81271214 e 81400986), Fundação 
de Ciências Naturais da Província de Guangdong (número de 
concessão 2014A030313541), Instituto de Ciências e
O reconhecimentoda contribuição potencial de LPS e 
amilóides gerados pelo microbioma para a regulação das vias 
de sinalização implicadas na neuroinflamação, deposição 
cerebral A e patogênese da DA são descobertas relativamente 
recentes. Além disso, foi levantada a hipótese de que o gatilho 
para o dobramento incorreto do 730 A pode se originar no 
intestino. Portanto, estratégias terapêuticas para alterar os amilóides 
produzidos por bactérias ou reduzir sua produção podem 
merecer ser exploradas. Avanços recentes em metagenômica, 
sequenciamento de RNA, metabolômica, metatranscriptômica 
e metaproteômica podem fornecer uma melhor compreensão 
dos mecanismos celulares e moleculares subjacentes à 
disbiose da microbiota e à patogênese da DA.
Este trabalho foi apoiado por financiamento da Fundação 
Nacional de Ciências da Natureza da China
Projeto de Planejamento de Tecnologia de Zhanjiang 
(concessão 749 número 2014A01031), Dongguan internacional
Consequentemente, esses avanços podem permitir a 
descoberta de biomarcadores adequados para o diagnóstico 
precoce da DA, bem como novas terapêuticas e estratégias 
preventivas.
o SNC da presença de inflamação para ativar seus eferentes, 
liberando mediadores incluindo acetilcolina (ACh) por meio 
de uma interação com células imunes para reduzir a inflamação 
(para revisão, ver [158, 159]).
projeto de cooperação em ciência e tecnologia (número de 
concessão 2013508152012) e o financiamento inicial de 
doutorado do Hospital Afiliado da Faculdade de Medicina de 
Guangdong.
A estimulação do nervo vago tem sido usada com sucesso no 
tratamento de epilepsia e depressão, e está sob investigação 
como terapia para DA [160-162] (para revisão, ver [162]). 
Epilepsia, depressão e DA estão todos intimamente ligados à 
neuroinflamação.
742 AGRADECIMENTOS
Embora o mecanismo exato do efeito da estimulação do nervo 
vago ainda seja desconhecido, ele pode ativar a via anti-
inflamatória colinérgica liberando 713 ACh que se liga aos 
receptores -7-nicotínicos de ACh (7 714 nAChRs) de macrófagos para 
inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias (ou seja, TNF) (para 
revisão, consulte [163, 164]). Além disso, a estimulação de 7 
nAChRs expressos em células da microglia pode promover a 
fagocitose de A na DA [165]. Em conjunto, a compreensão da 
modulação da via de sinalização vagal induzida pela 
manipulação da microbiota intestinal, que visa estimular a 
regulação anti-inflamatória na DA, pode ter implicações 
importantes para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas 
baseadas em micróbios.
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http://j-alz.com/manuscript-disclosures/16-1141r2
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Prova do autor
Não corrigida
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Prova do autor
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