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REVEJA publicado: 14 de outubro de 2015 doi: 10.3389 / fncel.2015.00392 Quebrando as barreiras: o microbioma intestinal, permeabilidade intestinal e transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse John R. Kelly 1, 2, Paul J. Kennedy 1, John F. Cryan1, 3, Timothy G. Dinan1, 2, Gerard Clarke1, 2* e Niall P. Hyland1, 4 1 Laboratório de Neurogastroenterologia, APC Microbiome Institute, University College Cork, Cork, Irlanda, 2 Departamento de Psiquiatria e Ciências Neurocomportamentais, University College Cork, Cork, Irlanda, 3 Departamento de Anatomia e Neurociência, University College Cork, Cork, Irlanda, 4 Departamento de Farmacologia e Terapêutica, University College Cork, Cork, Irlanda As ligações emergentes entre nosso microbioma intestinal e o sistema nervoso central (SNC) são consideradas uma mudança de paradigma na neurociência, com possíveis implicações não apenas para a compreensão da fisiopatologia dos transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse, mas também para seu tratamento. Assim, o microbioma intestinal e sua influência na função de barreira do hospedeiro são posicionados para ser um nó crítico dentro do eixo cérebro-intestino. Evidências pré-clínicas crescentes sugerem amplamente que a microbiota intestinal pode modular o desenvolvimento, função e comportamento do cérebro por vias imunológicas, endócrinas e neurais do eixo cérebro-intestino-microbiota. Os insights mecanísticos detalhados que explicam essas interações específicas estão atualmente subdesenvolvidos. No entanto, o conceito de que um “intestino permeável” pode facilitar a comunicação entre a microbiota e essas principais vias de sinalização ganhou força. Os déficits na permeabilidade intestinal podem sustentar a inflamação crônica de baixo grau observada em distúrbios como a depressão e o microbioma intestinal desempenha um papel crítico na regulação da permeabilidade intestinal. Nesta revisão, discutiremos o possível papel desempenhado pela microbiota intestinal na manutenção da função de barreira intestinal e as consequências do SNC quando ela é interrompida. Vamos nos basear em evidências clínicas e pré-clínicas para apoiar esse conceito, bem como as principais características da microbiota intestinal, que são necessárias para a função normal da barreira intestinal. Nesta revisão, discutiremos o possível papel desempenhado pela microbiota intestinal na manutenção da função de barreira intestinal e as consequências do SNC quando ela é interrompida. Vamos nos basear em evidências clínicas e pré-clínicas para apoiar esse conceito, bem como as principais características da microbiota intestinal, que são necessárias para a função normal da barreira intestinal. Nesta revisão, discutiremos o possível papel desempenhado pela microbiota intestinal na manutenção da função de barreira intestinal e as consequências do SNC quando ela é interrompida. Vamos nos basear em evidências clínicas e pré-clínicas para apoiar esse conceito, bem como as principais características da microbiota intestinal, que são necessárias para a função normal da barreira intestinal. Editado por: Brian David Gulbransen, Michigan State University, EUA Revisados pela: Guillermo Tellez, Universidade de Arkansas, EUA Wallace MacNaughton, Universidade de Calgary, Canadá * Correspondência: Gerard Clarke, Departamento de Psiquiatria e Ciências Neurocomportamentais, Instituto de Biociências 1.15, Universidade College Cork, Cork, Irlanda g.clarke@ucc.ie Palavras-chave: microbiota intestinal, barreira intestinal, eixo intestino-cérebro, depressão, probióticos, psicobióticos Recebido: 20 de agosto de 2015 Aceitaram: 21 de setembro de 2015 Publicados: 14 de outubro de 2015 The Gut Microbiome Citação: Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G e Hyland NP (2015) Quebrando as barreiras: o microbioma intestinal, permeabilidade intestinal e psiquiátricos relacionados ao estresse desordens. Frente. Célula. Neurosci. 9: 392. doi: 10.3389 / fncel.2015.00392 É cada vez mais reconhecido que o microbioma intestinal pode influenciar os principais sintomas dos transtornos neuropsiquiátricos e que pode ser um alvo tratável para novas opções de tratamento. A coevolução mutualística de micróbios e do corpo humano, composto por mais de 90% de células microbianas e 10 milhões de genes microbianos, levou o coletivo a ser descrito como um "superorganismo" (Nicholson et al., 2005) A área mais fortemente colonizada do corpo humano é o intestino, com concentrações bacterianas variando de 101–103 células por grama no intestino superior a 1011–1012 por grama no cólon (O'Hara e Shanahan, 2006; Derrien e van Hylckama Vlieg, 2015) Embora o significado funcional do microbioma ainda não Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 1 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.com http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/editorialboard http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/editorialboard http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/editorialboard http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/editorialboard http://dx.doi.org/10.3389/fncel.2015.00392 http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.3389/fncel.2015.00392&domain=pdf&date_stamp=2015-10-14 http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ mailto:g.clarke@ucc.ie http://dx.doi.org/10.3389/fncel.2015.00392 http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2015.00392/abstract http://loop.frontiersin.org/people/264601/overview http://loop.frontiersin.org/people/266730/overview http://loop.frontiersin.org/people/267/overview http://loop.frontiersin.org/people/4733/overview http://loop.frontiersin.org/people/40291/overview http://loop.frontiersin.org/people/19199/overview https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution Kelly et al. Quebrando as barreiras ser totalmente determinado (Franzosa et al., 2014), é claro que existe uma relação simbiótica interligada entre o hospedeiro e o micróbio ( Ley et al., 2008) Em termos de filos bacterianos encontrados no intestino,Firmicutes (espécies como Lactobacillus, Clostridium, Enterococcus) e Bacteroidetes (espécies comoBacteroides) respondem pela maioria (Dethlefsen et al., 2007), embora os outros filos, como Actinobacteria (Bifidobacteria), Proteobacteria (Escherichia coli), Fusobacteria, Verrucomicrobia,e Cianobactéria também estão presentes (Eckburg et al., 2005; Qin et al., 2010) Existem diferenças entre a composição da microbiota entre o lúmen intestinal e a composição da microbiota que se encontra em estreita proximidade com a camada de muco. Por exemplo, gram negativoProteobacteria e Akkermansia muciniphila (Verrucomicrobia), que usa muco como fonte de carbono e nitrogênio, aderem e residem dentro da camada de muco (van Passel et al., 2011) Este gradiente pode ser regulado diferencialmente por fatores como estresse (Rozee et al., 1982; Swidsinski et al., 2005; Johansson et al., 2011, 2014) Um exame mais detalhado da composição da microbiota intestinal está além do escopo desta revisão e o leitor interessado é direcionado a uma série de excelentes análises recentes sobre o assunto (Bron et al., 2012; Jeffery et al., 2012a; Lozupone et al., 2012; O'Toole, 2012) Estudos usando intervenções direcionadas à microbiota intestinal (roedores livres de germes (GF), antibióticos, probióticos, estudos de infecção gastrointestinal (GI) e estudos de transplante de microbiota fecal) sugeriram uma série de possíveis vias de sinalização intestinal sob a influência da microbiota intestinal e capaz de modular o cérebro e o comportamento (Rhee et al., 2009; Grenham et al., 2011; Cryan e Dinan, 2012, 2015; Collins e Bercik, 2013; Dinan e Cryan, 2013; McVey Neufeldet al., 2013; Mayer et al., 2014a) Esta revisão irá discutir a relação complexa entre o microbioma intestinal e a função da barreira intestinal e examinar as possíveis implicações para transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse. toda hora (Johansson et al., 2011) Esses processos dinâmicos estão sujeitos a uma interação extensa e contínua com a microbiota intestinal, a interrupção da qual pode ter implicações para a manutenção de funções-chave de barreira (Yu et al., 2012; Bischoff et al., 2014) As junções firmes, por outro lado, são estruturas proteicas complexas que consistem em proteínas transmembrana, como claudina, occludina e tricululina (Dörfel e Huber, 2012) Essas proteínas transmembrana se conectam com a membrana plasmática oposta, formando assim uma ligação mecânica entre as células epiteliais e estabelecendo uma barreira para a difusão paracelular de fluido e solutos (Ivanov et al., 2010) A estrutura da barreira intestinal é formada no final do primeiro trimestre ( Montgomery et al., 1999) As células epiteliais com microvilosidades, células caliciformes e enteroendócrinas aparecem na oitava semana de gestação e as junções estreitas são detectadas a partir da décima semana (Louis e Lin, 2009) O desenvolvimento funcional da barreira intestinal continua no período pós-natal e é influenciado tanto pelo modo de alimentação quanto pela dieta (Cummins e Thompson, 2002; Verhasselt, 2010) As interrupções neste processo, como exemplificado pela barreira intestinal subdesenvolvida do bebê prematuro, podem predispor a distúrbios imunológicos (Groschwitz e Hogan, 2009) Na verdade, há um curso de desenvolvimento sobreposto da microbiota intestinal e da barreira intestinal. A microbiota intestinal nos primeiros dias de vida é instável e não particularmente diversa em sua composição. Aos três anos, no entanto, a composição da microbiota se assemelha à de um perfil adulto ( Voreades et al., 2014) Vários outros fatores também podem influenciar a trajetória de desenvolvimento da microbiota, incluindo a idade gestacional (Barrett et al., 2013), modo de entrega (Dominguez-Bello et al., 2010), tipo de alimentação (Penders et al., 2006), uso de antibióticos (Persaud et al., 2014), e exposição a membros da família e animais de estimação (Fujimura et al., 2010; Marques et al., 2010) A barreira intestinal atua como um escudo que pode ser modificado pela microbiota intestinal (Tlaskalová- Hogenova et al., 2011; Jakobsson et al., 2015) ou seus metabólitos (Elamin et al., 2013) Os mecanismos subjacentes à regulação da barreira epitelial são complexos. Evidências recentes também sugerem um novo papel para RNAs não codificadores, como microRNAs, como intermediários importantes nas interações entre as células epiteliais do hospedeiro, células do sistema imunológico e a microbiota intestinal (Cichon et al., 2014; Runtsch et al., 2014) Alterações na microbiota intestinal foram associadas à disfunção da barreira intestinal concomitante em ambos os intestinos (Camilleri et al., 2012; Bonfrate et al., 2013; Scaldaferri et al., 2013) e distúrbios extra-intestinais (Vaarala et al., 2008) No entanto, o papel da microbiota intestinal em romper a barreira intestinal em condições neuropsiquiátricas relacionadas ao estresse, como depressão, não foi totalmente investigado. Desenvolvimento, estrutura e função da barreira epitelial intestinal A principal função da barreira intestinal é regular a absorção de nutrientes, eletrólitos e água do lúmen para a circulação e evitar a entrada de microrganismos patogênicos e substâncias luminais tóxicas (Farhadi et al., 2003) Além disso, a regulação da troca de moléculas entre o ambiente e o hospedeiro através da barreira intestinal influencia o equilíbrio entre tolerância e imunidade a antígenos próprios e não próprios (Fasano e Shea-Donohue, 2005; Fasano, 2011) De uma perspectiva estrutural, essas funções são preservadas por uma série de características, incluindo uma camada de muco e uma monocamada de células epiteliais interconectadas por junções estreitas (Madara, 1998) A camada de muco contendo imunoglobulina (Ig) A secretora e peptídeos antimicrobianos cobre o revestimento da célula epitelial que funciona para facilitar o transporte GI e como uma camada protetora contra a invasão bacteriana. A camada de muco do cólon é composta por duas camadas, uma externa e outra interna compostas por gel formando proteínas altamente glicosiladas denominadas mucinas. Estes são produzidos e mantidos por células caliciformes que renovam a camada interna de muco aproximadamente Microbiome e a barreira hematoencefálica Existem semelhanças estruturais entre as barreiras intestinal, placentária e hematoencefálica (BBB; Doran et al., 2013) O BBB é uma unidade neurovascular complexa (Bauer et al., 2014) consistindo em células endoteliais do sistema nervoso central (SNC) que separam o lúmen dos vasos sanguíneos do parênquima do SNC. Junções rígidas, astrócitos e pericitos selam as células endoteliais capilares da BBB (Daneman e Rescigno, Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 2 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras 2009) As proteínas transmembrana das junções estreitas claudinas, tricelulina e occludina restringem a difusão paracelular de substâncias solúveis em água do sangue para o cérebro (Hawkins e Davis, 2005) Evidências pré-clínicas recentes de camundongos de FC sugerem que a microbiota pode modular a BBB. A exposição de camundongos GF adultos à microbiota fecal de doadores livres de patógenos diminuiu a permeabilidade BBB e aumentou a expressão de proteínas de junção apertada (Braniste et al., 2014) Além disso, a monocolonização do intestino de camundongos GF adultos com ácido graxo de cadeia curta (SCFA) - produzindo cepas bacterianas normalizou a permeabilidade BBB, enquanto o butirato de sódio foi associado com o aumento da expressão de occludina no córtex frontal e hipocampo (Braniste et al., 2014) Este estudo reforça a hipótese de que o BBB também pode ser vulnerável a alterações na microbiota intestinal. e respostas inflamatórias, é provável que uma mudança na composição da microbiota intestinal durante o envelhecimento desempenhe um papel na ativação gradual do sistema imunológico e, consequentemente, inflamação (Prenderville et al., 2015), possivelmente por meio de um impacto na permeabilidade intestinal. Na verdade, o consórcio ELDERMET demonstrou que os idosos têm um perfil de microbiota distinto, caracterizado por uma maior variação interindividual em comparação com os adultos mais jovens (Claesson et al., 2011) É importante notar que as diferenças na composição da microbiota foram mais pronunciadas entre idosos frágeis e idosos saudáveis. Além disso, certas assinaturas da microbiota intestinal foram associadas a medidas de fragilidade, comorbidade, estado nutricional e marcadores de inflamação (Claesson et al., 2012) Estresse, a microbiota intestinal e a função de barreiraEixo cérebro-intestino-microbiota A sinalização bidirecional entre o intestino e o cérebro é regulada nos níveis neural, endócrino e imunológico. Essas vias estão sob a influência da microbiota intestinal e, juntas, constituem o eixo cérebro-intestino- microbiota (Grenham et al., 2011) Uma função fundamental da microbiota intestinal é o desenvolvimento e manutenção da barreira intestinal ao longo da vida (Ohland e Macnaughton, 2010; Swanson et al., 2011; Shifrin et al., 2012) É plausível que alterações sutis na aquisição ou manutenção da microbiota no início da vida possam atuar como um fator de vulnerabilidade, impactando nas vias de sinalização (neuro) endócrina e (neuro) imune do eixo cérebro-intestino-microbiota, perturbação das quais pode subsequentemente predispor a transtornos relacionados ao estresse naidade adulta (Borre et al., 2014) Notavelmente, os animais desprovidos de uma microbiota apresentam níveis reduzidos de ansiedade, mas uma resposta neuroendócrina exagerada ao estresse (Sudo et al., 2004) Os impactos mais pronunciados da microbiota podem ocorrer no início da vida durante as fases críticas do neurodesenvolvimento (Borre et al., 2014) É evidente que a microbiota intestinal é necessária para o desenvolvimento normal do eixo hipotalâmico hipofisário adrenal (HPA) e que há um certo período no início da vida quando a colonização deve ocorrer para garantir o desenvolvimento normal desta via crítica de sinalização de estresse (Sudo et al., 2004; Moloney et al., 2014) Na verdade, este conceito é uma extensão da hipótese da higiene proposta pela primeira vez no final dos anos 1980 (Strachan, 1989) e mais recentemente reconceituada como a "hipótese dos velhos amigos" (Rook et al., 2003) Isso propõe que encontrar menos biodiversidade microbiana pode contribuir para o aumento de doenças inflamatórias crônicas, incluindo subtipos de depressão (Klerman e Weissman, 1989; Weissman, 1992; Guarner et al., 2006; Rook e Lowry, 2008; Hidaka, 2012; Rook et al., 2013, 2014; Williamson et al., 2015) A interação entre o sistema imunológico, a microbiota intestinal e a barreira intestinal pode ser de particular importância para a saúde no outro extremo da vida, o envelhecimento. O envelhecimento é caracterizado por inflamação crônica de baixo grau (denominada “inflamação”), conforme evidenciado pelo aumento dos níveis circulantes de fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL) -6 e proteína criativa (CRP); moléculas inflamatórias conhecidas por afetar o humor e a cognição (Frasca e Blomberg, 2015) O fato de a microbiota intestinal ser reguladora chave da função imunológica O estresse pode impactar na trajetória de desenvolvimento da barreira intestinal (Smith et al., 2010; Lennon et al., 2013) e tem sido associada a um aumento na permeabilidade intestinal (Söderholm et al., 2002) De fato, os efeitos do estresse na permeabilidade intestinal são complexos e provavelmente envolvem tanto o intestino quanto o cérebro. O fator de liberação de corticotrofina (CRF) e seus receptores (CRFR1 e CRFR2) desempenham um papel fundamental na disfunção da permeabilidade intestinal induzida por estresse (Overman et al., 2012; Rodiño-Janeiro et al., 2015; Taché and Million, 2015) Em resposta a um estressor agudo, a permeabilidade paracelular do cólon aumenta e tem sido associada ao desenvolvimento de hipersensibilidade visceral (Ait-Belgnaoui et al., 2005) Em um modelo de rato de depressão crônica, a expressão de CRH central elevada ocorreu concomitantemente com mudanças na microbiota intestinal (Park et al., 2013) O estresse precoce também demonstrou aumentar a corticosterona plasmática em filhotes de ratos e está associado a um aumento da permeabilidade intestinal e translocação bacteriana para o fígado e baço. Este efeito pareceu predominar no cólon ( Moussaoui et al., 2014) Digno de nota, as mudanças induzidas pelo estresse no eixo HPA e no sistema nervoso autônomo apresentam sensibilidade à intervenção probiótica (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175); (Ait-Belgnaoui et al., 2014) Além disso, esses probióticos também restauraram a integridade da junção hermética do cólon em camundongos estressados (Ait-Belgnaoui et al., 2014) Os probióticos também demonstraram influenciar a adesão bacteriana e a translocação para os linfonodos mesentéricos em resposta ao estresse ( Zareie et al., 2006) Lactobacillus farciminis em particular, não apenas suprime mudanças induzidas por estresse na permeabilidade, atividade do eixo HPA, endotoxemia e neuroinflamação (Ait-Belgnaoui et al., 2012), mas também influencia beneficamente a barreira de muco (Da Silva et al., 2014) Estudos em humanos confirmam ainda que os paradigmas de estresse agudo podem afetar a permeabilidade intestinal. Em um estressor baseado em falar em público, a permeabilidade do intestino delgado foi significativamente aumentada, no entanto, isso só foi observado nos indivíduos que também responderam com uma elevação significativa de cortisol (Vanuytsel et al., 2014) Em um modelo de estresse agudo diferente usando um estressor de dor pelo frio, a permeabilidade da albumina aumentou, embora apenas em mulheres (Alonso et al., 2012) Eventos estressantes no início da vida estão fortemente associados ao desenvolvimento de depressão mais tarde na vida (Heim et al., 2000) Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 3 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras A interação entre o estresse, o eixo HPA e o sistema imunológico está bem estabelecida (Baes et al., 2014; Hueston e Deak, 2014) Nos últimos anos, descobriu-se que a microbiota intestinal medeia essa interação (De Palma et al., 2014b) A separação materna no início da vida, por exemplo, resulta em uma diminuição significativa da taxa fecalLactobacillus números três dias após a separação e isso está correlacionado com comportamentos relacionados ao estresse (Bailey e Coe, 1999) Em um modelo de desorganização social de camundongo, as alterações induzidas pelo estresse na microbiota foram acompanhadas por mudanças nos níveis de citocinas e quimiocinas (Bailey et al., 2011) Vários outros estudos verificaram que o estresse pode remodelar a composição da microbiota intestinal (Wang e Wu, 2005; O'Mahony et al., 2009; Galley et al., 2014a, b; De Palma et al., 2015) Isso também é relevante no período pré-natal, uma vez que bebês de mães com alto estresse autorrelatado e altas concentrações de cortisol salivar durante a gravidez tiveram uma abundância relativa significativamente maior deProteobacteria e menores abundâncias relativas de bactérias de ácido láctico (Lactobacillus, Lactoccus, Aerococcus) e Bifidobactérias. No entanto, atualmente não está claro se esse efeito foi mediado pela transmissão microbiana materna ou por eventos dependentes da microbiota. No entanto, os bebês com composição alterada da microbiota exibiram um nível mais alto de sintomas gastrointestinais e reações alérgicas infantis, destacando as consequências funcionais dos padrões de colonização aberrante no início da vida (Zijlmans et al., 2015) Evidências pré-clínicas recentes mostraram que o estresse materno alterou a microbiota vaginal, diminuindo Lactobacillus, com implicações para o perfil metabólico e neurodesenvolvimento da prole (Jašarevic et al., 2015a, b) Uma barreira intestinal disfuncional pode permitir um estado pró-inflamatório impulsionado pela microbiota com implicações para o cérebro (ver figura 1) A seqüência desse processo ainda não está clara. Um aumento na permeabilidade intestinal pode preceder a inflamação da mucosa para induzir a resposta inflamatória e, assim, culminar em um ciclo de alimentação direta entre as respostas inflamatórias e a disfunção da barreira. Isso poderia subsequentemente manter e exacerbar a resposta inflamatória de baixo grau. Alternativamente, a inflamação sistêmica pode aumentar a permeabilidade da barreira intestinal e, assim, permitir a translocação de bactérias comensais com implicações adicionais para a inflamação sistêmica. De fato, a fonte da inflamação de baixo grau relatada na depressão não foi isolada em uma fonte particular. Independentemente da sequência, os dois processos podem envolver a microbiota intestinal.Maes et al., 2008, 2012) A implicação é que a presença de tais respostas pode ter ocorrido após o rompimento da barreira intestinal. Além disso, o DNA bacteriano foi detectado no soro total de pacientes deprimidos que também exibiram expressão aumentada do receptor Toll-like (TLR) -4 em células sanguíneas mononucleares periféricas em comparação com controles saudáveis(Kéri et al., 2014) Até o momento, dois estudos transversais publicados investigaram a composição da microbiota intestinal na depressão. O primeiro encontrou um aumento emBacteroidales e uma diminuição em Lachnospiraceae em comparação com os controles. No entanto, não houve diferenças significativas na riqueza de espécies, diversidade α ou unidades taxonômicas operacionais ( Naseribafrouei et al., 2014) No o segundo estudo aumentou os níveis de Enterobacteriaceae e Alistipes foram observados. Além disso,Fecalibacterium os níveis foram reduzidos no grupo deprimido e negativamente correlacionados com a gravidade dos sintomas depressivos (Jiang et al., 2015) No contexto do abuso de álcool, uma relação entre a microbiota, a função de barreira e a depressão comórbida foi relatada recentemente (Leclercq et al., 2014a) Demonstrou-se que LPS e peptidoglicanos (PGN) derivados da microbiota cruzam a barreira intestinal e ativam seus respectivos receptores, TLR4 e TLR2, em células mononucleares do sangue periférico. Embora o consumo crônico de álcool tenha inibido a via do NF-κB, ele ativou a via da proteína quinase / proteína ativadora 1 e IL-8 e IL-1B. Em contraste, a retirada do álcool de curto prazo foi associada à recuperação dos receptores TLR4. O mesmo grupo também demonstrou que o aumento da permeabilidade intestinal ocorreu em um subgrupo de indivíduos dependentes de álcool que foram associados a maiores escores de depressão e ansiedade, bem como um perfil alterado da microbiota intestinal (Leclercq et al., 2014b) Síndrome do intestino irritável A síndrome do intestino irritável (SII) é um distúrbio funcional do eixo cérebro-intestino-microbiota relacionado ao estresse associado a um perfil alterado da microbiota intestinal (Carroll et al., 2011; Jeffery et al., 2012c; Collins, 2014; De Palma et al., 2014a; Simrén, 2014; Soares, 2014; Rajilic-Stojanovic et al., 2015) e aumento da permeabilidade intestinal (Dunlop et al., 2006; Rao et al., 2011; Camilleri et al., 2012) Além disso, uma proporção significativa de pacientes com SII também sofre de sintomas depressivos e de ansiedade (Singh et al., 2012; Lucas et al., 2014); além disso, esses sintomas psiquiátricos aumentam com a maior frequência e gravidade dos sintomas gastrointestinais (Pinto-Sanchez et al., 2015) Além disso, alterações nos circuitos cerebrais envolvidos na atenção, emoção, dor (Labus et al., 2009; Blankstein et al., 2010; Tillisch et al., 2013) juntamente com déficits na memória visuoespacial mediada pelo hipocampo (Kennedy et al., 2012, 2014) foram observados na doença. Em particular, um alteradoFirmicutes: Bacteroidetes razão foi ligada a IBS e uma associação entre Firmicutes, Proteobacteria e escores de sintomas de IBS foram demonstrados (Rajilic-Stojanovic et al., 2011) Uma recente meta-análise de estudos clínicos para identificar e avaliar os vários testes de diagnóstico indicou que uma combinação de permeabilidade intestinal, critérios de Roma I e calprotectina fecal (vertabela 1) forneceu a maior razão de verossimilhança positiva para prever IBS (Sood et al., 2015) Embora não seja capturado nesta meta- análise e não faça parte da prática clínica de rotina, a adição de perfis da microbiota intestinal pode fornecer maior precisão diagnóstica ( Casen et al., 2015) Por exemplo, os subtipos de IBS foram estratificados de acordo com seus perfis de microbiota, especificamente aqueles com um aumentoFirmicutes: Bacteroidetes Razão (Jeffery et al., 2012b) Além disso, a depressão foi o discriminador clínico mais robusto entre um altoFirmicutes: Bacteroidetes proporção em pacientes com IBS em relação aos pacientes com IBS com uma assinatura de microbiota de tipo saudável (Jeffery et al., 2012b) Além disso, o pedidoActinomicetais e a familia Actinomycetaceae foram inversamente associados à depressão clinicamente significativa (Jeffery et al., 2012b) Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 4 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras FIGURA 1 | O eixo cérebro-intestino-microbiota.Vias de sinalização postuladas entre a microbiota intestinal, a barreira intestinal e o cérebro. Uma barreira intestinal disfuncional ou "intestino permeável" pode permitir um estado pró-inflamatório impulsionado pela microbiota com implicações para a neuroinflamação. Embora a microbiota varie ao longo do trato gastrointestinal, a maioria dos estudos usa a amostragem da microbiota fecal como representante das mudanças globais; no entanto, mudanças específicas do local podem influenciar as consequências imunológicas subsequentes. Por exemplo, o tecido jejunal da mucosa de pacientes com diarreia predominante com SII também está associado ao aumento da ativação de linfócitos B da mucosa, células plasmáticas e produção de IgG na mucosa (Vicario et al., 2015) Digno de nota neste estudo, os marcadores de atividade humoral se correlacionaram positivamente com os sintomas depressivos (Vicario et al., 2015) Mais estudos precisam ser realizados para desvendar o papel contribuinte de uma resposta imune exagerada ou aberrante, mudanças na permeabilidade intestinal e comorbidades psiquiátricas em IBS. No entanto, indivíduos com distúrbios psicológicos pré-existentes são conhecidos por apresentar um risco aumentado de desenvolver SII pós-infecciosa (PI- IBS) em particular (Thabane e Marshall, 2009) Variações em vários genes associados ao reconhecimento bacteriano, a resposta inflamatória e integridade epitelial, incluindo os genes TLR9, IL-6 e caderina 1, foram identificados como fatores de risco para o desenvolvimento de PI-IBS (Craig e Quigley, 2010; Villani et al., 2010) Um estudo longitudinal que examinou a taxa de desenvolvimento de IBS após um surto acidental deE. coli 0157: H7 no abastecimento de água de uma cidade (Walkerton) identificou um aumento da taxa de IBS dois anos após o surto (Marshall, 2009) Um estudo subsequente identificou ainda um aumento modesto na permeabilidade intestinal entre esta coorte IBS Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 5 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras TABELA 1 | Marcadores de permeabilidade intestinal. Teste de permeabilidade Amostra Medidas Clínica / Pré-clínica Citação representativa TESTES DE DESAFIO Lactulose / Manitol Lactulose / L-ramnose Sacarose Sucralose Polietilenoglicóis 51Cr-EDTA MARCADORES DE CIRCULAÇÃO Zonulin Proteína de ligação de ácido graxo intestinal (I-FABP) Citrulina αGlutationa S-transferase (αGST) Claudin-3 Proteína de ligação a lipopolissacarídeo (LBP) Anticorpos de núcleo de endotoxina (EndoCAb) D- Lactato Urina Urina Urina Urina Urina Urina Permeabilidade do intestino delgado Permeabilidade do intestino delgado Permeabilidade gástrica Permeabilidade colônica Permeabilidade de todo o intestino Permeabilidade de todo o intestino Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Vanuytsel et al., 2014 Keszthelyi et al., 2014 Mujagic et al., 2014 Anderson et al., 2004 Rao et al., 2011 Grootjans et al., 2010 Plasma Plasma Plasma Plasma Urina Plasma Plasma Plasma Plasma Danos às células epiteliais do intestino delgado Permeabilidade do intestino delgado Danos às células epiteliais do intestino delgado Danos às células epiteliais Dano celular epitelial Evidência indireta de déficit de permeabilidade Permeabilidade intestinal inteira Permeabilidade de todo o intestino Permeabilidade de todo o intestino Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínicae pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica e pré-clínica Clínica Fasano, 2011 Derikx et al., 2009 Crenn et al., 2000 McMonagle et al., 2006 Patel et al., 2012 Pasternak et al., 2010 Ammori et al., 2003 Poeze et al., 1998 Moussaoui et al., 2014Isotiocianato de fluoresceína - dextran (FITC-Dextran 4) MARCADORES FECAIS Calprotectina Zonulin EX VIVO Câmara de uso Fezes Fezes Marcador inespecífico de inflamação intestinal Marcador de permeabilidade intestinal Clínica e Clínica Pré- clínica de Magistris et al., 2010 Lamprecht et al., 2012 Ex vivo biópsias Resistência elétrica tranepitelial e fluxo de macromoléculas Clínica e pré-clínica Piche et al., 2009 (Marshall et al., 2004); uma associação entre este surto e depressão também foi identificada (Garg et al., 2006) No entanto, ainda não foi determinado se há uma associação entre uma barreira deficiente e o início de sintomas semelhantes aos depressivos nesta coorte. Da mesma forma, um surto de produção de toxina Shiga E. coli O104 na Alemanha aumentou os sintomas de depressão e ansiedade auto-relatados, medidos seis meses após a infecção (Löwe et al., 2014) No entanto, a permeabilidade intestinal não foi medida neste estudo. Independentemente do surgimento de IBS após uma infecção gastrointestinal, comportamentos de doença e comportamentos semelhantes aos depressivos são consequências notáveis de infecções periféricas (Dantzer et al., 2008) Vários patógenos entéricos demonstraram ter um efeito prejudicial na barreira intestinal (Paesold et al., 2002; Berkes et al., 2003; Flynn e Buret, 2008) que pode ocorrer via paracelular (Ferrier et al., 2003; Wu et al., 2011) ou rotas transcelulares (Kalischuk et al., 2009) Está bem estabelecido que a infecção GI produz comportamento semelhante a ansiedade elevada em camundongos (Lyte et al., 2006) Os antibióticos também podem alterar a diversidade da composição da microbiota intestinal (Dethlefsen e Relman, 2011; Willing et al., 2011) com potenciais implicações para a neuroquímica e o comportamento (Bercik e Collins, 2014) Além disso, certos antibióticos podem ter um efeito adverso na barreira intestinal. Por exemplo, ratos administrados com clindamicina oral por quatro dias, seguido por infecção oral comSalmonella enteritidis mostrou aumento da permeabilidade intestinal conforme medido pelo CrEDTA urinário de 24 h em comparação com o grupo de controle não infectado (van Ampting et al., 2010) Da mesma forma, a doença inflamatória intestinal (DII), uma doença gastrointestinal caracterizada por inflamação evidente, também está associada à disfunção da barreira intestinal (Laukoetter et al., 2008; Marchiando et al., 2010; Antoni et al., 2014) aumento da permeabilidade intestinal (Gerova et al., 2011) desregulação imunológica e uma microbiota intestinal alterada (Sartor e Mazmanian, 2012) A DII também está associada a uma maior prevalência de transtornos depressivos e de ansiedade (Walker et al., 2008) Além disso, o estresse pode afetar adversamente o curso da IBD (Mittermaier et al., 2004; Mawdsley e Rampton, 2005) Tanto a doença de Crohn quanto a colite ulcerosa exibem alterações na expressão das proteínas de junção apertada, claudina e occludina ( Heller et al., 2005; Zeissig et al., 2007) Curiosamente, a evidência pré- clínica recente sugere que a inflamação intestinal crônica altera a neurogênese do hipocampo (Zonis et al., 2015) que é influenciada pela microbiota intestinal (Ogbonnaya et al., 2015) Caminhos candidatos para a disfunção de barreira Serotonina A serotonina é uma molécula sinalizadora crítica no eixo da microbiota cérebro-intestino (O'Mahony et al., 2015) e está envolvido em uma ampla gama de funções fisiológicas. No trato GI, desempenha um papel importante na secreção, detecção e sinalização (Mawe e Hoffman, 2013) A maior reserva de 5-HT está localizada nas células enterocromafins (Berger et al., 2009) Evidência emergente Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 6 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras também sugere que o sistema serotonérgico pode estar sob a influência da microbiota intestinal, especialmente, mas não se limitando a, períodos anteriores ao surgimento de uma microbiota intestinal semelhante a um adulto (Desbonnet et al., 2008; El Aidy et al., 2012; Clarke et al., 2013) Foi demonstrado que o 5-HT mucoso desempenha um papel direto na regulação da permeabilidade intestinal. O 5-hidroxitriptofano (5-HTP), um precursor do 5HT, diminuiu significativamente a permeabilidade intestinal em indivíduos de controle saudáveis e isso foi associado a uma redistribuição de ZO-1. Enquanto em pacientes com IBS, o 5-HTP resultou em uma redução adicional na expressão de occludina (Keszthelyi et al., 2014) A própria microbiota intestinal também é um regulador importante, mas freqüentemente esquecido, da síntese e secreção de 5-HT. Por exemplo, o mRNA e a proteína do triptofano hidroxilase 1 (Tph1) do cólon foram aumentados em GF humanizado e em camundongos criados convencionalmente. Os metabólitos bacterianos também demonstraram influenciar a transcrição de Tph1 em um modelo de célula enterocromafina humana (Reigstad et al., 2015) Outros demonstraram que metabólitos microbianos distintos produzidos por bactérias formadoras de esporos aumentam a 5-HT do cólon e do sangue em culturas de células cromafins (Yano et al., 2015) Prevotella (Macfarlane e Macfarlane, 2012) SCFAs são transportados por transportadores de monocarboxilato, que notavelmente são expressos no BBB (Steele, 1986; Vijay e Morris, 2014) Na verdade, um estudo de imagem pré-clínico recente demonstrou que o acetato derivado da microbiota pode cruzar a BBB onde pode alterar subsequentemente a expressão do gene hipotalâmico (Frost et al., 2014) SCFAs também são fundamentais na manutenção da barreira intestinal (Peng et al., 2007), com concentrações fisiológicas tendo efeitos demonstráveis na função de barreira intestinal (Suzuki et al., 2008) Foi demonstrado que o butirato influencia a expressão de proteínas de junção apertada, incluindo proteínas de claudina-2, occludina, cingulina e zônula occludente (ZO-1, ZO-2;Plöger et al., 2012) O butirato também demonstrou facilitar a associação entre os fatores de transcrição e o promotor da claudina-1 (Wang et al., 2012a ), aumenta a atividade da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) ( Peng et al., 2009) e para reduzir a translocação bacteriana (Lewis et al., 2010) Curiosamente, dada a importância do butirato na manutenção da barreira intestinal, o IBS tem sido associado a uma redução nos microrganismos intestinais produtores de butirato ( Pozuelo et al., 2015) No entanto, tem se mostrado difícil até agora demarcar as consequências do SNC dos efeitos mediados por SCFA na função da barreira intestinal de uma ação direta no cérebro. Também é notável que ainda há um debate considerável em torno da capacidade dos níveis fisiológicos de SCFAs de impactar substancialmente em comportamentos relevantes por meio de mecanismos centrais, embora que doses mais altas tenham consequências comportamentais claras (MacFabe et al., 2007; Macfabe, 2012) Outros mecanismos pelos quais a microbiota pode sinalizar para a mucosa subjacente, ou sistema imunológico da mucosa, incluem a entrega a um subconjunto subjacente de células dendríticas via células caliciformes do intestino delgado (Artis, 2008; McDole et al., 2012) Também foi postulado que os componentes bacterianos podem cruzar a barreira intestinal em pequenas vesículas de lipoproteínas chamadas exossomos que contêm proteínas, ácidos nucléicos, açúcares e lipídios. Esses exossomos podem então ser transferidos das células dendríticas para as células T nos linfonodos de drenagem e entrar na circulação (Smythiesand Smythies, 2014b) Consequentemente, as células T podem receber material epigenético de bactérias intestinais, por endocitose direta ou por meio de exossomos aferentes (Smythies and Smythies, 2014a) Mais recentemente, a identificação de "neuropods" como uma via pela qual as bactérias podem se comunicar via células enterocromafins intestinais para o sistema nervoso fornece uma visão mais aprofundada das vias responsáveis pela comunicação intestinal para o cérebro (Bohórquez et al., 2015) Receptores Toll-like Receptores Toll-like (TLRs) são proteínas transmembrana tipo I evolutivamente conservadas que funcionam como receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) e reconhecem componentes microbianos (Pålsson-McDermott e O'Neill, 2007; Mogensen, 2009; McCusker e Kelley, 2013) Os TLRs reconhecem padrões moleculares associados a micróbios (MAMPs) que são compartilhados por muitos microrganismos. Os TLRs são expressos por uma série de células imunes, incluindo células dendríticas (DCs), macrófagos, neutrófilos, células T e células B, mas também são encontrados em células não imunes, como células epiteliais e endoteliais (Hopkins e Sriskandan, 2005) A ativação de TLRs inicia as vias de transdução de sinal e desencadeia a expressão de genes que controlam as respostas imunes inatas e orientam ainda mais o desenvolvimento da imunidade adquirida específica do antígeno (Akira e Takeda, 2004) Assim, os TLRs podem servir como um canal molecular entre as alterações da microbiota e a homeostase imunológica (Rogier et al., 2015) Além de desempenhar um papel na manutenção da função de barreira intestinal (Cario et al., 2004; Rakoff-Nahoum et al., 2004), Os TLRs também promovem a proliferação de células epiteliais, a secreção de IgA no lúmen intestinal e a expressão de peptídeos antimicrobianos (Abreu, 2010) A desregulação desses processos, ou ativação excessiva do TLR, pode resultar em respostas inflamatórias crônicas e de reparo superexuberante. Evidências recentes sugerem que o agonista sintético TLR3, Poly (I: C) não só diminui a resistência epitelial no intestino delgado, mas também promoveu o adelgaçamento da camada mucosa (Moyano-Porcile et al., 2015) Restauração e manutenção de uma barreira intestinal saudável Dieta, composição da microbiota intestinal e saúde estão intrinsecamente ligadas (Daniel et al., 2014; David et al., 2014) Dietas que consistem em fast food e alimentos processados foram associadas ao aumento da permeabilidade intestinal e sintomas depressivos (Sánchez-Villegas et al., 2012) Por outro lado, as dietas ricas em vegetais, frutas e peixes estão associadas a sintomas depressivos mais baixos (Akbaraly et al., 2009; Jacka et al., 2010, 2011, 2014; Ruusunen et al., 2014) Ambos os estudos pré-clínicos e clínicos mostram que os componentes da dieta podem alterar Ácidos graxos de cadeia curta A microbiota produz vários produtos metabólicos bioativos, incluindo polissacarídeos, licosilceramidas, ácidos nucléicos, proteínas estruturais e SCFAs (Olle, 2013; Russell et al., 2013) SCFAs (butirato, acetato e propionato) são moléculas de sinalização neuro-hormonais produzidas por certas classes de bactérias, comoBacteroides, Bifidobacterium, Propionibacterium, Eubacterium, Lactobacillus, Clostridium, Roseburia, e Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 7 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras permeabilidade intestinal (Cani et al., 2008; Ulluwishewa et al., 2011; Stenman et al., 2012; Teixeira et al., 2012; Hamilton et al., 2015) Em particular, as dietas ricas em gordura estão associadas a uma maior translocação de LPS através da parede intestinal (Moreira et al., 2012) Além disso, as refeições ricas em fibras e frutas demonstraram reduzir os aumentos induzidos por refeições com alto teor de gordura / carboidratos nos níveis plasmáticos de LPS, a resposta inflamatória e a expressão de TLR2 e TLR4 (Ghanim et al., 2009) Dietas ricas em gordura também podem influenciar a microbiota intestinal e foi demonstrado que aumentam aFirmicutes: Bacteriodetes razão e induzir o crescimento de Enterobacteriaceae (Kim et al., 2012) Este efeito foi acompanhado por níveis elevados de endotoxina fecal e plasmática e expressão reduzida das proteínas de junção apertada claudina-1 e occludina no cólon (Kim et al., 2012) Aumentos induzidos por dieta rica em gordura na translocação de LPS e função de barreira também são sensíveis à restauração por organismos como Akkermansia muciniphila (Everard et al., 2013) na Vivo. Além disso,L. plantarum foi mostrado para ativar a sinalização TLR2 (Karczewski et al., 2010) Em um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, um curso de 14 semanas de suplementação de probióticos em atletas resultou em uma diminuição da zonulina fecal (ver tabela 1) no grupo probiótico em comparação com o grupo controle após um período de exercício intenso medido no início do estudo e em 14 semanas (Lamprecht et al., 2012) Algumas das evidências mais fortes para o papel clínico dos probióticos vêm de estudos em pacientes com o distúrbio da gutaxia cerebral, IBS (Whelan e Quigley, 2013; Orel e Kamhi Trop, 2014) Uma série de probióticos e organismos comensais, principalmente bactérias de ácido láctico, mostraram melhorar certos sintomas de SII (Hoveyda et al., 2009; Clarke et al., 2012; Ortiz-Lucas et al., 2013; Yoon et al., 2014; Didari et al., 2015) Alguns desses efeitos benéficos podem, pelo menos, estar relacionados aos efeitos antiinflamatórios de determinados organismos (O'Mahony et al., 2005) Além disso, os probióticos de acordo com as evidências pré-clínicas (vermesa 2) pode melhorar a função da barreira intestinal em condições patológicas em populações humanas. Em um estudo randomizado simples cego controlado por placebo, uma bebida de leite fermentado contendoStreptococcus thermophilus, L. bulgaricus, L. acidophilus, e B. longum diminuiu a permeabilidade do intestino delgado, embora a permeabilidade do cólon permanecesse inalterada (Zeng et al., 2008) Um efeito prebiótico é definido como a estimulação seletiva do crescimento e / ou atividade (s) de um ou de um número limitado de gênero (época) / espécie microbiana na microbiota intestinal que confere (s) benefícios à saúde para o hospedeiro (Gibson, 2004; Roberfroid et al., 2010) Estudos pré-clínicos e clínicos demonstram que certos prebióticos alteram a microbiota intestinal, podem reduzir a inflamação de baixo grau e melhorar a função metabólica (Everard et al., 2011; Greiner e Bäckhed, 2011; da Silva et al., 2013; Dewulf et al., 2013; Bindels et al., 2015) As evidências também sugerem que galacto-oligossacarídeos prebióticos (GOS) podem melhorar a função de barreira intestinal em ratos (Zhong et al., 2009) Além disso, os camundongos tratados com prebióticos exibem melhorias na permeabilidade intestinal, integridade da junção firme, diminuição dos níveis plasmáticos de LPS e citocinas, além de diminuição da expressão hepática de marcadores de estresse oxidativo e inflamatório (Cani et al., 2009) Os prebióticos também mostraram influenciar a neuroquímica e o comportamento do cérebro. GOS, por exemplo, aumentou os níveis de neurotrofina do hipocampo e a expressão de subunidades do receptor de N-metil-d-aspartato no córtex frontal do rato (Savignac et al., 2013) Comportamentalmente, uma combinação de GOS e polidextrose atenuou o comportamento de ansiedade em ratos e induziu alterações na composição da microbiota intestinal (Mika et al., 2014) No contexto do IBS, o GOS também pareceu influenciar a microbiota intestinal e melhorar os escores de ansiedade (Silk et al., 2009) Além disso, em adultos saudáveis, a administração de GOS diminuiu significativamente a resposta de despertar do cortisol e diminuiu a vigilância da atenção às informaçõesnegativas vs. positivas em uma tarefa de sonda de pontos em comparação com o placebo (Schmidt et al., 2015) Pré e Pró-biótico Um probiótico é definido como uma bactéria viva que, quando administrada em quantidades adequadas, confere um benefício à saúde do hospedeiro (OMS, 2001; Petschow et al., 2013) Embora as alegações de probióticos anteriores sobre saúde tenham sido exageradas (Shanahan, 2002; Sanders, 2003; Hoffmann et al., 2013) é claro que certas cepas demonstram efeitos benéficos na barreira intestinal ao longo da vida por meio de uma série de mecanismos e mediadores (Eutamene e Bueno, 2007; Mennigen e Bruewer, 2009) O termo "psicobióticos”Foi recentemente concebido para abranger os subtipos de probióticos que podem ser capazes de modular o eixo cérebro-intestino-microbiota para ter um efeito benéfico no humor, ansiedade e cognição (Dinan et al., 2013) No entanto, apesar da proposta inicial de Logan e Katzman de um papel potencializador dos probióticos na depressão (Logan e Katzman, 2005), atualmente não há estudos publicados sobre o uso clínico de probióticos em pacientes deprimidos. Um ensaio duplo-cego controlado por placebo de suplementação de probióticos conduzido em pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, falhou em mostrar superioridade sobre a suplementação com placebo (Dickerson et al., 2014) Vários estudos foram conduzidos na população saudável (verTabela 3) No contexto de transtornos principalmente não psiquiátricos (ver tambémTabela 3), B. lactis fórmula aumentada, fornecida a bebês prematuros, resultou na diminuição da permeabilidade intestinal conforme medido pela razão lactulose / manitol em dois, sete e 30 dias após o nascimento (Stratiki et al., 2007) Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo e cruzadoL. rhamnosus 19070-2 e L. reuteri DSM 12246 foi administrado por seis semanas a 41 crianças com dermatite atópica moderada e grave. Esta combinação de probióticos diminuiu os sintomas gastrointestinais associados e influenciou a permeabilidade do intestino delgado, conforme medido pelo teste de lactulose-manitol (Rosenfeldt et al., 2004) Em adultos saudáveisL. plantarum WCFS1 administrado ao duodeno por meio de cateter de alimentação, aumentou ZO-1 e ocludina em comparação com o placebo. Noem vitro braço do mesmo estudo L. plantaruminduziu a translocação de ZO-1 para a região de tight junction no epitélio humano, embora os autores apontem que os efeitos na occludina foram menores em comparação com os observados Conclusão e perspectivas futuras A área de pesquisa de microbioma precisa ir além das avaliações puramente composicionais para compreender a Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 8 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras TABELA 2 | Estudos pré-clínicos de probióticos e barreira intestinal. Probiótico Efeitos Referências VSL # 3 Normalização da função fisiológica do cólon e integridade da barreira; redução na secreção mucosa de TNFα e IFNγ e uma melhora na doença histológica Corridoni et al., 2012 Diminuição da permeabilidade paracelular ileal, diminuição da claudina-2 e aumento da ocludina em um modelo de rato de ileíte VSL # 3 (fator solúvel em proteína) Função de barreira aprimorada e resistência a Salmonella invasão Madsen et al., 2001 VSL # 3 Evitou o aumento da permeabilidade epitelial na colite aguda induzida por DSS e preveniu a diminuição da expressão e redistribuição de occludina, zônula occludens-1 e claudina-1, -3, -4 e -5 Mennigen et al., 2009 VSL # 3 VSL # 3 atenuou o dano da barreira intestinal e reduziu a translocação bacteriana em um modelo de sepse induzida por LPS em camundongo Ewaschuk et al., 2007 Lactobacillus rhamnosus e L. acidophilus Atenuou os danos causados por Shigella dysenteriae Moorthy et al., 2009 Lactobacillus plantarum Evitou o rearranjo das proteínas claudina-1, occludina, JAM-1 e ZO-1 induzida por Escherichia coli Qin et al., 2009 Lactobacillus reuteri Níveis reduzidos de bactérias translocadas e aderentes à mucosa do cólon e atenuaram o desenvolvimento da colite em camundongos deficientes no gene da interleucina IL-10 Madsen et al., 1999 Lactobacillus rhamnosus GG sobrenadante de cultura (LGG-s) O pré-tratamento inibiu significativamente os defeitos de permeabilidade intestinal induzidos pelo álcool, endotoxemia e subsequente lesão hepática Wang et al., 2012b Lactobacillus rhamnosus OLL2838 (vivo e morto pelo calor) Protegido contra o aumento da permeabilidade da mucosa associada à colite induzida por DSS Miyauchi et al., 2009 Aumento da expressão de ZO-1 e da cadeia leve da miosina quinase em células epiteliais intestinais isoladas de camundongos do grupo OLL2838 morto por calor Lactobacillus casei DN-114 001 (lisado - Lc) Aumentou o número de CD4 (+) FoxP3 (+) Tregs nos linfonodos mesentéricos, diminuiu a produção de TNFα e IFNγ e antiinflamatório IL-10 nas placas de Peyer e no intestino grosso; mudou a composição da microbiota intestinal na colite DSS Zakostelska et al., 2011 Lc também resultou em uma proteção significativa contra o aumento da permeabilidade intestinal e disfunção da barreira O tratamento com Lc preveniu a expressão de TNFα induzida por LPS na linha celular RAW 264.7 por regulação negativa da via de sinalização de NF-kB Lactobacillus brevis SBC8803 polifosfato (poli P) Suprimiu o aumento induzido por oxidante na permeabilidade intestinal no intestino delgado do camundongo Segawa et al., 2011 A administração intra-retal diária de poli P melhorou o perfil inflamatório e a taxa de sobrevivência quando administrada a camundongos DSS Lactobacillus rhamnosus GG, proteínas secretoras solúveis p40 e p75 Evitou a redistribuição induzida por peróxido de hidrogênio de occludina, ZO-1, E- caderina e beta-catenina das junções intercelulares Seth et al., 2008 Lactobacillus plantarum DSM 2648 Atenuou o efeito negativo de agentes enteropáticos Escherichia coli (EPEC) O127: H6 (E2348 / 69) na resistência elétrica transepitelial e aderência às células intestinais Anderson et al., 2010a Lactobacillus plantarum MB452 19 genes relacionados a TJ tiveram níveis de expressão alterados, incluindo aqueles que codificam a occludina e suas proteínas de placa associadas que a ancoram ao citoesqueleto Anderson et al., 2010b L. plantarum MB452 alterou os níveis de expressão gênica de tubulina e proteassoma Lactobacillus acidophilus protege TJ de danos induzidos por aspirina em células HT-29 Protege TJ de danos induzidos por aspirina em células HT-29 Montalto et al., 2004 Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) - ácido lipoteicóico modificado (LTA) Correlacionado com uma regulação negativa significativa da expressão de TRL2 e expressão de citocinas pró-inflamatórias a jusante no modelo de camundongo DSS Claes et al., 2010 (Contínuo) Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 9 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras TABELA 2 | Contínuo Probiótico Efeitos Referências Lactobacillus plantarum 299v Administração por uma semana abolida E. coli- aumento induzido na permeabilidade Mangell et al., 2002 Lactobacillus helveticus e Lactobacillus rhamnosus Administração uma semana antes e simultaneamente com Citrobacter rodentium atenuado C. rodentium- disfunção da barreira induzida, hiperplasia epitelial e ligação do patógeno aos colonócitos do hospedeiro Rodrigues et al., 2012 Lactobacillus rhamnosus LOCK0900, L. rhamnosus LOCK0908 e L. casei LOCK0919 A colonização de camundongos GF aumentou a integridade da mucosa intestinal e melhorou a sensibilização alérgica Kozakova et al., 2015 Lactobacillus fermentum AGR1487 - estruturas de superfície celulare sobrenadante AGR1487 vivo e morto diminuiu TEER em células Caco-2 Apenas AGR1487 vivo aumentou a taxa de passagem de manitol Sengupta et al., 2015 Lactobacillus rhamnosus GG (vivo ou morto pelo calor) A administração enteral acelerou a maturação da barreira intestinal e induziu claudina 3 Patel et al., 2012 Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175 Reverteu os déficits na permeabilidade intestinal e comportamentos semelhantes aos depressivos após o infarto do miocárdio Arseneault-Breard et al., 2012 Bifidobacterium lactis CNCM I-2494 Evitou o aumento da permeabilidade intestinal induzida por PRS e restaurou as expressões de ocludina e JAM-A para controlar os níveis Agostini et al., 2012 Bifidobactérias infantis Em células T84 aumentaram TEER, diminuíram claudina-2 e aumentaram a expressão de ZO-1 e occludina, associados a níveis aumentados de fosfo-ERK e níveis diminuídos de fosfo-p38 Ewaschuk et al., 2008 Diminuição induzida por TNFα e IFNγ evitada em TEER e rearranjo de proteínas TJ A administração oral reduziu agudamente a permeabilidade do cólon em camundongos, enquanto o tratamento de longo prazo com BiCM em camundongos com deficiência de IL-10 atenuou a inflamação, normalizou a permeabilidade do cólon e diminuiu a secreção de IFN-gama no cólon e esplênico Bacteroides thetaiotaomicron Modulou a expressão de genes envolvidos em várias funções intestinais importantes, incluindo absorção de nutrientes, fortificação da barreira mucosa, metabolismo xenobiótico, angiogênese e maturação intestinal pós-natal Hooper et al., 2001 Escherichia coli Nissle 1917 Alterou a expressão e distribuição da proteína ZO-2 Zyrek et al., 2007 Escherichia coli Nissle 1917 A colonização de camundongos GF resultou em uma regulação positiva de ZO-1 em células epiteliais intestinais em ambos os níveis de mRNA e proteína Ukena et al., 2007 TJ, junção estanque; TEER, resistência elétrica transepitelial; DSS, sulfato de dextrano de sódio; PRS, estresse de restrição parcial. mecanismos potenciais pelos quais a disbiose contribui para a fisiopatologia da doença. A pesquisa pré-clínica aponta para um papel do microbioma intestinal na função e no comportamento do cérebro, com uma série de vias potenciais sendo investigadas. A possibilidade de que esses efeitos possam ser mediados por alterações na permeabilidade intestinal é apoiada por linhas convergentes de evidências. Isso inclui evidências que ligam o estresse ao comprometimento da função de barreira e ao rompimento da microbiota com a inflamação sistêmica resultante, mediando o impacto na expressão de sintomas neuropsiquiátricos (verFigura 2) Essa hipótese precisa ser elaborada em estudos pré-clínicos e clínicos para estabelecer a relevância desse mecanismo proposto. Esses estudos identificarão se o direcionamento à barreira epitelial é uma estratégia viável no gerenciamento de distúrbios relacionados ao estresse, dado o papel estabelecido para a microbiota intestinal na manutenção da função de barreira. Na verdade, há evidências crescentes de que certas cepas probióticas, bem como prebióticos, podem beneficiar a função de barreira, embora amplamente em controles saudáveis ou populações não psiquiátricas, incluindo distúrbios gastrointestinais relacionados ao estresse. No entanto, o sucesso de essa estratégia dependerá da identificação de subgrupos de pacientes com barreira epitelial comprometida que podem ter maior probabilidade de responder aos probióticos com efeitos de aumento da barreira. Abordagens alternativas, como psicobióticos, podem ter como alvo outras vias do eixo cérebro-intestino, independentemente de qualquer efeito na barreira intestinal. Os estudos de intervenção que utilizam a modulação terapêutica da microbiota intestinal ou seus metabólitos para restaurar a permeabilidade intestinal “normal” podem ser benéficos em distúrbios relacionados ao estresse. Como discutimos ao longo desta revisão, o impacto de uma variedade de fatores implicados na função de barreira, como SCFAs, também poderia produzir seus efeitos em centros superiores, independentemente de uma barreira intestinal comprometida.Bravo et al., 2011) Além dos transtornos mencionados nesta revisão, a evidência pré-clínica sugere que a microbiota intestinal modula comportamentos associados a transtornos do neurodesenvolvimento, como transtorno do espectro do autismo e esquizofrenia (Hsiao et al., 2013; Desbonnet et al., 2014; Mayer et al., 2014b) Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 10 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 11 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. TA BE LA 3 | P ro bi ót ic os e e st ud os c lín ic os d e es tr es se . Pr ob ió ti co D ur aç ão N as su nt os Pr oj et o M ed id as c lín ic as Bi ol óg ic o m ed id as Re su lt ad os Re fe rê nc ia s La ct ob ac ill us ca se i S hi ro ta (b eb id a lá ct ea ) 2 1 di as 12 4 Sa ud áv el (id ad e M éd ia 61 ,8 a no s) Ra nd om iz ad o du pl o ce go co nt ro la do p or p la ce bo H um or : p er fil d os e st ad os de h um or (P O M S) , e m lin ha d e ba se , 1 0 di as e 20 d ia s Co nh ec im en to : M em ór ia e pi só di ca M em ór ia s em ân tic a Fl uê nc ia v er ba l N / D N en hu m e fe ito g er al s ob re o h um or a o to m ar o pr ob ió tic o U m a pe qu en a m el ho ra n o hu m or q ua nd o po st -h oc a ná lis e do s m en or es e sc or es d e hu m or te rc il fo ra m c on si de ra do s. D im in ui çã o do d es em pe nh o na m em ór ia se m ân tic a Be nt on e t a l., 20 07 L. h el ve tic us R 00 52 e B . L on gu m 30 d ia s 30 R0 17 5 Sa ud áv el D up lo c eg o co nt ro la do p or p la ce bo Si nt om as d e H op ki ns Li st a de v er ifi ca çã o (H SC L- 90 ) H os pi ta l A ns ie da de e Es ca la D e D ep re ss ão (H AD S) Es ca la d e es tr es se p er ce bi do (P SS ) Li st a de v er ifi ca çã o de e nf re nt am en to (C CL ) Co rt is ol u rin ár io liv re 2 4 h (U FC ) Ín di ce d e gr av id ad e gl ob al re du zi do , so m at iz aç ão , d ep re ss ão e e sc or es d e ra iv a- ho st ili da de n o H SC L- 90 E sc or es g lo ba is e d e an si ed ad e re du zi do s no H AD S M el ho r r es ol uç ão d e pr ob le m as n a di m in ui çã o do C CL n o U FC M es sa ou di e t a l., 20 11 La ct ob ac ill us ca se i S hi ro ta 60 d ia s 35 Fa di ga c rô ni ca Sí nd ro m e Ra nd om iz ad o du pl o ce go co nt ro la do p or p la ce bo An si ed ad e de B ec k e In ve nt ár io s de d ep re ss ão Fe ca l D im in ui çã o do s si nt om as d e an si ed ad e. Au m en to d e La ct ob ac ill us e Bi fid ob ac té ria s e m a m os tr as fe ca is Ra o et a l., 2 00 9 Cl os tr id iu m B ut yr icu m 14 d ia s (d ua s ve ze s D iá rio ) 30 20 Sa ud áv el co nt ro le s Pr é- op er at ór io la rin ge ct om ia Ra nd om iz ad o, co nt ro la do p or p la ce bo Es ca la d e An si ed ad e de H am ilt on (H AM A) So ro C RF Fr eq uê nc ia c ar dí ac a (H R) N ív ei s de a ns ie da de re du zi do s de 1 9, 8 pa ra 1 0, 2 no H AM A At en uo u o au m en to d e CR F e FC p ré - op er at ór io Ya ng e t a l., 2 01 4 Bi fid ob ac te riu m a ni m al is , St re pt oc oc cu s th er m op hi les, La ct ob ac ill us b ul ga ric us e La ct ob ac ill us la ct is (l ei te fe rm en ta do ) 28 d ia s 12 Sa ud áv el M ul he re s Ra nd om iz ad o co nt ro la do p or p la ce bo br aç o pa ra le lo Pr oj et o fM RI : e m oc io na l en fr en ta a a te nç ão ta re fa Re sp os ta re du zi da re la ci on ad a à ta re fa d e um a re de fu nc io na l d is tr ib uí da c on te nd o af et iv a, vi sc er os se ns or ia l e có rt ic es s om at os se ns or ia is in de pe nd en te s de s in to m as ga st ro in te st in ai s au to rr el at ad os Ti lli sc h et a l., 2 01 3 Bi fid ob ac te riu m b ifi du m W 23 , Bi fid ob ac te riu m la ct is W 52 , La ct ob ac ill us a cid op hi lu s W 37 , La ct ob ac ill us b re vi s W 63 , La ct ob ac ill us ca se i W 56 , La ct ob ac ill us sa liv ar iu s W 24 e La ct oc oc cu s l ac tis (W 19 e W 58 ) 28 d ia s 40 Sa ud áv el Tr ip lo -c eg o, pl ac eb o- co nt ro la da , ra nd om iz ad o Ín di ce d e Le id en d e se ns ib ili da de à d ep re ss ão es ca la N / D Re du çã o na ru m in aç ão e p en sa m en to s ag re ss iv os , s ub es ca la s do ín di ce d e Le id en d a es ca la d e se ns ib ili da de à d ep re ss ão St ee nb er ge n et a l., 20 15 http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras FIGURA 2 | Potenciais consequências neuropsiquiátricas de uma barreira intestinal desregulada.Ativação das vias de sinalização do eixo cérebro-intestino-microbiota por meio de uma barreira intestinal comprometida com efeitos potenciais no humor, ansiedade, cognição e interação social. No entanto, as implicações clínicas e o papel da barreira intestinal ainda não foram totalmente estabelecidos (Julio-Pieper et al., 2014; Mayer et al., 2015) Reconhecemos que as associações entre um "intestino permeável" e transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse geram controvérsia e a narrativa em torno do impacto do microbioma intestinal no SNC requer um maior desenvolvimento, tanto mecanicamente quanto no que diz respeito à tradução de achados pré-clínicos promissores para relevância clínica sólida. Integrar essas observações importantes no quadro teórico desta revisão pode fornecer o ímpeto para estabelecer claramente o significado clínico desses conceitos intrigantes e o potencial inerente a este campo apóia mais investimentos e esforços concertados nesta área. O sucesso desta investigação é promissor para novas opções de tratamento e planos preventivos para apoiar uma boa saúde mental e neutralizar as consequências negativas de cargas excessivas de estresse. Agradecimentos Pedimos desculpas aos colegas cujo trabalho não pudemos citar devido a limitações de espaço. O APC Microbiome Institute é financiado pela Science Foundation Ireland (SFI). Esta publicação resultou de uma pesquisa conduzida com o apoio financeiro da Science Foundation Ireland (SFI) sob o Grant Number SFI / 12 / RC / 2273. Os autores e o seu trabalho também foram apoiados pelo Health Research Board (HRB) através do Health Research Awards (bolsas no HRA_POR / 2011/23; TD, JC, e GC, HRA_POR / 2012/32; JC, TD e HRA-POR -2-14-647: GC, TD) e através da EU GRANT 613979 (MYNEWGUT FP7-KBBE-2013-7). O Centro conduziu estudos em colaboração com várias empresas, incluindo GSK, Pfizer, Wyeth e Mead Johnson. GC é apoiado por uma bolsa NARSAD Young Investigator da Brain and Behavior Research Foundation (bolsa número 20771). Referências Ait-Belgnaoui, A., Durand, H., Cartier, C., Chaumaz, G., Eutamene, H., Ferrier, L., et al. (2012). A prevenção da secreção intestinal por meio de um tratamento probiótico leva a uma resposta atenuada do HPA a um estresse psicológico agudo em ratos. Psiconeuroendocrinologia 37, 1885–1895. doi: 10.1016 / j.psyneuen.2012.03.024 Akbaraly, TN, Brunner, EJ, Ferrie, JE, Marmot, MG, Kivimaki, M., e Singh-Manoux, A. (2009). Padrão alimentar e sintomas depressivos na meia-idade. Br. J. Psiquiatria195, 408–413. doi: 10.1192 / bjp.bp.108.058925 Akira, S. e Takeda, K. (2004). Sinalização do receptor Toll-like.Nat. Rev. Immunol. 4, 499-511. doi: 10.1038 / nri1391 Alonso, C., Guilarte, M., Vicario, M., Ramos, L., Rezzi, S., Martínez, C., et al. (2012). O estresse experimental agudo evoca um aumento diferencial determinado pelo gênero na permeabilidade macromolecular intestinal humana.Neurogastroenterol. Motil. 24, e348 – e349. doi: 10.1111 / j.1365-2982.2012.01928.x Ammori, BJ, Fitzgerald, P., Hawkey, P. e McMahon, MJ (2003). o aumento precoce da permeabilidade intestinal e exposição sistêmica à endotoxina em pacientes com pancreatite aguda grave não está associada à translocação bacteriana sistêmica: investigação molecular de DNA microbiano no sangue. Pâncreas 26, 18–22. doi: 10.1097 / 00006676-200301000-00004 Abreu, MT (2010). Sinalização do receptor Toll-like no epitélio intestinal: como o reconhecimento bacteriano molda a função intestinal. Nat. Rev. Immunol.11, 215-215. doi: 10.1038 / nri2728 Agostini, S., Goubern, M., Tondereau, V., Salvador-Cartier, C., Bezirard, V., Lévèque, M., et al. (2012). Um produto lácteo fermentado comercializado contendo Bifidobacterium lactis CNCM I-2494 suprime a hipersensibilidade intestinal e a ruptura da barreira colônica induzida por estresse agudo em ratos. Neurogastroenterol. Motil.24, 376 – e172. doi: 10.1111 / j.1365-2982.2011.01865.x Ait-Belgnaoui, A., Bradesi, S., Fioramonti, J., Theodorou, V., e Bueno, L. (2005). Hipersensibilidade aguda induzida por estresse à distensão colônica depende do aumento da permeabilidade paracelular: papel da quinase de cadeia leve da miosina.Dor 113, 141–147. doi: 10.1016 / j.pain.2004.10.002 Ait-Belgnaoui, A., Colom, A., Braniste, V., Ramalho, L., Marrot, A., Cartier, C., et al. (2014). O efeito intestinal probiótico previne a anormalidade da atividade cerebral induzida por estresse psicológico crônico em camundongos.Neurogastroenterol. Motil.26, 510-520. doi: 10.1111 / nmo.12295 Fronteiras na neurociência celular | www.frontiersin.org 12 Outubro de 2015 | Volume 9 | Artigo 392. http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience http://www.frontiersin.org http://www.frontiersin.org/Cellular_Neuroscience/archive Kelly et al. Quebrando as barreiras Anderson, AD, Jain, PK, Fleming, S., Poon, P., Mitchell, CJ e MacFie, J. (2004). Avaliação de um teste triplo de açúcar na permeabilidade colônica em humanos.Acta Physiol. Scand.182, 171-177. doi: 10.1111 / j.1365-201X.2004.01347.x Anderson, RC, Cookson, AL, McNabb, WC, Kelly, WJ e Roy, N. C. (2010a). Lactobacillus plantarum DSM 2648 é um potencial probiótico que aumenta a função de barreira intestinal. FEMS Microbiol. Lett.309, 184–192. doi: 10.1111 / j.1574-6968.2010.02038.x Anderson, RC, Cookson, AL, McNabb, WC, Park, Z., McCann, MJ, Kelly, W. J., et al. (2010b).Lactobacillus plantarum MB452 melhora a função da barreira intestinal, aumentando os níveis de expressão de genes envolvidos na formação de junções fechadas. BMC Microbiol. 10: 316. doi: 10.1186 / 1471-2180-10-316 Antoni, L., Nuding, S., Wehkamp, J., e Stange, EF (2014). Barreira intestinal na doença inflamatória intestinal. World J. Gastroenterol. 20, 1165–1179. doi: 10.3748 / wjg.v20.i5.1165 Arseneault-Bréard, J., Rondeau, I., Gilbert, K., Girard, SA, Tompkins, TA, Godbout, R., et al. (2012). Combinação deLactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175 reduzem os sintomas de depressão pós-infarto do miocárdio e restaura a permeabilidade intestinal em um modelo de rato. Br. J. Nutr. 107, 1793–1799. doi: 10.1017 / S0007114511005137 Artis, D. (2008). Reconhecimento de células epiteliais de bactérias comensais e manutenção da homeostaseimunológica no intestino. Nat. Rev. Immunol.8, 411–420. doi: 10.1038 / nri2316 Baes, CV, Martins, CM, Tofoli, SM e Juruena, MF (2014). Vida pregressa estresse em pacientes depressivos: resposta do eixo HPA a GR e agonista MR. Frente. Psiquiatria5: 2. doi: 10.3389 / fpsyt.2014.00002 Bailey, MT e Coe, CL (1999). A separação materna perturba a integridade da microflora intestinal em macacos rhesus bebês. Dev. Psychobiol.35, 146– 155. Bailey, MT, Dowd, SE, Galley, JD, Hufnagle, AR, Allen, RG e Lyte, M. (2011). A exposição a um estressor social altera a estrutura da microbiota intestinal: implicações para a imunomodulação induzida por estressores.Brain Behav. Immun.25, 397–407. doi: 10.1016 / j.bbi.2010.10.023 Barrett, E., Kerr, C., Murphy, K., O'Sullivan, O., Ryan, CA, Dempsey, E. M., et al. (2013). A natureza individual específica e diversa da microbiota de bebês prematuros.Arco. Dis. Filho. Fetal Neonatal Ed.98, F334 – F340. doi: 10.1136 / archdischild-2012-303035 Bauer, HC, Krizbai, IA, Bauer, H. e Traweger, A. (2014). “Você não deve passar ”- junções estreitas da barreira hematoencefálica. Frente. Neurosci.8: 392. doi: 10.3389 / fnins.2014.00392 Benton, D., Williams, C. e Brown, A. (2007). Impacto de consumir uma bebida láctea contendo um probiótico sobre o humor e a cognição. EUR. J. Clin. Nutr.61, 355–361. doi: 10.1038 / sj.ejcn. 1602546 Bercik, P. e Collins, SM (2014). Os efeitos da inflamação, infecção e antibióticos no eixo microbiota-intestino-cérebro. Adv. Exp. Med. Biol.817, 279-289. doi: 10.1007 / 978-1-4939-0897-4_13 Berger, M., Gray, JA e Roth, BL (2009). A biologia expandida da serotonina. Annu. Rev. Med.60, 355–366. doi: 10.1146 / annurev.med.60.042307.110802 Berkes, J., Viswanathan, VK, Savkovic, SD e Hecht, G. (2003). Intestinal Respostas epiteliais a patógenos entéricos: efeitos na barreira de junções estreitas, transporte de íons e inflamação. Intestino 52, 439–451. doi: 10.1136 / gut.52.3.439 Bindels, LB, Delzenne, NM, Cani, PD e Walter, J. (2015). Em direção a um conceito mais abrangente para prebióticos. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 12, 303–310. doi: 10.1038 / nrgastro.2015.47 Bischoff, SC, Barbara, G., Buurman, W., Ockhuizen, T., Schulzke, JD, Serino, M., et al. (2014). Permeabilidade intestinal - um novo alvo para prevenção e terapia de doenças.BMC Gastroenterol. 14: 189. doi: 10.1186 / s12876-014-0189-7 Blankstein, U., Chen, J., Diamant, NE e Davis, KD (2010). Alterado estrutura do cérebro na síndrome do intestino irritável: contribuições potenciais de fatores preexistentes e causados por doenças. Gastroenterologia 138, 1783–1789. doi: 10.1053 / j.gastro.2009.12.043 Bohórquez, DV, Shahid, RA, Erdmann, A., Kreger, AM, Wang, Y., Calakos, N., et al. (2015). Circuito neuroepitelial formado pela inervação de células enteroendócrinas sensoriais.J. Clin. Investir.125, 782-786. doi: 10.1172 / JCI78361 Bonfrate, L., Tack, J., Grattagliano, I., Cuomo, R. e Portincasa, P. (2013). Microbiota em saúde e síndrome do intestino irritável: conhecimentos atuais, perspectivas e opções terapêuticas. Scand. J. Gastroenterol.48, 995–1009. doi: 10.3109 / 00365521.2013.799220 Borre, YE, O'Keeffe, GW, Clarke, G., Stanton, C., Dinan, TG e Cryan, JF (2014). Microbiota e janelas de neurodesenvolvimento: implicações para distúrbios cerebrais.Trends Mol. Med.20, 509-518. doi: 10.1016 / j.molmed.2014.05.002 Braniste, V., Al-Asmakh, M., Kowal, C., Anuar, F., Abbaspour, A., Tóth, M., et al. (2014). A microbiota intestinal influencia a permeabilidade da barreira hematoencefálica em camundongos.Sci. Tradução Med.6, 263ra158. doi: 10.1126 / scitranslmed.3009759 Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). A ingestão da cepa Lactobacillus regula o comportamento emocional e a expressão do receptor GABA central em um camundongo através do nervo vago.Proc. Natl. Acad. Sci. EUA108, 16050–16055. doi: 10.1073 / pnas.11029 99108 Bron, PA, van Baarlen, P. e Kleerebezem, M. (2012). Molecular emergente percepções sobre a interação entre os probióticos e a mucosa intestinal do hospedeiro.Nat. Rev. Microbiol.10, 66–78. doi: 10.1038 / nrmicro2690 Camilleri, M., Lasch, K. e Zhou, W. (2012). Síndrome do intestino irritável: métodos, mecanismos e fisiopatologia. A confluência de aumento da permeabilidade, inflamação e dor na síndrome do intestino irritável.Sou. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.303, G775 – G785. doi: 10.1152 / ajpgi.00155.2012 Cani, PD, Bibiloni, R., Knauf, C., Waget, A., Neyrinck, AM, Delzenne, N. M., et al. (2008). Mudanças na microbiota intestinal controlam a inflamação induzida por endotoxemia metabólica na obesidade induzida por dieta rica em gordura e diabetes em camundongos.Diabetes 57, 1470-1481. doi: 10.2337 / db07-1403 Cani, PD, Possemiers, S., Van de Wiele, T., Guiot, Y., Everard, A., Rottier, O., et al. (2009). Mudanças na inflamação do controle da microbiota intestinal em camundongos obesos por meio de um mecanismo que envolve a melhora da permeabilidade intestinal induzida por GLP-2.Intestino 58, 1091–1103. doi: 10.1136 / gut.2008.165886 Cario, E., Gerken, G. e Podolsky, D. (2004). Receptor tipo Toll 2 controla a inflamação da mucosa regulando a função de barreira epitelial. Gastroenerologia 127, 224–238. doi: 10.1053 / j.gastro.2004.04.015 Carroll, IM, Ringel-Kulka, T., Keku, TO, Chang, Y.-H., Packey, CD, Sartor, RB, et al. (2011). Análise molecular da microbiota intestinal associada a luminal e mucosa na síndrome do intestino irritável com diarréia.Sou. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.301, G799 – G807. doi: 10.1152 / ajpgi.00154.2011 Casen, C., Vebo, HC, Sekelja, M., Hegge, FT, Karlsson, MK, Ciemniejewska, E., et al. (2015). Desvios na microbiota intestinal humana: um novo teste diagnóstico para determinar disbiose em pacientes com IBS ou IBD.Aliment. Pharmacol. Ther. 42, 71–83. doi: 10.1111 / apt.13236 Cichon, C., Sabharwal, H., Rüter, C. e Schmidt, MA (2014). MicroRNAs regular as proteínas de junção apertada e modular as funções de barreira epitelial / endotelial. Barreiras de tecido 2: e944446. doi: 10.4161 / 21688362.2014. 944446 Claes, IJ, Lebeer, S., Shen, C., Verhoeven, TL, Dilissen, E., De Hertogh, G., et al. (2010). Impacto da modificação do ácido lipoteicóico no desempenho do probióticoLactobacillus rhamnosus GG na colite experimental. Clin. Exp. Immunol. 162, 306–314. doi: 10.1111 / j.1365-2249.2010.04228.x Claesson, MJ, Cusack, S., O'Sullivan, O., Greene-Diniz, R., de Weerd, H., Flannery, E., et al. (2011). Composição, variabilidade e estabilidade temporal da microbiota intestinal de idosos.Proc. Natl. Acad. Sci. EUA108 (Suplemento 1), 4586– 4591. doi: 10.1073 / pnas.1000097107 Claesson, MJ, Jeffery, IB, Conde, S., Power, SE, O'Connor, EM, Cusack, S., et al. (2012). A composição da microbiota intestinal se correlaciona com a dieta e a saúde dos idosos.Natureza 488, 178–184. doi: 10.1038 / nature11319 Clarke, G., Cryan, JF, Dinan, TG e Quigley, EM (2012). Artigo de revisão: probióticos para o tratamento da síndrome do intestino irritável - foco nas bactérias do ácido láctico. Aliment. Pharmacol. Ther.35, 403-413. doi: 10.1111 / j.1365- 2036.2011.04965.x Clarke, G., Grenham, S., Scully, P., Fitzgerald, P., Moloney, RD, Shanahan, F., et al. (2013). O eixo microbioma-intestino-cérebro durante o início da vida regula o sistema serotonérgico do hipocampo de uma maneira dependente do sexo.Mol. Psiquiatria 18, 666–673. doi: 10.1038 / mp.2012.77 Collins, SM (2014). Um papel para a microbiota intestinal na SII.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 11, 497–505. doi: 10.1038 / nrgastro.2014.40 Collins, SM e Bercik, P. (2013). Microbiota intestinal: influência das bactérias intestinais atividade cerebral em humanos saudáveis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.10, 326-327. doi: 10.1038 / nrgastro.2013.76 Corridoni, D., Pastorelli, L., Mattioli, B., Locovei, S., Ishikawa, D., Arseneau, K. O., et al. (2012). Bactérias probióticas regulam a permeabilidade
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