aula 02

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FARMACODINÂMICA II - SDE3862
Ementa
Farmacodinâmica: Autacóides (histamina e Anti-histaminicos);
Anestésicos Locais; 
Farmacologia do Sistema Nervoso Central. 
Farmacologia do sistema cardiovascular e renal. 
Farmacologia do sistema endócrino. 
Farmacologia do sistema respiratório.
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FÁRMACOS ANTI-
HISTAMÍNICOS
HISTAMINA
• História – palavra grega para tecido (histos);
- 1910-1911 (Dale e Laidlaw) – descoberta do estímulo de grande número
de músculos lisos e intensa ação vasopressora;
- 1927 (Lewis e cols) – liberada através da pele por estímulos lesivos,
incluindo reação Ag-Ac;
- Hoje – A histamina endógena desempenha papel fundamental da
resposta alérgica imediata e constitui um importante regulador da
secreção gástrica, além de possuir ação moduladora da liberação de
neurotransmissores nos SNC e SNP.
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INTRODUÇÃO
• Histamina: desempenha importante papel na resposta alérgica
imediata e regulador da secreção gástrica de ácido;
• Antagonistas dos receptores da histamina – bloqueiam os
efeitos;
• O mastócito constitui o local predominante de armazenamento
de histamina nos tecidos;
• Elevada presença de mastócitos na pele, mucosa da árvore
brônquica e a mucosa intestinal;
• No sangue, a histamina está presente nos basófilos;
INTRODUÇÃO
• Injeção IV de um liberador de histamina: (ex.
Alérgeno)
- Sensação de ardência e prurido;
- Sensação de calor, rubor;
- Hipotensão e taquicardia, cefaléia;
- Cólica, náuseas, hipersecreção de ácido e
broncoespasmo moderado.
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HISTAMINA – PRINCIPAIS AÇÕES
• Tecidos Periféricos: resposta alérgica imediata;
• SNC: Aumenta o estado de vigília através dos receptores
H1. (anti-H1 podem atuar como sedativos);
• Secreção de ácido gástrico: ativação dos receptores H2
das células parietais.
Funções da histamina
• Papel nas reações alérgicas: Geração de Ac IgE
Célula B
Antígen
o
Mastócito
Receptor para IgE (FcRI)
Mastócito ativado
Ig
E
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Possíveis usos do fármaco histamina:
- Teste de Função Pulmonar – aerossóis de histamina como teste provocativo para
evidenciar hiper-reatividade brônquica.
- Controle positivo em testes cutâneos de sensibilidade.
- Pesquisar a capacidade do estômago de secretar ácido;
- Investigação de Feocromocitoma: histamina causa liberação de catecolaminas pelas
células da medula adrenal em portadores de feocromocitoma, efeito praticamente
indetectável em indivíduos sadios.
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H1 - sinaliza pós receptor via proteína G: IP3, diacilglicerol e Ca 
intracelular No músculo liso dos brônquios, endotélio vascular 
intestino e útero, cérebro 
H2 – Age via ptn G e adenilato ciclase: AMPc células parietais 
gástricas; músculo cardíaco; mastócito; SNC 
H3 – Age via ptn G e adenilato ciclase: ↓ AMPc plexos mioentéricos; 
SNC: neurônios auto-receptores pré-sinápticos, que mediam inibição 
por feedback da liberação e síntese de histamina hetero-receptores, 
que controlam a liberação de outros transmissores, principalmente 
no SNC. Agonistas causam sono. 
H4 - Age via ptn G: ↓ AMPc e Ca intracelular, Céls de origem 
hematopoiética; mucosa gástrica.
Características dos 
RECEPTORES DA 
HISTAMINA
Golan, 2009
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FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS
• Antagonistas fisiológicos: 
• - A adrenalina atua sobre o músculo liso de forma oposta ao da histamina;
• - Na anafilaxia sistêmica há liberação maciça de histamina;
• - Injeção de adrenalina nos pacientes com anafilaxia sistêmica.
• Inibidores da liberação:
• - Reduzem a desgranulação dos mastócitos desencadeada imunologicamente por uma 
interação antígeno IgE.
• Antagonistas dos receptores histamínicos:
• - São drogas que competem com os efeitos da histamina;
• - Antagonistas competitivos reversíveis H1 e H2.
FÁRMACOS 
ANTIHISTAMÍNICOS Fármacos que diminuem ou 
abolem as principais ações da 
histamina, pela competição com 
receptores H1, H2 e H3 da histamina;
Não inibem a produção de 
histamina.
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FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS
• H1
- Úteis e eficazes no tratamento de respostas alérgicas e
inflamatórias, mediadas pela histamina, como rinite, urticária e
alergias.
• H2
- Reduzem a secreção ácida gástrica de pacientes com úlcera
péptica e doenças relacionadas.
• H3
- Úteis na regulação cardiovascular, alergias e doenças mentais.
ANTI-HISTAMÍNICOS H1
• apresentam uma afinidade > pela histamina.
• São ativados com baixas doses de histamina.
• promovem uma resposta dilatadora RÁPIDA de CURTA
DURAÇÃO.
ANTI-HISTAMÍNICOS:
Possuem grande semelhança com a molécula de histamina,
apresentando o grupamento etilamina em suas estruturas.
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ANTI-HISTAMÍNICOS H1
• Podem ser de 1ª ou de 2ª Geração;
• Usados em respostas alérgicas onde histamina é liberada em
virtude da ativação celular por processos de
hipersensibilidade;
• Efeitos não relacionados ao bloqueio dos receptores
histamínicos:
- Sedação: relacionado aos de 1ª Geração;
- Crianças podem apresentar excitação;
- 2ª Geração: efeitos adversos menos observados;
- Ação antinauseante e anti-emética: antagonistas H1 podem
prevenir a cinetose.
ANTI-HISTAMÍNICOS H1
• 2ª Geração: ionizados em pH fisiológico (não sofrem rápida difusão
através da membrana); ligam-se com alta afinidade à albumina, bem
como à bomba de efluxo de P-glicoproteína na superfície luminal do
endotélio vascular, limitando sua distribuição ao SNC.
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FARMACOCINÉTICA dos anti-histamínicos
- bem absorvidos por vias oral e parenteral
- Como regra geral, os de 1º geração são lipossolúveis e os de 2º geração pouco
penetram no SNC.
- início de ação: 15 a 30 minutos após uso oral
- Biotransformação: hepática. Alguns envolvem citocromo P450 = possibilidade de
interação.
- Eliminação: via renal ou fecal
- Em geral, os anti-H1 mais modernos, ditos de 2a geração, têm maior duração de ação.
HISTAMINA
• Distribuição: - Tecidos (1 a mais de 100g/g):
- Plasma e líquidos corporais;
- Líquido cefalorraquidiano (LCR);
- Mastócito (pele, mucosa da árvore brônquica e mucosa intestinal).
• Síntese, armazenamento e distribuição: - Mastócito nos tecidos e
basófilos no sangue sintetizam histamina e armazenam em grânulos
secretores.
• Outros locais de armazenamento de histamina:
- Células da epiderme;
- Células da mucosa gástrica;
- Neurônios no SNC;
- Células de tecidos em regeneração ou crescimento rápido.
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ANTI-HISTAMÍNICOS H1
• Usos clínicos:
- Prevenção e tratamento de reações alérgicas;
- Tratamento de rinite alérgica, urticárias 0e
conjuntivite;
- Pouco eficazes no TTT da asma;
- Atuam juntamente com a epinefrina no tratamento
da anafilaxia sistêmica e no angioedema grave;
- Tratamento da cinetose (prometazina, dimenidrinato e
difenidramina e meclizina são usados com êxito nas cinetoses e em distúrbios
vestibulares como a Doença de Ménière, bem como outros tipos de vertigem.
- Efeitos anti-parkinsonianos;
- Ações anti-receptores colinérgicos: 1ª Geração exercem
efeitos atropiniformes sobre receptores muscarínicos
periféricos (boca seca);
- Ação bloqueadora dos receptores adrenérgicos: hipotensão
ortostática;
- Ação bloqueadora da serotonina;
- Anestesia local: antagonistas de receptores H1 são
anestésicos locais (difenidramina e prometazina).
ANTI-HISTAMÍNICOS H1
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ANTI-HISTAMÍNICOS – ANTAGONISTAS H1
ANTI-HISTAMÍNICOS H1 – 1ª geração
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Etanolaminas:
Carbinoxamina
Difenidramina
Difenilpiralina
Dimenidrinato
Doxilamina
Etilenidiaminas:
Antazolina 
Clemizol 
Mepiramina (Pirilamina)
Tripelenamina
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H1
Anti-histamínicos de Primeira Geração
Alquilaminas:
bromofeniramina
Clorfeniramina
Dexclorfeniramina
Dimetindeno
Feniramina
Triprolidina
Piperazinas:
Ciclizina
Hidroxizina
Meclizina
Fenotiazinas:
Isotipendila
Prometazina
Piperidina de 1ª Ger. 
Ciproeptadina
Fenindamina
ANTI-HISTAMÍNICOSH1 – 2ª geração
Piperidinas:
Azatadina
Azelastina
Ebastina
Epinastina
Fexofenadina
Loratadina
Desloratadina
Rupatadina
Piperazina de 2ª ger:
Cetirizina
Bilastina
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ANTI-HISTAMÍNICOS H1
• Efeitos adversos:
- Causam sedação;
- Tem propriedades anticolinérgicas (secura na boca,
retenção urinária e disúria);
- Os de 2ª Geração não penetram no SNC, não apresentando
efeitos antimuscarínicos;
- Os de 2ª Geração são os de escolha no TTT de alergias;
- H1 de 1ª Geração não devem ser indicados gestantes e
lactentes.
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Sonolência, lassidão, fadiga, fraqueza, depressão, hiporreflexia.
Na intoxicação aguda o maior perigo relaciona-se com efeitos excitatórios
centrais: ataxia, incoordenação, delírio, coma, tinnitus, vertigem, diplopia,
visão turva, midríase, insônia, cefaléia, tremores, parestesia, paralisia,
síncope.
EFEITOS COLATERAIS dos anti-histamínicos
Febre, hipertermia intensa (confunde com intox. atropínica)
Taquicardia, hipertensão, hipotensão, alterações no ECG (retirados astemizol e
terfenadina).
Náuseas, perda de apetite, vômitos, 
constipação, diarréia.
Disúria, aumento da freqüência urinária, 
retenção urinária.
Ressecamento de boca, nariz e garganta. 
Leucopenia, agranulocitose, anemia 
hemolítica, hepatite. Fotossensibilidade. 
(fenotiazinas)
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS dos anti-histamínicos
Cuidado na associação com:
- barbitúricos, benzodiazepínicos, álcool e com outras drogas
depressoras do SNC pois há possibilidade de potencialização
dos efeitos depressores desses agentes.
Alternativa: AH de 2ª geração.
loratadina, desloratadina e fexofenadina são os únicos permitidos para
uso por pilotos de aeronaves. GOLAN, David (ed.). Princípios de
Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacologia, 3ª edição.
Guanabara Koogan, 02/2014.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS dos anti-histamínicos
Outros cuidados:
Podem ↑ efeitos anticolinérgicos de certas
drogas (Atropina, Antidepressivos tricíclicos);
Podem antagonizar a ação de
antiadrenérgicos usados no tratamento da
Hipertensão Arterial.
Interação com Enzimas Hepáticas: ex.
Terfenadina ou Astemizol foram retirados do
mercado: problemas com Cetoconazol,
Itraconazol ou Macrolídeos, prolongar QT no
ECG e arritmias cardíacas graves.
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anti-histamínicos 
usados no Brasil
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• São utilizados p/ inibir a secreção gástrica ( cimetidina e ranitidina)
PGE - muco e bicarbonato Caminhos - AMPc e Ca2+
protegendo mucosa
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
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• Aplicações terapêuticas:
- Tratamento de úlcera duodenal e gástrica;
- Doença do refluxo do gastroesofágico (GERD);
- Sangramento gastrintestinal;
- Em associação no tratamento de H. pylori;
- H1 + H2 - urticária idiopática que não responde
só a H1 – dermatite de contato.
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
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• EFEITOS ADVERSOS NOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2
- Mais comuns (< 3 %): Diarréia, dor de cabeça, sonolência,
fadiga, dor muscular, constipação;
- Ginecomastia em homens;
- Galactorréia em mulheres;
- Atravessam placenta e são excretados no leite;
- Cimetidina inibe citocromo P450 e altera metabolismo e
concentração de fármacos.
ANTI-HISTAMÍNICOS H2
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ANTI-HISTAMÍNICOS H3
• Receptores H3:
- Auto receptores
- Controlam síntese e liberação de histamina pré-sinápticamente
- Hetero receptores
- Controlam a liberação de outros transmissores, principalmente no SNC
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANTI - H3
- Na asma redução da neurotransmissão não adrenérgica, não colinérgica e 
colinérgica e relaxamento das vias aéreas
- Na isquemia do miocárdio excessiva liberação de norepinefrina
- Antidiarréico
- Tratamento de úlceras diminui secreção gástrica
No SNC regulam vigília
Na epilepsia alta densidade de H1
Outras desordens do SNC regula liberação de neurotransmissores
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Perspectiva de uso do receptor H3 para tratar 
obesidade
A sinalização central da histamina tem sido implicada na
regulação do apetite e inibição de sinalização do receptor
H1 ou estimulação de receptores H3 também podendo
desempenhar um papel no ganho de peso associado com
medicação antipsicótica.
A sinalização da histamina é autorregulada pela receptor
pré-sináptico H3-histamina, que inibe síntese e liberação
de histamina quando ativada.
Caso clínico: Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no
tratamento da urticária crônica.
An Bras Dermatol. 2007;82(3):253-6
Define-se urticária crônica pela presença de
urticas de tamanhos e formatos diversos, com
duração inferior a 24 horas, diárias ou quase
diárias, por período superior a seis semanas.
causa física, alérgica, pseudo-alérgica,
infecciosa ou relacionada a drogas, sendo
denominada idiopática se nenhuma dessas
causas for identificada.
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Caso clínico: Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no
tratamento da urticária crônica.
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A histamina é o principal mediador da urticária,
e a ativação do receptor H1 causa o prurido e o
edema cutâneo característicos, enquanto os
receptores H2 têm papel menor na formação
das urticas.
os antagonistas de receptores H1,
chamados anti-histamínicos, são a
medicação de primeira escolha para o
tratamento da urticária crônica, com
eficácia e segurança indiscutíveis.
Caso clínico: Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no
tratamento da urticária crônica.
An Bras Dermatol. 2007;82(3):253-6
Paciente do sexo masculino, 32 anos, procurou o
Serviço de Dermatologia do Hospital o com
história de lesões pruriginosas pelo corpo há um
ano, com duração de cerca de 24 horas.
Negava quaisquer fatores desencadeantes -
urticária crônica idiopática.
Regime inicial de tratamento: hidroxizine
50mg/dia e fexofenadina 180mg/dia por três
meses.
Segundo regime: aumento gradativo da dose do
hidroxizine de 50mg para 75mg e, então, para
100mg/dia, além da troca da fexofenadina pela
desloratadina 5mg/dia
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Caso clínico: Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no
tratamento da urticária crônica.
An Bras Dermatol. 2007;82(3):253-6
Cerca de três meses após a troca, observou-se
aumento do volume mamário bilateral,
assintomático.
Troca do regime: suspenso o uso do hidroxizine
e da desloratadina com substituição por cipro-
heptadina 4mg/dia.
Em três semanas não se observou involução da
ginecomastia nem melhora do quadro
urticariforme, assim, substituiu-se a cipro-
heptadina pelo maleato de dexclorfeniramina
8mg/dia.
diagnóstico de ginecomastia induzida por 
drogas.
involução do volume mamário ocorreu cerca 
de nove meses após a descontinuação do 
hidroxizine e da desloratadina. 
Foi substituído pela fexofenadina 180mg/dia e 
corticoterapia oral (30mg/dia)
Caso clínico: Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no
tratamento da urticária crônica.
An Bras Dermatol. 2007;82(3):253-6
Discussão sobre o caso apresentado:
1 - No caso relatado não foram encontradas outras causas para a ginecomastia, que regrediu nove meses após a
retirada da desloratadina, do hidroxizine e da cipro-heptadina.
2 - Durante o uso do hidroxizine associado à fexofenadina não ocorreu aumento do volume mamário; esse se
desenvolveu três meses após a associação da desloratadina ao hidroxizine.
3- involução da ginecomastia deu-se em vigência do uso do maleato de dexclorfeniramina, e o posterior uso da
fexofenadina, em monoterapia, não desencadeou crescimento mamário.
4 - A ginecomastia surgiu durante a associação do hidroxizine com a desloratadina. Não é possível distinguir qual droga
especificamente ocasionou a ginecomastia, uma vez que nenhuma dessas teve seu uso experimentado isoladamente
antes ou após a regressão da ginecomastia. Pode-se questionar se o sinergismo entre essas drogas e o uso de doses
acima das preconizadas, nocaso do hidroxizine, foram os responsáveis pela ginecomastia
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Caso clínico: Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no
tratamento da urticária crônica.
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Discussão sobre o caso apresentado:
O hidroxizine é anti-histamínico muito utilizado na prática no ambulatório de urticária e é freqüentemente prescrito em
doses acima das preconizadas pelos fabricantes ou associado a outras drogas anti-histamínicas não sedantes.
A desloratadina é um novo anti-histamínico de segunda geração, sendo o metabólito ativo primário da loratadina - 10 a
20 vezes mais potente na ligação com o receptor H1 que a loratadina in vitro, com maior potência anti-histamínica e bom
perfil de segurança.
Objetivou-se discutir os efeitos colaterais dos anti-histamínicos e apresentar um efeito adverso pouco descrito, a
ginecomastia secundária ao seu uso. E ainda frisar a dificuldade no manejo terapêutico de um quadro de urticária
crônica com o uso restrito desse grupo de drogas.
Priscila e Hadrya estavam em um restaurante, ambas começaram a apresentar tontura, vermelhidão na
pele da face e do tórax e náuseas durante a refeição. Pouco tempo depois, na outra mesa uma pessoa
também apresentou sinais e sintomas semelhantes, com acentuada hipotensão ortostática. O menu do
dia era composto de salada verde, peixe refogado com arroz e torta de frango. Ao chegar no hospital, a
enfermeira Isabella explicou para os pacientes que ele s demonstraram sinais e sintomas típicos causados
por uma intoxicação de histamina. Feliz mente, nenhum deles nesse episódio de intoxicação ali mentar
apresentou edema laríngeo ou broncospasmo de grau significativo. Explicou também, que certos tipos de
peixes, quando inadequadamente conservados, contêm grandes quantidades de histamina, devido à
conversão – por bactérias que contaminam o tecido muscular – da histidina em histamina. Se o peixe for
consumido em quantidade suficiente, pode ocorrer absorção de histamina o suficiente para provocar o
quadro clínico descrito. Essa síndrome é denominada intoxicação escombroide. Dessa forma, cite e
explique o mecanismo de ação das possíveis medicações utilizadas no quadro desses pacientes.
Discussão em sala
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Anafilaxia
Anafilaxia define- e como uma reação de hipersensibilidade sistémica, grave e ameaçadora da vida, sendo
classificada em alérgica ou não alérgica consoante é, ou não, demonstrada na presença de mecanismo
imunológico .
Anafilaxia
Anafilaxia alérgica Anafilaxia não alérgica
IgE mediada Não IgE mediada
O tratamento está na administração precoce de adrenalina intramuscular, aliada à fluidoterapia ev, corticoterapia e
terapêutica com anti-histamínico , sem esquecer medidas gerais , como a colocação do doente na posição de
Trendlenbourg e a oxigenioterapia.
Anafilaxia
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Acessem o site e leiam o caso clínico de choque anafilático apresentado 
https://www.sanarmed.com/caso-clinico-de-medicina-molecular-choque-
anafilatico
Discussão em sala
Leitura de estudo
CRIADO, P.R., CRIADO, R.F.J., MARUTA, C.W., MACHADO FILHO, C.A. Histamina,
receptores de histamina e antihistaminicos: novos conceitos. An Bras
Dermatol.2010;85(2):195210.
• Conceitue a diferença dos anti-histamínicos de primeira e segunda geração com atuação nos 
receptores H1.
• Quais as indicações do uso dos anti-histamínicos H1? Quais as contra-indicações ao uso destes 
fármacos? Quais as principais indicações terapêuticas do anti-histamínicos H2 ?
• Quais são as principais diferenças entre os anti-histamínicos de 1ª Geração dos de 2ª Geração?
• Qual é o percursor da histamina?
• Complete a seguinte lista de locais onde atua a histamina com: receptor envolvido (H1 ou H2) e 
ação exercida.
– Microcirculação, , Terminações sensitivas da pele, 
– Arteríolas, Mucosa gástrica
– Artérias de grande calibre, veias e vénulas, Medula supra-renal.
– Vasos cerebrais, 
– Miocárdio, 
– Brônquios, 
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