Neurotransmissão colinérgica

Prévia do material em texto

Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
1 
 
Neurotransmissão colinérgica 
Sistema nervoso autônomo parassimpático: 
• Componente eferente craniossacral, em que 
predomina durante respostas passivas: 
saciedade, repouso e digestão 
o Mesencéfalo 
o Bulbo 
o Região sacral da medula espinhal 
Acetilcolina: 
• Acetilcolina é sintetizada 
• Depois armazenada em vesículas 
• Posteriormente as vesículas se concentram 
próximo a liberação, nas chamadas zonas 
ativas 
• Chega o potencial de ação, o cálcio entra, 
determinando a liberação do conteúdo das 
vesículas para a fenda sináptica 
• Se a membrana pós-sináptica for de coração, 
vaso etc = receptor muscarínico 
• Mas se for gânglio ou placa motora = nicotínico 
• O precursor da acetilcolina é a colina, que 
possui grande concentração em nosso sangue 
(são poucas as desordens por deficiência de 
colina) 
• Colina é transportada de forma ativa para o 
neurônio parassimpático, o principal é o CHT1 
(transportador dependente de sódio = colina 
entra e sódio entra também) 
• Colina entrou e reage com a acetilcoenzima A 
(acetil-CoA) 
• A acetilcoenzima A é produzida pela 
membrana mitocondrial 
• E aí a enzima CHAT (colina-acetil-transferase) 
transporta acetil para a colina, formando 
acetilcolina 
• Acetilcolina fica temporariamente no 
citoplasma e depois a proteína/transportador 
VAChT vai colocar as moléculas de acetilcolina 
do citoplasma para vesícula 
o A acetilcolina não fica sozinha na 
vesícula, tem outras moléculas, em 
especial ATP 
o Na bexiga, acetilcolina e ATP se 
complementam para gerar 
esvaziamento 
o Tem Ca, Mg+, tem proteoglicano, VIP 
(peptídeo vasoativo intestinal) 
• Fica armazenada até chegar potencial de ação 
e ser liberada para o meio 
• Quando for liberada, é imediatamente clivada 
pela enzima acetilcolinesterase (umas das 
enzimas de hidrólise mais potentes e rápidas 
do nosso organismo, nosso organismo nos fez 
para produzir muito acetilcolina, a gente libera 
muita acetilcolina, mas ao mesmo tempo tem 
a acetilcolinesterase) 
• Acetilcolinesterase vai transformar em acetil e 
colina novamente, e também ácido acético, e 
recicla o processo 
• Hemicolínio: usado só em laboratório, mas 
sem uso clínico; inibe a síntese porque inibe o 
CHT1 
• Vesamicol: pode bloquear transportador 
VaChT, bloqueando armazenamento da 
acetilcolina. Porque acetilcolina importante é a 
da vesícula, não a do citoplasma. Também não 
tem uso clínico, apenas experimental 
 
 
• Ver a estrutura molecular da acetilcolina e 
acetil-CoA + colina 
 
Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
2 
 
 
• A fusão da vesícula com a membrana não é 
algo simples, há a necessidade de proteínas 
para que essa fusão ocorra, processo chamado 
de “ancoragem e fusão” 
o Hoje estuda muito sobre isso, porque 
tem drogas que degradam essas 
pontes proteicas = acetilcolina não vai 
ser liberada = é o que a toxina 
botulínica faz! 
• A toxina botulínica é empregada para aliviar 
ruga porque evita a contração do músculo 
(ruga é porque a pele vai junto com o músculo 
quando idoso contrai) = toxina impede as 
pontes proteicas = impede a liberação do 
neurotransmissor = impede a contração 
muscular 
 
• Da mesma forma que o alfa 2 fazia a regulação 
da liberação de NA na pré-sináptica, temos 
receptores para controle da liberação de 
acetilcolina também! 
o Os M2 e M4 fazem esse controle (na 
pré-sináptica). Mecanismo fisiológico 
para controlar o excesso da liberação. 
o O alfa 2 também fica aqui no neurônio 
parassimpático! Porque sim, temos 
noradrenalina aqui perto, por 
exemplo, no coração! 
o Também temos outros receptores 
para autorregulação (uma espécie de 
feedback negativo para acetilcolina) 
o Então apesar de acetilcolina ter grande 
produção e liberação, todo nosso 
organismo tem mecanismos de 
controle, seja pela acetilcolinesterase 
ou esse controle negativo de 
receptores 
Receptores nicotínicos e muscarínicos 
• “Após o bloqueio dos receptores 
muscarínicos pela atropina, doses maiores de 
Ach produzem os seguintes efeitos 
nicotínicos” (atropina é 
antagonista/bloqueador muscarínico não 
seletivo = vai bloquear todos os muscarínicos 
do organismo) 
o Bem, se os muscarínicos estão 
bloqueados, Ach vai agir só nos 
nicotínicos = os de todos os gânglios 
autonômicos (tanto simpático quanto 
parassimpático), na musculatura 
esquelética (na placa motora, 
causando tremores) e na medula 
adrenal (para liberar catecolaminas) 
 
• Experimento: injetei acetilcolina de forma 
intravenosa (isso não tem muita importância, 
porque a acetilcolinesterase degrada 
facilmente), mas com bastante dose para 
conseguir ver algum efeito: 
o Acetilcolina vai causar queda de 
pressão, reduz débito e faz 
vasodilatação 
o A ação é extremamente rápida por 
conta da acetilcolinesterase 
o Não há um captador como o NET para 
acetilcolina 
• Mas: 
Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
3 
 
o Se acetilcolina atingir gânglio 
simpático > vai determinar liberação 
da noradrenalina 
o Se acetilcolina atingir adrenal > vai 
determinar liberação de adrenalina 
o E aí noradrenalina e adrenalina vão 
agir em alfa 1 (vasoconstrição) e beta 
1 (aumento de débito por inotropismo 
positivo) = aí sim aumenta a pressão 
o Posso provar que a acetilcolina tá 
aumentando a pressão por conta da 
via das catecolaminas se eu colocar um 
bloqueador adrenérgico e ver que o 
efeito cessa. 
 
Receptores nicotínicos 
o Endógenos: acetilcolina 
o Exógeno: nicotina 
o Receptores ionotrópicos, excitatórios, 
despolarizante 
o Em milissegundos 
o No gânglio e na medula adrenal são chamados 
de receptores Nn (nicotínicos neuronais) 
o Os da placa motora são chamados de 
receptores Nm (nicotínicos musculares) 
o Farmacologicamente são diferentes, mas 
topograficamente não 
o As drogas que bloqueiam os Nn quase 
que não afetam Nm (só se aumentar 
muito a dose). 
o E vice versa 
o Também tem receptores nicotínicos no SNC, 
mas pouco se sabe sobre 
o O receptor tem algumas subunidades (sempre 
pentâmero), e a Ach sempre se liga na 
subunidade alfa. 
o Aí o canal se abre = sódio de fora entra = 
despolariza = manda informação para frente 
 
Receptores muscarínicos 
o Os que estão na membrana efetora do órgão 
efetor 
o Todos têm 7 domínios, são metabotrópicos 
acoplados a proteína G 
o Quando ativado diretamente pela Ach tem 
algumas ações: bradicardia, contração e 
esvaziamento da bexiga, miose etc. = clássico 
de parassimpático 
o Estão presentes em tecidos desprovidos de 
inervação parassimpática = como vasos 
sanguíneos. Leitos vasculares não tem 
inervação parassimpática (mesmo tendo 
muito simpáticos), mas o vaso tem receptor 
muscarínico. 
o Agonistas e antagonistas muscarínicos são 
fracos, não conseguem ser tão efetivos! 
o Mas hoje se sabe que bradicardia gerada por 
Ach é por conta de M2 
o E que perda da broncoconstrição por Ach e 
esvaziamento urinário é por conta de M3 
o M1, M2, M3, M4, M5 
o Mas quase toda ação periférica da 
acetilcolina é M2 e, principalmente, 
M3 
o M2 e M4 = muito em músculo 
cardíaco 
o M3 = mm liso, endotélio e glândulas 
o No SNC tem os 5 muscarínicos (apesar 
de pouco saber sobre) 
▪ Gera: excitação, ganho de 
memória, tremor, mas pouco 
elucidado 
Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
4 
 
o M2 = principalmente redução da frequência 
cardíaca 
o No músculo cardíaco você via que o 
simpático inervava muito, tanto perto 
do nó sinoatrial (fazendo 
cronotropismo +; beta 1) e tanto em 
todo mm. Cardíaco (fazendo 
inotropismo +; beta 1). Porém, a 
inervação parassimpática no cardíaco 
é pouca e mais perto dos nós AS e AV 
(então faz cronotropismo -), mas tem 
pouco efeito de inotropismo – porque 
não tem muita inervação pelo músculo 
em si = redução da frequência cardíaca 
o Cardíaco pode ter um pouco de M4 
também 
o A inervação parassimpáticacardíaca é 
pelo n. vago 
 
o Além da bradicardia, a Ach pode agir 
no terminal simpático! Ou seja, tem 
receptor M2 e M3 no neurônio 
simpático que está liberando 
noradrenalina no coração, diminuindo 
essa liberação 
o Ach também consegue ativar canais 
de potássio, fazendo ele sair e 
bloquear canais de cálcio = faz 
hiperpolarização 
o Esse efeito vai somar a redução de 
cAMP = as 3 coisas juntas (cAMP, 
cálcio e potássio) = leva a 
hiperpolarização cardíaca = leva a 
bradicardia 
 
 
o M3 = faz a grande parte dos efeitos de 
parassimpático que sabemos 
o Vasodilatação 
o Broncoconstrição 
o Esvaziamento da bexiga urinária 
o Miose 
o Salivação, lacrimejamento, sudorese 
o Aumento do peristaltismo intestinal 
o Aumento da produção de suco 
gástrico e secreção de muco 
o Todos esses efeitos são os mesmos de 
pessoas intoxicadas por 
organofosforados 
(anticolinesterásicos). 
o Vasos sanguíneos tem endotélio. Se 
estimular vago a liberar Ach = vai gerar 
vasodilatação? MENTIRA! Vago não 
inerva leito vascular! Leito vascular 
não tem inervação parassimpática!! 
Mesmo que o vaso sanguíneo tenha 
receptor M3! = ou seja, se eu injetar 
Ach (intravenosa) aí sim vai agir o 
receptor que já está lá, mobiliza 
fosfolipases C, IP3 e DAG = induz 
liberar óxido nítrico = sinaliza para 
vasodilatação. Mas seu eu só fazer 
estimulação vagal aí não dá nada, 
porque vaso não tem inervação 
parassimpática! 
o Como esse mecanismo funciona? 
▪ No endotélio vascular tem 
muito M3, vai ativar Gq – PLC 
– IP3 – cálcio 
Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
5 
 
▪ Cálcio ativa a enzima eNOS 
que converte L-Arg em óxido 
nítrico (isso dentro do 
endotélio) (que é molécula 
sinalizadora muito 
importante!) 
▪ NO atravessa a membrana do 
endotélio, chega no mm liso e 
ativa a GCs (guanilato ciclase). 
GCs converte GTP em GMPc 
▪ Na célula muscular lisa, o 
GMPc: ativa a proteína kinase 
G que vai reduzir cálcio no mm 
liso = faz vasodilatação 
▪ Não confunda o aumento de 
cálcio inicial no endotélio com 
a diminuição de cálcio no mm 
liso para causar vasodilatação! 
▪ Mas ao mesmo tempo GMPc é 
quebrado em GMP para não 
ficar algo infinito, até porque 
teríamos hipotensão então 
 
Situações de disfunção endotelial (não 
consegue produzir NO) = aí a Ach injetada não 
vai atingir o endotélio, vai atingir o M3 que tem 
no mm liso diretamente e aí = Gq – PLC – IP3 – 
entra cálcio no mm liso = vai levar à 
vasoconstrição 
 
Então em resumo o que Ach faz no sistema 
cardiovascular: 
o Diminui freq. Cardiaca 
o Diminui velocidade de condução do 
sinal por nó SA e AV 
o Não muita imp no inotropismo 
(diminuição da contratilidade 
ventricular) 
o Vasodilatação (via do NO-GMPc) 
o Nos demais músculos lisos não vasculares + 
glândulas: 
 
 
 
EXERCÍCIO: 
 
Resolução: se o trimetafan está bloqueando o receptor 
nicotínico de gânglios, a Ach terá que se ligar aos 
receptores muscarínicos 
a) não há ação vagal, já que está sob uso de 
bloqueador nicotínico ganglionar 
b) mesma explicação da alternativa anterior 
c) ação de Ach no coração também depende de 
estimulação vagal, que está inibida sob uso do 
bloqueador nicotínico ganglionar 
Giovanna Nina – Medicina Unicamp LX 
 
6 
 
d) não houve bradicardia reflexa vagal, já que a 
ação vaga está inibida pelo uso do bloqueador 
nicotínico ganglionar 
e) verdadeiro