Sistema Nervoso Autônomo e Somático

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Marianna Matos – EAD 20.2 
Aula 1 – Farmacologia Neuroendócrina 
Sistema Nervoso Autônomo e Somático 
O sistema nervoso autônomo e somático tem em comum um agonista, que é a Acetilcolina. Ela é um 
agonista de receptores nervoso parassimpático e somático. 
 
Parte I: 
A acetilcolina é produzida pela enzima Colina Acetil Transferase (CAT), e essa acetilcolina ela é o agonista 
de dois tipos de receptores colinérgicos: o receptor nicotínico (N) que é um receptor do tipo ionotrópico, e o 
receptor muscarínico (M) que é um receptor do tipo metabotrópico, ou seja, um receptor acoplado a ptn G. 
Esses receptores da acetilcolina, bem como a síntese de acetilcolina, também acontece a nível de SNC, que 
será estudado mais a frente. 
Hoje vamos concentrar o estudo no receptor nicotínico do tipo muscular – presente na musculatura 
esquelética, e o receptor muscarínico, principalmente o subtipo M1, M2 e M3 que são os mais expressos 
perifericamente. 
NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
 
Nessa figura, nós temos a representação de um terminal colinérgico, ou seja, de um neurônio colinérgico pré 
sináptico que vai liberar o neurotransmissor para atuar nos receptores muscarínicos ou nicotínicos na pós 
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sinapse. Então nós temos como uma primeira etapa a captação da colina, que ocorre no terminal colinérgico 
por um sistema de transporte dependente de sódio. No citosol, a colina é substrato da enzima Colina Acetil 
Transferase (CAT), gerando a acetilcolina que em seguida é vesiculada, apresentando duas ações 
fisiológicas: a primeira é proteger a acetilcolina de uma eventual degradação e a segunda é o acumulo desse 
neurotransmissor dentro da vesícula de forma que no momento da exocitose nós tenhamos uma 
concentração de acetilcolina na fenda sináptica suficiente para atingir os receptores pelos quais ela tenha 
afinidade. 
 
Esse processo de exocitose é um processo bastante complexo que envolve a movimentação dessa vesícula 
do citosol em direção a membrana do terminal sináptico e isso acontece por um processo mediado por 
cálcio. Com a despolarização desse terminal parassimpático ou somático nós temos a abertura de canais de 
cálcio voltagem dependentes, a entrada de cálcio pro meio intracelular e esse aumento de cálcio intracelular 
irá propiciar esse rearranjo do citoesqueleto e a exocitose da acetilcolina. Essa exocitose por sua vez 
depende de um processo chamado de fusão onde ptns de fusão presentes na vesícula que contem a 
acetilcolina irão reagir com ptns de fusão presentes na membrana do terminal sináptico. É a interação dessas 
ptns que vão permitir o ancoramento correto da vesícula em locais apropriados e posteriormente a fusão e 
exocitose de acetilcolina. 
 
Uma modulação farmacológica importante é a ação da toxina botulínica. A toxina botulínica, por um 
processo de intoxicação botulínica ou pelo seu uso farmacológico, promove a degradação dessas ptns de 
fusão, ou seja, a toxina tem na sua composição a presença de algumas proteases que vão degradar essas ptns 
de fusão impedindo assim a fusão e portanto, a exocitose de acetilcolina, logo, a toxina botulínica diminui a 
liberação de acetil colina na fenda sináptica e com isso ela compromete a neurotransmissão colinérgica, quer 
autonômica por receptores muscarínicos ou somática por receptores nicotínicos. 
 
Uma vez que a acetilcolina esteja na fenda, além dela ativar os receptores pós sinápticos ela também pode 
modular a sua auto liberação através dos chamados auto receptores. Então a acetilcolina é capaz de fazer 
uma retroalimentação modulando a sua própria liberação na fenda sináptica. Por outro lado, essa acetilcolina 
liberada na fenda é substrato de uma enzima denominada acetilcolinaesterace (ACE), e essa enzima é capaz 
de hidrolisar acetil colina em colina e acetato. 
 Como podemos modular essa neurotransmissão colinérgica? 
É possível inibir a captação de colina que é a etapa limitante desse processo, entretanto, não temos nenhum 
fármaco com esse alvo farmacológico. E da mesma forma é possível inibir a vesiculação da acetilcolina de 
forma então, que no processo de exocitose não haveria o conteúdo (neurotransmissor) a ser liberado. Essa 
inibição também não é explorada no âmbito clínico. 
Por outro lado, a toxina botulínica vem sendo usada clinicamente com a finalidade de fazer um bloqueio 
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seletivo da neurotransmissão colinérgica sobre tudo no que diz respeito a neurotransmissão somática, em 
casos de espasmos musculares. Também é possível usar a toxina para promover o bloqueio dessa sinalização 
colinérgica, é possível ainda inibir a enzima ACE e aí nós vamos aumentar a concentração de acetil colina na 
fenda plasmática, e com isso, potencializamos a sinalização muscarínica ou nicotínica a depender de onde a 
enzima ACE estará sendo inibida. Ainda é possível usar os agonistas dos receptores muscarínicos, que são 
muito usados na farmacologia do SNA parassimpático, e ainda podemos usar antagonistas muscarínicos e 
nicotínicos para impedir a ação da acetilcolina nos sistemas que expressam esses receptores. 
 
NEUROTRANSMISSÃO DO SISTEMA NERVOSO SOMÁTICO 
 
 
No sistema nervoso somático nós temos a presença de um moto neurônio (em laranja), e esse moto neurônio 
que tem seu corpo celular presente em nível de medula espinhal é capaz de sintetizar e liberar acetilcolina. E 
a acetilcolina é liberada em uma região chamada placa motora onde nós temos a sinapse entre esse moto 
neurônio e a fibra muscular esquelética. E nessa placa motora nós temos a expressão dos receptores 
nicotínicos do tipo muscular (Nm) 
 
Receptores colinérgicos nicotínicos ativados por nicotina 
Além disso, esses receptores nicotínicos que são responsivos a acetilcolina foram inicialmente caracterizados 
através do uso de substancias de origem natural. Uma substancia que foi extremamente importante para a 
farmacologia colinérgica foi a nicotina, presente na Nicotiana tabacum. Dale observou que a nicotina 
produzia algumas ações farmacológicas e as ações da acetilcolina que eram mimetizadas pela ação da 
nicotina foram denominadas de ações nicotínicas da acetilcolina. Posteriormente, veio o conceito de 
receptores farmacológicos e foram então atribuídos a nomenclatura de receptores nicotínicos para essas 
ações nicotínicas da acetilcolina. 
Com o desenvolvimento da biologia molecular passou-se a conhecer mais sobre a ptn de receptor nicotínico 
e sua família, que podem estar presentes a nível de SNC, gânglios autonômicos e na placa motora. Porém, 
todos os receptores nicotínicos, a despeito da sua localização em nosso organismo, são caracterizados por 5 
subunidades (pentâmeros). Em alguns tecidos, como na placa motora, as 5 subunidades distinguem-se entre 
si e então chamamos estes receptores nicotínicos da placa motora de receptores com estruturas 
heteropentamericas ou heteropentâmeros. 
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 Nessa figura temos a representação de 4 subunidades, a porção extra celular (onde tem o sítio de ligação 
para acetilcolina), região transmembrana do receptor e a porção intracelular. 
 
Na figura da direita, temos o corte transversal do receptor mostrando o sítio para acetilcolina, que são dois 
por receptor; E no momento em que o agonista (acetilcolina) se liga ao seu sitio de ligação, ocorre uma 
mudança conformacional e esses receptores, como falado, são ionotrópicos, eles são permeáveis aos íons 
sódio e cálcio. E a entrada do íon sódio na célula promove uma depolarização e consequentemente, nos 
tecidos eletricamente excitáveis, isso propiciara um aumento do cálcio intracelular. 
 Quais seriam as consequências da liberação da acetilcolina e da ativação desses receptores nicotínicos na 
placa motora? 
A cada potencial de ação do moto neurônio, temos a entrada de cálcio e a exocitose de acetilcolina na fenda 
sináptica. A acetilcolina por sua vez vai interagir com os receptoresnicotínicos na placa motora, 
despolarizando-a. Posteriormente essa despolarização promove uma despolarização maior por toda fibra, que 
vai caracterizar então o potencial de ação muscular. A geração desse potencial de ação muscular vai então 
propiciar a abertura de canais de cálcio voltagem dependente (tipo L), que por sua vez vão propiciar o 
aumento do cálcio intracelular, e esse aumento permite a interação das ptns contrateis e, portanto, a 
contração muscular. Fisiologicamente, a cada potencial de ação muscular, corresponderá uma contração 
muscular. Esses potenciais de ação, se repetidos, eles tem sempre a mesma amplitude gerando então forças 
de contração sustentadas. 
Qualquer fármaco que venha interferir na ação da acetilcolina nesses receptores nicotínicos, promoverá 
bloqueio neuromuscular. Esse bloqueio pode ocorrer farmacologicamente através de duas estratégias: Ou 
através a adm da toxina botulínica nessa região vizinha (impedindo a liberação de acetilcolina e fazendo um 
bloqueio dessa neurotransmissão) ou através do bloqueio dos receptores nicotínicos da placa motora pelo 
uso de antagonistas nicotínicos. Em ambos os casos, nós teremos os bloqueios dessa neurotransmissão 
colinérgica e, portanto, o relaxamento dessa musculatura esquelética. 
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NEUROTRANSMISSÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 
No caso do sistema nervoso autônomo, nós temos a presença de uma estrutura chamada de fibra pré e pós 
ganglionar. E é essa fibra pós ganglionar que libera o neurotransmissor acetilcolina que vai interagir com os 
receptores muscarínicos presentes nos órgãos que recebem essa inervação parassimpática. 
A acetilcolina, no caso do SNA parassimpático, ela será liberada tanto pela fibra pré quanto pela pós; A 
acetilcolina que é liberada pela fibra pré ganglionar interage nesse gânglio autonômico com receptores 
nicotínicos do tipo ganglionar, despolariza essa fibra e propicia a exocitose da acetilcolina pela fibra pós, e 
então ela interage com os seus receptores muscarínicos. 
Essa etapa de ação da acetilcolina nos receptores muscarínicos é a de maior interesse no momento. 
 
 
Além disso, a acetilcolina também é um neurotransmissor importante no sistema nervoso simpático. A 
medula adrenal é regulada pela inervação simpática, porém tem uma peculiaridade, que essa fibra simpática 
tem a maquinaria para sintetizar e liberar a acetilcolina, uma vez liberada ela vai atuar na glândula 
suprarrenal em receptores nicotínicos, que como sabemos são ionotrópicos, que promovem influxo de sódio, 
despolarização, aumento de cálcio e, exocitose do hormônio adrenalina que é o principal produto da 
suprarrenal. Além disso, acetilcolina pode ser liberada por fibras simpáticas, que vão regular a função das 
glândulas sudoríparas e aí nesse caso, como é um órgão autonômico, essas glândulas expressão receptores 
muscarínicos e uma vez que eles são ativados, vão estimular a sudorese promovida por essas glândulas. 
 
Então resumidamente: 
SN Somático – a acetilcolina é o neurotransmissor principal e atua através de receptores nicotínicos. 
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SN Parassimpático – a acetilcolina é liberada tanto pela fibra pré quanto pela pós ganglionar e esse 
neurotransmissor quando liberado nos órgãos autonômicos, vai fazer sua sinalização através de receptores 
muscarínicos. 
SN Simpático – a acetil colina medeia a liberação de adrenalina pela suprarrenal e também medeia a 
sudorese através da ativação dos receptores muscarínicos nas glândulas sudoríparas. 
 
Receptores colinérgicos muscarínicos: metabotrópicos 
O estudo dos receptores muscarínicos teve uma grande colaboração de Dale, onde vários estudos foram 
realizados utilizando a muscarina, que é uma substancia de origem natural, presente na Amanita muscaria. A 
muscarina tem uma característica de apresentar o nitrogênio quaternário, e as ações da acetilcolina que eram 
mimetizadas pela muscarina foram definidas como ações muscarínicas da acetilcolina. 
 
Os receptores muscarínicos foram identificados posteriormente, e hoje sabe-se que existem 5 subtipos (M1, 
M2, M3, M4, M5) e em comum todos são acoplados a ptn G. Relembrando, os receptores acoplados a ptn G, 
no repouso, essa ptn G, que é heterotrimérica composta pelas subunidades alfa, beta e gama está inativa, e, 
portanto, ela não vai causar nenhuma alteração de segundos mensageiros na célula. Entretanto, após a ligação 
do agonista ao receptor metabotrópico, essas subunidades (α,β,γ) se dissociam. A subunidade α pode ser uma 
subunidade alfa estimulatória (ptnGs); uma subunidade alfa inibitória da enzima adenilato ciclase (ptnGi) ou 
ainda essa subunidade alfa ativada poderá ativar a enzima fosfolipase C (ptnGq). 
 
No caso dos receptores muscarínicos nós temos os receptores acoplados a ptnGi que inibem a adenilato ciclase 
e impedem a formação do AMPc e toda sinalização AMPc dependente, ou ainda a ptnGq no caso de receptores 
muscarínicos, como por exemplo, M1 M3 e M5. No caso da ativação da fosfolipase nós temos a formação dos 
segundos mensageiros inusitol-3-fosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O ip3 promove uma mobilização do 
cálcio a partir do RE e o aumento do cálcio na presença de DAG propicia a ativação da ptn cinase C (PKC). 
 
A subunidade beta/gama tem ações próprias, e no caso dos receptores acoplados a ptnGi uma ação muito 
importante da subunidade beta/gama é a ativação de canais de potássio presentes na membrana levando a um 
efluxo desse íon que propicia uma hiperpolarização da membrana celular e, portanto, uma inibição de células 
eletricamente excitáveis. 
 
Alguns órgãos do nosso organismo recebem inervação parassimpática e simpática, por exemplo, o coração – 
ele tem a parassimpática mediada pela acetilcolina e a simpática mediada pela adrenalina. De uma forma geral, 
órgãos que recebem dupla inervação autonômica podem sofrer regulação contrária (Coração – Acetilcolina 
diminui a frequência cardíaca e a adrenalina aumenta a frequencia cardíaca), logo esses dois sistemas exercem 
entre si um antagonismo fisiológico. 
 
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Degradação da Acetilcolina 
A enzima ACE é uma enzima de ampla distribuição do nosso organismo, está presente tanto no SNCentral 
quanto no SNPeriférico, e sua função é degradar essa ligação éster que está presente na molécula da 
acetilcolina. 
 
De uma maneira muito resumida, nós temos a representação esquemática do sítio catalítico da enzima ACE e 
é importante resgatar uma característica importante da acetilcolina que é a presença do Nitrogênio quaternário. 
No sítio catalítico da acetilcolina nós temos um sítio aniônico, representado pela função carboxilato do resíduo 
do acido glutâmico, e tem também uma hidroxila do resíduo de serina desse sítio que será importante para 
interação com a porção acetil da molécula. 
 
A acetilcolina ocupa o sítio catalítico, a porção catiônica da molécula interage com o sítio aniônico enquanto 
a hidroxila do resíduo serina vai interagir com a porção acetil. E a partir deste momento, ocorre a hidrólise 
dessa ligação éster e a enzima ACE fica temporariamente acetilada enquanto que a molécula de colina é 
liberada no meio extracel. 
Posteriormente, o grupamento acetil também é removido, e nós regeneramos o sítio catalítico disponível para 
uma nova hidrólise de acetilcolina. 
 
 
Parte II: 
 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DA ACETILCOLINA 
Como dito anteriormente, existe 5 subtipos de receptores muscarínicos. Atenção a mais para os receptores que 
estão presentes no SNAutônomo (M1 M2 e M3). E nós podemos detalhar que esses receptores presentes 
perifericamente podem estar também presentes a nível de SNCentral. 
 
Por exemplo: Receptores M1 estão presentes nas glândulas salivares, mas também então presentes a nível de 
córtex e hipocampo. 
 Receptores M2 está presente no coração e também está localizado no cérebro.Receptores M3 ele tem uma ampla distribuição na musculatura lisa, em vários tipos glandulares 
e também nos olhos. 
 
Os receptores muscarínicos M1, M3 e M5 são receptores acoplados a ptn Gq, portanto promovem um 
aumento do cálcio intracel e ativação de PKC. Em contra partida, os receptores M2 e M4 são acoplados a ptn 
Gi, e portanto, a ativação desses receptores leva a uma redução do AMPc intracel e uma hiperpolarização da 
membrana onde eles são expressos. 
 
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SNA – AÇÕES MUSCARÍNICAS DA ACETILCOLINA 
No caso do receptor muscarínico M2, a principal localização dele que é no coração. Uma das ações 
muscarínicas da acetilcolina mais importante são as ações sobre o tecido cardíaco. Como sabemos da 
fisiologia, o coração possui algumas atividades intrínsecas (nó sinoatrial; condução do potencial de ação ao 
longo dele todo; contração que faz o coração bombear o sangue). 
 
 Como se dá a regulação do coração pela acetilcolina? 
 
 
Nessa figura, nós temos a representação do que seria a taxa de despolarização do nodo sino atrial. Do lado 
direito, no eixo Y nós temos os mV (milivolts) onde valores mais negativos significam uma célula mais hiper 
polarizada, enquanto a medida que os valores se aproximam do zero, nós temos o fenômeno de despolarização 
e portanto de excitação desse sistema. Nessa célula do nodo sinoatrial, nós temos um ritmo próprio da cél 
marca passo que vai despolarizar, mas que pode ser modulada pela ativação do receptor muscarínico M2. 
 
Nesse esquema, a partir da administração da acetilcolina, ou da ativação do nervo vago que libera a 
acetilcolina, nós vemos que há uma mudança no intervalo de geração do potencial de ação; ou seja, a partir da 
ativação do M2 o intervalo entre cada potencial de ação se torna maior do que na ausência da sinalização 
muscarínica M2. Portanto, a ativação de M2 lentifica a frequência cardíaca e isso vai levar ao fenômeno que 
é mais importante na sinalização muscarínica no coração, que é a redução da frequência cardíaca também 
chamada de efeito cronotrópico negativo e que se caracteriza pela redução da taxa diastólica espontânea. 
 
Quando houve a repolarização o coração estava em diástole e agora ele precisa despolarizar para contrair. Essa 
despolarização que ocorre durante esse período de diástole em função da ativação do receptor muscarínico 
pela acetilcolina se dá mais lentamente. Então por unidade de tempo, a frequência cardíaca será menor se nós 
tivermos a ativação de receptores muscarínicos M2, quer pela acetilcolina ou por um fármaco que seja agonista 
de M2. 
 
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 Porque que essa despolarização fica dificultada? 
Fica dificultada porque esse receptor M2 é acoplado a ptn Gi, e vimos que a Gi ativa canais de potássio, hiper 
polarizando a membrana. Portanto, essa corrente de potássio que é estimulada pelo receptor muscarínico M2 
cuja representação farmacológica se dá pela I1<(Ach), é que será responsável por uma despolarização mais lenta, 
ela ainda ocorre, mas ocorre em uma velocidade bem menor e por isso que o intervalo entre cada potencial de 
ação cardíaco é aumentado, tendo a frequência cardíaca diminuída. 
 
 Como ficaria a condução desse potencial gerado no nó sinoatrial? 
A condução também ocorrerá de forma mais lenta, um efeito chamado de dromotrópico negativo. E porque 
isso acontece? Pelo mesmo motivo comentado: os receptores muscarínicos M2 promovem a hiperpolarização, 
e se há uma hiperpolarização há a dificuldade da condução ao longo do sistema de condução, quer no nó 
atrioventricular (NAV), quer no sistema Purkinje. 
 
E por fim, a ativação desse receptor M2 diminuindo os níveis intracelulares AMPc no miócito cardíaco 
também vai contribuir para diminuir a força de contração muscular atrial e ventricular. Porque? O AMPc no 
miócito cardíaco contribui para o aumento do cálcio intracelular; sem AMPc o cálcio não aumenta. Além disso 
a ativação do canal de potássio mediado pelo receptor M2 hiper polariza a membrana dificultando a ativação 
de cálcio voltagem dependente. E se eu não tenho cálcio, eu diminuo a força de contração muscular. 
 
A função cardíaca mais afetada pela sinalização colinérgica muscarínica M2 é a frequencia cardíaca, o 
chamado efeito bradicardizante da acetil colina ou efeito cronotrópico negativo. Além disso, ela também 
exercerá em algum grau uma redução da velocidade de condução, que é o efeito dromotrópico negativo. E 
por fim nós teremos a redução da força de contração muscular, o efeito inotrópico negativo. 
 
 Ações muscarínicas da acetilcolina (vascular) 
Embora os vasos sanguíneos possuam receptores 
muscarínicos, eles tem algumas particularidades: a 
primeira é que eles possuem uma camada interna 
denominado endotélio, que é uma monocamada de 
células endoteliais (retângulos verdes). E os vasos 
sanguíneos possuem a túnica média formada pelos 
miócitos vasculares, ou seja, musculo liso vascular 
(capacidade de contrair ou relaxar). 
 
Essa musculatura lisa vascular possuem alguma expressão de receptores muscarínicos, entretanto, a expressão 
dos receptores muscarínicos mais importantes se dá a nível endotelial. No endotélio nós temos o M3, e quando 
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esse receptor é ativado, forma-se IP3 que aumenta o cálcio intracelular. Nessa cél endotelial nós temos a 
expressão constitutiva da enzima óxido nítrico sintase (NOS). 
 
Essa enzima NOS é capaz de converter o substrato L-arg em NO que é um segundo mensageiro extremamente 
importante para o sistema cardiovascular. E essa enzima constitutiva NOS é uma enzima cálcio dependente, 
então, toda vez que a acetilcolina interage com seu receptor muscarínico M3, aumenta o cálcio, ativa enzima 
NOS que converte a L-Arg em NO. 
 
O NO é uma substancia inorgânica, que tem característica de ser um gás lipofílico, molécula pequena que se 
difunde facilmente através da monocamada endotelial em direção a musculatura lisa vascular. E nessa 
musculatura, o NO promove uma redução do cálcio intracel e, portanto, uma vasodilatação. Então a 
acetilcolina tem um efeito vascular mediado por receptores metabotrópicos expressos no endotélio, logo, ela 
tem um efeito dilatador indireto. 
 
Se nós somarmos a ação da acetilcolina a nível de coração e vascular, lembrando que a pressão arterial depende 
do produto Débito Cardíaco (DC) X Resistência Vascular Periférica (RVP). Qual seria o impacto da 
administração intravenosa de acetilcolina sob a pressão arterial? 
 
Esse gráfico é sobre a variação da pressão arterial x 
modulações farmacológicas que Dale utilizou em 
animais e observou em cada letra desse gráfico como 
seria a pressão arterial dos animais após a injeção 
farmacológica de acetilcolina exógena. No eixo Y, nós 
temos a variação pressão arterial variando de 50 a 200 
mmHg. 
Dale observou que na administração de 2µg (A) houve uma queda da pressão arterial que se recupera 
rapidamente, em cerca de 1 min, fazendo a pressão arterial do animal voltar ao normal. Porque? Porque a 
acetilcolina é degradada pela enzima acetil-colina-esterase, e além disso, a acetilcolina quando administrada 
pela via intravenosa também é alvo de outras enzimas, que são as esterases plasmáticas, logo, isso diminui 
ainda mais o tempo de meia vida da acetilcolina quando administrada. 
 
Dale aumentou a dose para 50µg (B), e observou que houve uma queda de pressão arterial mais pronunciada 
e uma duração de ação maior, mas de novo, a ação da acetilcolina foi totalmente revertida em função da sua 
degradação. 
 
Posteriormente, Dale pré-tratou o animal com um antagonista muscarínico a Atropina (C) – a atropina é um 
antagonista muscarínico não seletivo, então ela bloqueia todos os receptores muscarínicos da acetilcolina - 
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e, portanto, o receptor M2 (coração) e o M3 (endotélio) foram bloqueados pela atropina. Quando Dale 
administrou a maior dosede acetilcolina (50µg), ele não viu mais o efeito de queda de pressão arterial, 
caracterizando assim que as ações da acetilcolina ao nível cardiovascular através de receptores muscarínicos 
M2 que vão diminuir a frequencia cardíaca e com isso diminuir o debito cardíaco e dos receptores muscarínicos 
M3 endoteliais que vão estimular a produção do NOS fazendo vaso dilatação e reduzindo a RVP. 
 
Esses dois efeitos M2 e M3 contribuem então para a redução da pressão arterial, então as ações 
cardiovasculares da acetilcolina se caracterizam por uma bradicardia, inotropismo negativo (os dois juntos 
reduzem o DC) e um efeito vaso dilator que reduz a RVP. 
 
 Quais outros órgãos a inervação parassimpática tem um impacto importante do ponto de vista 
fisiológico/fisiofarmacológico e clínico? 
O pulmão é um segundo órgão que em uma inervação parassimpática e que precisamos destacar quais são 
essas ações. 
 Nessa figura, nós temos a representação do terminal bronquiolar que vai 
terminar nos alvéolos – estruturas pulmonares onde ocorrem as trocas 
gasosas – e nós temos também o sistema vascular arteriolar (azul) e 
venular (vermelho). O que é importante é a estrutura da arvore brônquica 
e alveolar, porque é nela que ocorre a passagem de ar e gasosa. 
 
Os receptores muscarínicos presentes ao nível de arvore brônquica são 
receptores acoplados ao aumento do IP3 e aumento do cálcio. E como essa 
arvore é formada por uma musculatura lisa, se eu aumento cálcio 
intracelular no musculo, essa célula muscular contrai. 
 
Então a ativação de receptores muscarínicos a níveis bronquiolares 
promove o broncoespasmo, e se isso ocorre de forma demasiada nós 
podemos ter a base de uma doença como a asma ou a DPOC (conhecida 
como enfisema). A fisiopatologia da asma e do DPOC contam com a participação desses receptores 
muscarínicos. 
 
Além disso, os receptores muscarínicos também estão presentes nas glândulas secretoras de muco, e se nós 
tivermos a produção de muco nesse lúmen bronquiolar, a troca gasosa fica mais dificultada. Então as ações 
muscarínicas da acetilcolina no pulmão se caracterizam por bronco constricção ou broncoespasmos e aumento 
da secreção de muco. 
 
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Além disso, a acetilcolina apresenta outras ações muscarínicas que são importantes. Dentre elas, a acetilcolina 
através de receptores muscarínicos estimula a secreção salivar, da mesma forma que estimula a secreção 
lacrimal. 
No estômago e em todo intestino, nós temos vários receptores muscarínicos, os subtipos variam dependendo 
da célula, mas em comum esses receptores estimulam as secreções e motilidades de todo TGI; por exemplo 
no estomago, a acetilcolina através de receptores muscarínicos estimulam a secreção de ácido, então a via 
parassimpática favorece a acidificação do meio gástrico; no intestino, a ativação dos receptores muscarínicos 
promovem um aumento do peristaltismo, então, a ação parassimpática vai fazer com que a motilidade 
gastrointestinal seja aumentada. 
E a nível de bexiga, a inervação parassimpática tem um impacto muito grande sobre a capacidade do indivíduo 
de esvaziar a bexiga. Os receptores M2 e M3 quando ativados eles propiciam a contração da musculatura lisa 
da bexiga e o relaxamento do esfíncter. 
O olho é uma outra estrutura com uma inervação parassimpática que merece destaque do ponto de vista clínico. 
Nessa representação o foco é mostrar a pupila (círculo preto), 
um círculo tracejado intermediário, e um segundo círculo 
tracejado externo. 
Esse círculo tracejado intermediário apresenta musculatura 
lisa circular, enquanto que a região mais externa representa a 
musculatura lisa radial. Ambas as musculaturas tem 
capacidade de contrair, e dependendo de quem contrai nós 
teremos impacto no tamanho da pupila. 
 
No caso da musculatura circular, nós temos a presença de 
receptores muscarínicos que quanto ativados aumentam o cálcio intracelular e com isso então esse musculo é 
contraído diminuindo o tamanho da pupila (miose). Esse processo de miose é importante pois, toda vez que 
somos expostos a um feixe luminoso, existe um reflexo da pupila fechar para diminuir essa exposição da retina 
a essa intensidade luminosa. 
A sinalização parassimpática tem uma segunda função muito importante, que é ajustar o foco do objeto. Então 
quando nós focamos em algum objeto é preciso que a nossa lente seja adaptada para um objeto que está mais 
perto ou distante. Se essa lente é projetada mais para frente ou para trás nós teremos uma variação do foco do 
objeto. No caso da via parassimpática, ele dá o foco para visão próxima. 
Uma terceira característica do sistema parassimpático no olho é a regulação da pressão intracelular. O corpo 
ciliar tem uma porção que é glandular, e essa porção produz o humor aquoso que se difunde na câmara anterior 
e posteriormente é drenado por uma estrutura chamada canal de Schlemm. Esse canal apresenta uma estrutura 
como se fosse uma “malha”, e quando essa “malha” é estirada, nós conseguimos drenar mais o humor aquoso. 
Então a pressão dessa câmara anterior vai depender de dois processos a produção do humor e a drenagem 
desse humor aquoso. Se nós tivermos um problema em alguma dessas funções essa pressão aumenta e nós 
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temos aa base de uma doença, o Glaucoma. Esse aumento da pressão intraocular pode causar danos na câmara 
posterior, incluindo o nervo óptico, e com isso pode haver uma perda progressiva da acuidade visual do 
indivíduo. 
 
 
Parte III 
 
FÁRMACOS “PARASSIMPATICO MIMÉTICOS” 
Os fármacos são classificados como parassimpáticos miméticos, ou seja, eles tem a capacidade de mimetizar 
a sinalização parassimpática mediada pela acetilcolina. Para isso, esses fármacos podem ser: agonistas 
muscarínicos – vão ativar os receptores muscarínicos do sistema parassimpático, e aí seriam parassimpático 
mimético de ação direta. E nós temos os parassimpáticos miméticos de ação indireta – estimulam a sinalização 
da acetilcolina muscarínica, por exemplo, aumentando a acetilcolina na fenda, como? Através da inibição da 
enzima Acetilcolinaesterase. 
 
 
Principais agonistas muscarínicos 
A acetilcolina como nosso parâmetro de 
comparação é o agonista endógeno dos 
receptores muscarínicos (vermelho) e 
receptores nicotínicos (em preto). 
Contudo, ela tem uma grande limitação 
quanto a sua aplicabilidade terapêutica 
na medida em que ela é substrato para a 
enzima acetilcolinaesterase e também 
das colina-esterases plasmaticas, e, 
portanto, ela tem um tempo de meia vida 
extremamente baixo e não viabilizaria 
seu uso como fármaco. Em função disso, foram desenvolvidos os ésteres da colina. 
 
A metacolina foi introduzido em sua estrutura um grupamento metil vizinho a função éster da acetilcolina. 
Essa introdução do grupamento metil fez com que a metacolina continuasse como um bom agonista 
muscarínicos (afinidade com receptores muscarínicos), perdeu afinidade com os receptores nicotínicos; 
entretanto ela tem um tempo de meia vida curto porque ela é substrato da enzima acetilcolinaesterase. 
(metacolina é agonista seletivo) 
 
Marianna Matos – EAD 20.2 
Posteriormente então, foi adotado outra estratégia, utilizando a substituição desse grupamento metil na porção 
acetil da molécula, pela substituição do derivado do ácido carbânico. O primeiro fármaco foi o Carbacol, ou 
carbamoilcolina, porque a parte colina da molécula foi mantida. E o Carbacol se mostrou farmacologicamente 
como um agonista não seletivo, ou seja, ele é capaz de ativar receptores muscarínicos e nicotínicos, mas uma 
vantagem que ele apresentou foi a relativa resistência a hidrólise pela enzima acetilcolinaesterase. 
 
Então o fármaco seguinte foi o Betanecol, que manteve esse grupamento amino, mas introduziu a metila que 
teria sido originalmente estudada na molécula da metacolina. E com isso, conseguimos desenvolver um 
agonista seletivopara os receptores muscarínicos e resistente a hidrólise pela enzima acetilcolinaesterase. 
 
Nós temos um outro fármaco, a Pilocarpina, que não se relaciona estruturalmente com os ésteres da colina, 
não são derivados de colina. A Pilocarpina apresenta também uma função amina, entretanto é uma amina 
terciaria. Um aspecto importante que vale ser ressaltado, é que ela tem afinidade pelos receptores muscarínicos 
e é também resistente a hidrolise pela enzima acetilcolinaesterase. É uma substancia de origem natural, e por 
ser uma amina terciaria, ela tem uma característica farmacocinética que a diferencia dos demais fármacos 
ésteres de colina. Todos os ésteres de colina mostrados apresentam nitrogênio quaternário e isso limita a 
distribuição desses fármacos no organismo. Enquanto a pilocarpina por ser uma amina terciaria tem uma 
distribuição mais ampla. 
 
Distribuir muito ou pouco pode ser vantagem ou desvantagem dependendo de qual seria a aplicação 
terapêutica: Se nós quisermos um fármaco que atue apenas no sistema nervoso autônomo, portanto nós não 
queremos um fármaco que atravesse a BHE, então a presença de cargas nesse nitrogênio quaternário seria 
interessante. Por outro lado, se nós quiséssemos um fármaco que tivesse uma ampla distribuição tecidual, 
incluindo a passagem pela BHE, a ausência de carga seria uma vantagem. 
 
 Quais as características farmacocinéticas mais importantes? 
Os ésteres de colina são aminas quaternárias (essa presença de carga diminui a capacidade dos fármacos de 
ultrapassar membranas, então tem uma distribuição restrita); todos são absorvidos por via oral, mas também a 
biodisponibilidade não é completa; No TGI sofrem hidrolise e também são metabolizados por esterases, as 
chamadas pseudocolinaesterases. A excreção é pela via renal. 
 
Dois pontos para se chamar atenção é a questão da distribuição que é limitada em função da carga. E a segunda 
é a questão das vias de administração: Nós podemos ter fármacos administrados por via oral, tópica e no 
máximo uma via subcutânea, mas JAMAIS usar as vias intravenosas e intramusculares, porque? Lembrem 
que nós vimos que o endotélio expressa receptores muscarínicos e o coração também, e a ativação desses 
receptores levam a uma queda da pressão arterial bastante significativa. Se nós fizéssemos o uso de Carbacol 
ou Betanecol por via IV, ao ativar esses receptores muscarínicos endoteliais, haveria uma vasodilatação 
Marianna Matos – EAD 20.2 
generalizada e a ativação de receptores M2 no coração promoveriam uma queda de débito cardíaco grande e 
por consequência uma hipotensão arterial severa. 
 
E sempre relembrar que a acetilcolinaesterase é uma enzima expressa por um gene específica, e que está 
presente nos órgãos autonômicos e na placa motora, ou seja, em todas as regiões do organismo onde temos a 
produção/liberação da acetilcolina. Em contra partida, a pseudocolinaesterase é uma enzima cuja expressão 
é dada por um outro gene e é produzida pelo fígado e secretada pela na circulação. 
 
E a pilocarpina que é uma amina terciaria, ela tem uma boa absorção por todas as vias e por conta disso, ela 
só é usada topicamente. Porque se ela fosse usada por via oral, ela poderia atravessar a BHE e exercer efeitos 
no SNCentral, o que não é recomendado. 
 
 Quais são os usos clínicos dos agonistas muscarínicos? 
→ Um dos principais usos clínicos é um quadro clínico de Xerostomia, que é um fenômeno de pouca secreção 
salivar ou boca seca, essa característica de redução da secreção salivar, acontece no quadro clínico de Síndrome 
de Sjögren – Doença autoimune que acomete principalmente mulheres e se caracteriza pela produção de 
anticorpos que vão impedir a sinalização colinérgica promovendo uma redução da secreção salivar e 
lacrimal. Uma segunda condição clínica que pode haver comprometimento da secreção salivar é no caso de 
pacientes oncológicos que fazem radioterapia, envolvendo a cabeça e o pescoço. Esses pacientes então podem 
usar saliva artificial para mimetizar a saliva, e também podem usar algum fármaco que estimule a secreção 
salivar através da ativação de receptores muscarínicos, que é o exemplo da Pilocarpina que é usada de forma 
tópica, em forma de adesivos (esses adesivos são colocados na mucosa oral e vão liberando pilocarpina 
lentamente de forma a estimular a glândula salivar) 
 
→ Outro uso clínico importante é o tratamento do Glaucoma. Então o objetivo é reduzir a pressão intraocular. 
E como isso pode acontecer? No caso da pilocarpina ou Carbacol administrado na forma de gotas, nós vamos 
a drenagem do humor aquoso através dos canais de Schlemm. 
 
→ Outra indicação clínica vai ser uma situação chamada de Hipotonia do TGI, a motilidade do TGI está 
muito reduzida, e isso faz com que o paciente não consiga ter um trânsito gastrointestinal adequado depois 
que ele faz alguma refeição, isso como consequência causa nele um desconforto, sensação de estufamento, 
náusea, enjoo e também dificulta a evacuação. Então para que possamos reestabelecer a motilidade do TGI 
pode ser usado um agonista muscarínico por via oral. 
 
→ E da mesma forma, pacientes que apresentam retenção urinária, e, portanto, ele não consiga urinar/ 
esvaziar a bexiga, uma estratégica farmacológica é estimular a contração da bexiga através de agonistas 
muscarínicos. 
Marianna Matos – EAD 20.2 
Nos dois casos, seria usado o Betanecol, porque ele é um fármaco mais seletivo para RM e ele pode ser usado 
por via oral sem causar nenhuma sinalização nicotínica indesejada. 
 
 Quais serão os efeitos adversos? 
Os 3 fármacos citados são agonistas muscarínicos, bom, eles não ativam de forma diferenciada os subtipos, 
eles são agonistas muscarínicos não seletivos, então eles tem afinidade semelhante a M1, M2 e M3. Portanto, 
é natural que eu espere que haja efeitos adversos. 
 
→ Se houver então a ativação de receptores muscarínicos na célula parietal gástrica, eu vou ter aumento da 
secreção de ácido e, portanto, eu posso ter um caso de dispepsia, gastrite ou até mesmo ulcera péptica. 
→ Se eu tiver uma contração da musculatura lisa intestinal e da bexiga muito intensa, eu posso causar uma 
cólica abdominal no paciente. 
→ Se esses fármacos forem administrados por via IV eu vou causar um quadro de hipotensão arterial. E 
mesmo por via oral, se tiver uma dose elevada esse efeito adverso pode acontecer. 
→ Para pacientes que já tem doença respiratória, paciente asmático ou DPOC, o uso desses fármacos vai 
promover broncoespasmo e propiciar uma crise de asma ou DPOC. 
→ E também a ativação dos receptores muscarínicos nas glândulas sudoríparas vão promover o aumento da 
sudorese. 
 
 Quais são as contra-indicações? 
→ Se houver alguma obstrução no trato intestinal ou urinário, ou seja, se houver algum tumor obstruindo 
a luz intestinal ou o fluxo da urina a partir da bexiga em direção a uretra, esses receptores muscarínicos não 
poderão ser usados. Pois como eles vão aumentar a contração no musculo intestinal e aumentar na bexiga, eles 
causariam um aumento da pressão dentro desses órgãos uma dor desnecessária. 
→ Se o paciente já tem frequencia cardíaca baixa (bradicardia), a ativação de M2 pioraria essa situação. 
→ Se o paciente tem algum tipo de arritmia cardíaca, ou seja, se a geração do impulso cardíaco já tem uma 
disfunção, se eu usar o fármaco que diminuía a FC eu posso desencadear alguma arritmia mais grave. 
→ Se o paciente tem pressão baixa (hipotensão), esses fármacos também não são indicados. 
→No caso, outras contra indicações nós teríamos o hipertireoidismo, e também a interação medicamentosa 
com outros fármacos chamados domperidona, bromoprida e metoclomoprida. Esses fármacos são capazes de 
aumentar a motilidade do TGI. 
→ Se houver intoxicação com algum agonista muscarínico, o tratamento farmacológico será através de 
antagonistas muscarínicos, como por exemplo atropina. 
 
 
 
 
Marianna Matos– EAD 20.2 
INIBIDORES DA ACETILCOLINAESTERASE 
A segunda forma de estimularmos a sinalização colinérgica vai ser através da inibição da enzima que degrada 
a acetilcolina. Nós temos o fármaco Fisiostigmina, ela é de origem natural. E pertence a classe farmacológica 
dos carbamatos. 
Então nesse quadro nós temos a estrutura da 
fisiostigmina e de outros ésteres ou de outros 
carbamatos. Essa tabela inclui um fármaco, o 
Edrofônio, que não tem aplicabilidade 
terapêutica devido ao seu tempo de meia vida 
curto. 
Então em vermelho são os fármacos com 
maior relevância para a sinalização colinérgica 
periférica, seja a nível de placa motora, ou 
seja, de junção neuromuscular, ou seja, a nível 
de sinalização parassimpática. 
 
A Neostigmina, é um derivado do ácido carbâmico; apresenta o nitrogênio quaternário; e a distribuição 
tecidual é limitada, logo, ela não atravessa bem a BHE. Por outro lado, a Fisiostigmina, tem a característica 
de ser uma amina terciaria (não apresenta carga), e com isso ela tem uma distribuição tecidual mais ampla. 
Tanto a Neurostigmina quanto Fisiostigmina são inibidoras competitivos reversíveis da enzima 
acetilcolinesterase. 
 
A Neostigmina e a Piridostigmina por terem cargas positivas, tem uma ação mais expressiva a nível de placa 
motora, ou seja, na junção neuromuscular. Se eu tiver alguma doença que afete a musculatura esquelética, os 
fármacos de escolha seriam esses dois. 
Em contra partida, se eu quiser modular a sinalização parassimpática, o fármaco que poderá ser escolhido é a 
fisiostigmina, apesar de saber que ela tenha essa limitação da falta de carga que promove uma distribuição 
tecidual maior. 
 
Existem outros inibidores da enzima acetilcolinaesterase que não possuem a estrutura de carbamato e que 
tenha ação reversível, dentre eles citamos a Tacrina e Donepezil. Entretanto, esses fármacos tem um efeito 
mais pronunciado no SNCentral para tratamento de Alzheimer. 
 
Uma ultima classe, são os Organo-fosforados. Essas substâncias são compostos que tem uma ação dita 
irreversível, ou seja, a partir do momento em que eles se ligam a enzima acetilcolinaesterase eles a inibem, a 
princípio, de forma irreversível. Por essa razão essas substâncias não são usadas clinicamente, mas são 
Marianna Matos – EAD 20.2 
importantes pois podem haver infecção por organo-fosforados, à medida que essas substâncias são utilizadas 
em lavouras para controle de certas pragas. 
 E como é que os inibidores da enzima acetilcolinaesterase atuam? 
 
 
 
Do lado esquerdo nós temos a forma de inibição da enzima dada pelos carbamatos, que são os inibidores da 
enzima com ação reversível. E a direita nós temos a inibição da enzima dada pelos organo-fosforados, que 
como dito, tem ação irreversível. 
 
No caso dos carbamatos (Neostigmina; Fisiostigmina; Piridostigmina), são capazes de interagir com o sítio 
catalítico da enzima acetilcolinaesterase. No caso da Neo/Piridostigmina, como elas tem nitrogênio 
quaternário, isso facilita a interação com o sítio aniônico. E a porção derivada do ácido carbâmico da 
neostigmina vai interagir com a hidroxila do resíduo serina, fazendo com que a enzima fique carbâmilada. 
Enquanto ela está carbâmilada, uma molécula de acetilcolina não consegue se encaixar para ser hidrolisada, 
então, a acetilcolina aumenta na fenda, seu tempo de meia vida e sua concentração também aumentam. Depois 
de algum tempo, esse resíduo do ácido carbâmico é removido e nós regeneramos a enzima no seu estado ativo 
para que uma molécula de acetilcolina possa se ligar e ser hidrolisada. A diferença entre o estado acetilado da 
própria acetilcolina promove na enzima e o estado carbâmilado, é que enquanto o estado acetilado era 
Marianna Matos – EAD 20.2 
rapidamente revertido, o carbâmilado leva um tempo relativamente maior. E por isso então, ele interfere na 
capacidade da enzima de hidrolisar a acetilcolina. 
 
Por outro lado, os organo-fosforados, tem a capacidade de interagir com a hidroxila, então o alvo desses 
compostos é o resíduo hidroxila do resíduo serina do sítio catalítico e após a ligação do organo-fosforado ao 
oxigênio da hidroxila, a enzima fica no estado irreversível. Como essa ligação entre o fósforo do organo-
fosforado e o oxigênio da hidroxila é uma ligação extremamente estável, ela não é rompida espontaneamente, 
e aí a enzima fica inibida de forma “irreversível”. Salvo se for utilizado um antídoto, a Pralidoxima, tem a 
presença de um nitrogênio quaternário e isso será importante para ancorar o fármaco no resíduo carboxilato 
aniônico que estava disponível na enzima. 
Após a interação da a próxima etapa vai ser a reação do grupamento oxima da molécula da pralidoxima e ela 
vai realizar um ataque nucleofílico rompendo a ligação entre o fósforo e o oxigênio da enzima e formando um 
produto que é farmacologicamente inativo, e que será eliminado. 
No caso de intoxicação por organo-fosforado, o paciente utilizará esse antídoto, a Pralidoxima. No entanto, o 
antídoto só vai ter a capacidade de reverter essa inibição se ele for administrado nas primeiras horas após a 
intoxicação, porque a medida que o tempo passa, a molécula do organo-fosforado vai estabelecer ligações 
químicas com outros aminoácidos da enzima e, para a pralidoxima romper a ligação entre o fósforo e o 
oxigênio não seria suficiente para deslocar o composto. 
 
Farmacocinética dos inibidores da acetilcolinaesterase 
→ Se esses inibidores tiverem um nitrogênio terciário, como a Fisiostigmina, eles terão uma boa absorção por 
qualquer via de administração (via oral, subcutânea e mucosas), atravessa a BHE. Então isso pode ser bom ou 
ruim a depender da aplicação desse fármaco. 
 
→Por outro lado, a neostigmina e Piridostigmina, pela presença de um nitrogênio quaternário tem 
comparativamente uma biodisponibilidade por via oral menor e atravessam menos a BHE. 
 
→ No caso dos organofosforados eles são bem absorvidos por todas as vias, inclusive, algum desses OF são 
voláteis e que podem ser absorvidas por via inalatória. Eles sofrem metabolismo hepático pelo sistema 
microssomal (CYP450), e por esterases plasmáticas e teciduais. 
 
 Qual o uso clínico dos inibidores da acetilcolinaesterase? 
O principal uso clínico envolvendo a sinalização nicotínica, ou seja, os RN, é para o tratamento da doença 
chamada Miastenia gravis, é uma doença auto-imune onde o organismo produz anticorpos contra os receptores 
nicotínicos presentes na placa motora. E com isso, o número de receptores na junção neuro muscular diminui, 
se eu tenho menos receptores nicotínicos eu vou ter um comprometimento da musculatura esquelética. 
 
Marianna Matos – EAD 20.2 
Em uma condição normal, a cada potencial de ação muscular corresponde a uma entrada de cálcio e uma 
contração muscular repetida e de mesma amplitude (A). 
No paciente com Miastenia gravis, como ele tem uma redução 
dos receptores nicotínicos na placa motora, esse potencial de 
ação não se repete com a mesma amplitude. E por mais que o 
motos neurônios estejam liberando acetilcolina, não há 
receptores nicotínicos suficientes para gerar o potencial de ação 
de forma repetida e de mesma amplitude. Se eu tenho a queda da 
amplitude desse potencial de ação, consequentemente eu terei 
menos aumento do cálcio intracelular e a força de contração 
muscular não se mantém (B); o paciente reclama de fadiga e não 
consegue fazer movimentos repetidos 
Após a inibição da enzima acetilcolinaesterase, teremos um 
aumento na concentração da acetilcolina, havendo mais 
receptores nicotínicos sendo ativados, e com isso então, eu 
consigo estabelecer a amplitude do potencial de ação e da contração muscular. (C) 
Esse tratamento só vai abordar os sintomas, esse tipo de paciente vai utilizar um imunossupressor (para 
diminuir os auto anticorpos) e quando há a crise, ele deve ser tratado com o inibidor da acetilcolinaesterase, e 
nesse caso, osfármacos mais usados são a neostigmina e Piridostigmina (pois tem um nitrogênio quaternário 
e como eles tem carga, não atravessaram a BHE). 
 
Outros usos clínicos são praticamente os mesmos que vimos para os agonistas muscarínicos: 
→ Glaucoma: se eu aumentar a concentração de acetilcolina no corpo ciliar eu vou promover uma contração 
daquele corpo ciliar, aumentar a drenagem do humor aquoso através do canal de Schlemm. Os fármacos usados 
são a fisiostigmina e neostigmina. 
→ Hipotonia do TGI e urinária: Podemos usar a neostigmina para estimular a motilidade intestinal e 
contração da bexiga e seu esvaziamento. Um uso clínico clássico é o uso em diabético crônico que já tenha 
desenvolvido uma neuropatia autonômica. 
→ E os inibidores da enzima acetilcolinaesterase, em particular, a fisiostigmina, podem ser usados no 
tratamento da intoxicação com antagonistas muscarínicos. 
 
 Quais são os efeitos adversos? 
→ Salivação 
→ Ativação de úlcera gástrica 
→ Cólica abdominal 
→ Hipotensão 
→ Broncoespasmo 
Marianna Matos – EAD 20.2 
 
 
 Quais as contra-indicações? 
→ Obstrução do trato gastrointestinal ou urinário 
→ Úlcera péptica 
→ Bradicardia 
→ Arritmia cardíaca 
→ Asma 
→ Associação com domperidona, bromoprida, metoclopramida 
 
Intoxicação com organofosforados 
O tratamento então se baseados então por via intravenosa da pralidoxima (antígeno), de um antagonista 
muscarínico como a atropina, para evitar as exarcebações muscarínicas (salivação, sudorese excessivas; 
broncoespasmo, cólica abdominal), e se necessário pode ser utilizado um anticonvulsionante, como por 
exemplo o Diazepam. 
Os organofosforados são moléculas extremamente lipofílicas e portanto, elas chegam ao SNCentral e ao 
inibirem a enzima acetilcolinaesterase, elas podem causar convulsões nos pacientes. 
 
Parte IV 
 
SNA – AÇÕES MUSCARÍNICAS DA ACETILCOLINA 
Uma forma de modular a sinalização muscarínica se dá através do uso de fármacos que vão atuar a nível de 
receptores dopaminérgicos D2. 
Nessa figura, nós temos um gráfico clássico, concentração x resposta. E nesse 
dado nós temos o efeito do Carbacol sobre a musculatura lisa do íleo de um 
animal. Nós vemos que a medida que a concentração de Carbacol aumenta, nós 
temos o aumento da força de contração. Então caracterizando a importância do 
receptor muscarínico para a contração da musculatura lisa intestinal. 
 
Nós vimos que o Betanecol é capaz de aumentar essa contração muscular e que 
os inibidores da enzima acetilcolina esterase pode aumentar a contração 
muscular dessa musculatura lisa intestinal por aumentar as concentrações de acetilcolina na fenda. 
 
Os fármacos mais usados são metoclopramida, bromoprida e domperidona. E esses fármacos não interagem 
com receptores muscarínicos e eles não inibem a enzima acetilcolinaesterase. 
Então, como esses fármacos atuam? O plexo mioentérico, ele possui receptores muscarínicos, mas também 
outros receptores que não se relacionam com essa via parassimpática. Dentre eles, o receptor D2 e toda vez q 
Marianna Matos – EAD 20.2 
esse receptor D2 tem uma atividade exacerbada, eles vão promover uma redução da liberação de acetilcolina 
e com isso, eles irão reduzir a motilidade intestinal, reduzir a velocidade de esvaziamento gástrico. 
Nessa imagem, o sombreado cinza (embaixo) 
representa a musculatura lisa intestinal, que tem o 
receptor muscarínico que poderia ser ativado pelo 
Betanecol ou pela acetilcolina como agonista endógeno 
(sendo essa acetilcolina liberada pelo parassimpático 
pós ganglionar representado em vermelho). 
Essa fibra parassimpática que libera acetilcolina recebe 
uma regulação dopaminérgica que é inibitória. Um 
neurônio dopaminérgico se ativado, libera dopamina, 
que por sua vez atua na fibra pós-ganglionar através de receptores D2 e inibe a liberação de acetilcolina. Logo, 
se eu bloquear esse receptor D2, esse freio que a dopamina exerce seria reduzido, e nesse momento eu 
conseguiria aumentar a liberação do agonista endógeno, e aumentando essa liberação, eu ativo receptores 
muscarínicos e re-estabeleço a motilidade do TGI. 
A metoclopramida é o princípio ativo do Plasil; a domperidona é o PA do medicamento Motilium e a 
bromoprida é o princípio ativo do Digesam 
Toda vez que nós quisermos aumentar a motilidade do TGI, uma terceira estratégia seria essa que acabou de 
ser falada. 
 
 Quais são os principais usos clínicos? 
O efeito pró-cinético será extremamente útil em duas condições clínicas, na náusea (toda vez que temos 
náuseas, se aumentarmos a motilidade do TGI, ela tende a diminuir) e no chamado doença do refluxo 
gastroesofágico (o objetivo do bloqueio do D2, é ao aumentar o bloqueio da acetilcolina fazer com que o 
conteúdo estomacal seja eliminado mais rapidamente. Porque na região de junção entre o esôfago e estomago, 
nos pacientes que possuem essa doença de refluxo, o esfíncter não funciona tão bem). 
Então, se o conteúdo alimentar no estomago for muito grande, é possível que haja um refluxo de um conteúdo 
que tem o pH ácido e vai causar lesão no esôfago. No caso da estimulação da motilidade do TGI, ao esvaziar 
o estomago, diminui-se a probabilidade de que haja refluxo. Novamente, não é curativo, é apenas para diminuir 
o desconforto do paciente. 
 
 Quais são os efeitos adversos? 
No caso dos fármacos como a metoclopramida, em particular, que é um fármaco que atravessa bem a BHE, 
os principais efeitos adversos são: 
→ Sonolência, redução da atenção. 
→ Efeito extrapiramidal – Se caracteriza por um tremor da musculatura esquelética. 
→ Acatisia – Inquietação psicomotora. 
Marianna Matos – EAD 20.2 
→ Discinesia – Movimentos involuntários da musculatura da face. 
 
 Quais as contra-indicações? 
→ Associação com fármacos que causem reações extrapiramidais, como por exemplo, antipsicóticos, pois 
haveria uma potencialização desse efeito adverso. 
→ Gestantes – Pois os fármacos atravessam a barreira placentária 
→ Crianças e idosos são mais suscetíveis a ocorrência desses efeitos adversos. 
→ Sempre que possível dar preferência a bromoprida ou domperidona para esse efeito periférico, pois esses 
fármacos proporcionalmente atravessam menos a BHE, e, portanto, terão menor propensão a causar sonolência 
ou efeito extra piramidal. 
→ E uma vez que o paciente tenha sofrido um efeito extra piramidal com o uso, por exemplo, da 
metoclopramida, na volta ao hospital é bom relatar esse efeito adverso. 
 
 
ROTEIRO DE ESTUDOS: 
1) Subtipos de receptores colinérgicos e localização 
2) O que é a enzima AChE? 
3) Quais são os principais agonistas muscarínicos resistentes à hidrólise pela AChE? 
4) Quais são as suas propriedades farmacológicas (cardiovascular, olho, pulmão, trato gastrointestinal 
e bexiga)? 
5) Qual papel da ACh na placa motora? Qual receptor? 
6) Quais são os principais fármacos inibidores reversíveis da AChE com ação no SNA e somático? 
7) Como domperidona e bromoprida aumentam a motilidade do trato gastrointestinal?