PBL-PF CASO 2

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PBL- Caso 2- Pato e Fármaco 
1) Termos desconhecidos: 
- Dispepsia: desconforto na área superior do abdômen descrito como sensação de queimação, 
pode ser uma dor recorrente, pode ser descrita como indigestão, gases, queimação saciedade 
precoce, corrosão interna ou queimação. 
- Intervenção coronária percutânea: tratamento não cirúrgico das obstruções das artérias 
coronárias por meio de cateter balão, com objetivo de aumentar o fluxo de sangue para o 
coração, coloca-se um stent (implante de uma prótese endovascular), na intensão de romper a 
placa aterosclerótica e dilatar as artérias. 
- Displasia: é o crescimento anormal das células do corpo, podendo apresentar mudanças em 
suas formas. 
 
 
2) Farmacocinetica e farmacodinâmica do omeprazol, domperidona, clopitogrel e suas 
interações. 
 
Fisiologia da secreção gástrica: os mecanismos neuronais para a liberação de HCl são o núcleo 
dorsal do vago, o hipotálamo e o núcleo do trato solitário. 
A gastrina vai ser o maior potente estimulador do HCl, a gastrina é produzida nas células G do 
antro produzida na parte afunilada do estômago vai ser estimulado na presença de proteínas. 
A gastrina vai estimular a formulação da bomba de de prótons para a formação de HCl. 
As glândulas oxinticas produzem HCl, fator intrínseco, pepsinogênio, muco e gastrina. As células 
oxinticas vão ter canaliculos intracelulares ramificados. 
 
Mecanismo da formação do HCl: 
Água dentro das células parietais, se dissocia em H+ e OH- catalisado pela enzima H+ K+ ATPase. 
O potássio que entra pela bomba de Na+ K+, foge para a face luminal, mas voltam para dentro 
da célula através da bomba de H+ K+ ATPase. O sódio como é expulso para fora da célula na 
bomba de Na+ K+, entra na face luminal. 
A bomba de H+ K+ ATPase expulsa o H+ para fora e fica com OH- dentro da célula e irá 
formar HCO3, a partir do CO2, essa reação é metabolizada pela anidrase carbônica. 
O HCO3- é transportado para fora do liquido extracelular, em troca entram os ions 
cloreto para dentro da célula. Formando HCl nos canalículos que é excretado para fora. 
E a água passa para os canaliculos por osmose e com isso a secreção final liberada para 
o lúmen celular tem água, HCl. A barreira gástrica vai ser a formação do muco, se a 
barreira gástrica não funciona corretamente, ocorre lesão da mucosa. 
ENTÃO TEMOS: H2O dentro da célula, H+K+ ATP causa dissociação da água, H+ sai para fora da 
célula vai para o lúmen, e OH- fica dentro da célula que reage com CO2 formando HCO3-, que 
vai escapar para fora da célula por um cotransporte e quando sair irá entrar o Cl-. 
 
A liberação do fator intrínseco é essencial para absorção de vitamina B12 no íleo (intestino 
grosso), por isso, poderá desenvolver anemia perniciosa porque a maturação das hemácias não 
ocorre na ausência de vitamina B12. Além disso, a vitamina B12 tem papel essencial no sistema 
nervoso central no sentido da memória. 
A gastrina é secretada a partir das células G, que ficam na glândula pilórica no estômago distal. 
Quando as proteínas encontram a porção distal do estômago, vão ter efeito estimulador das 
células da gastrina nas glândulas piloricas, a gastrina vai estimular a liberação de histamina que 
vai ativar a bomba de H+ K+ ATPase a produzir HCl. 
 
OMEPRAZOL 
Inibidores da bomba de prótons: o omeprazol inibe a bomba de H+ K+ ATPase, ou seja, não irá 
ter a dissociação da H2O em H+ e OH- e por isso, não ocorrera a formação do HCl. 
O omeprazol é o representante de IBP mais acessível que tem comercializado. O omeprazol é 
uma mistura racemica com o isômero R e o isômero S, o isômero S é eliminado mais rapidamente 
que o isômero R, por isso o isômero R tem maior tempo de meia-vida. Esse fármaco sofre 
ativação em meio ácido, por isso é indicado tomar 30 min antes das refeições. O omeprazol é 
um pro fármaco, e no meio acido vai sofrer ativação se ligando com um grupo covalente 
formando um acido sulfenico, após essa mudança vai se ligar na enzima H+ K+ ATPase. No 
intestino delgado sofre grande absorção, ligam-se as proteínas do citocromo CYP podendo 
explicar a maior eficiência e toxicidade pessoas que apresentam mais as proteínas CYP2C19, que 
é mais presente em indivíduo asiáticos. 
 
 
Alteração histológica gástrica: o risco de câncer gástrico esta associado ao uso do omeprazol 
associado a presença de bactérias do tipo H.pylori. 
 
Interação do omeprazol com com o clopidogrel: é um antiagregante plaquetário, convertido no 
fígado pelas enzimas do complexo citocromo p450. Alguns estudos relatam que os IBP podem 
inibir as enzimas do complexo P450, diminuindo a eficácia do medicamento. Eles vão diminuir a 
ativação do complexo citocromo por competição, já que o omeprazol vai sofrer metabolização 
no fígado, pelo complexo P450 e especificamente pela enzima CYP2C19 que está presente em 
maior quantidade em indivíduos asiáticos, que por esse motivo vão ter eficácia do medicamento 
maior, mas também maiores chances de intoxicação. Logo, o paciente ingeriu clopidogrel e pode 
ser que nem tenha tido efeito. 
 
Outras associações: 
- Pneumonia adquirida na comunidade: a diminuição de HCl altera a flora intestinal, que ficam 
na porção proximal do intestino, e quando há volta de conteúdo gástrico por refluxo, essas novas 
bactérias que colonizaram a flora intestinal podem ser aspiradas (microaspiradas) e dessa forma, 
colonizar a região pulmonar. Outra hipótese, baseia-se no fato de existirem duas bombas de H+ 
e K+, tanto no trato respiratório inferior, e sua inibição por meio do omeprazol, alteraria o pH 
pulmonar, permitindo a colonização de determinadas bactérias patogênicas. 
 
- Redução da absorção de cálcio: os osteoclastos possuem bombas de prótons para produzir H+, 
para produzir um meio ácido e consequentemente degradar a matriz óssea. O omeprazol ao 
inibir a bomba de prótons da mucosa gástrica, também inibe a dos osteoclastos interferindo no 
metabolismo ósseo, podendo promover fraturas, devido a ausência da degeneração e 
manutenção da matriz óssea. Ex: pessoas que fazem o uso de omeprazol por 1 ano tem 44% de 
chance de desenvolver fratura de bacia (ossos do quadril). 
 
- Redução da função dos leucócitos: estudos tem mostrado que a presença do omeprazol vai 
diminuir as moléculas de adesão, que são a resposta modulada para o recrutamento dos 
leucócitos. Nesse sentido, causa diminuição de moléculas de adesão intercelulares 1, e 
moléculas de adesão das células vasculares 1 e integrinas b2. 
 
- A utilização de omeprazol de uso crônico, vai promover, o aumento do pH, isso vai causar a 
hiperproducao de gastrina, que vai causar hiperplasia (aumento no número) das células 
enterocromoafim que são células da mucosa gástrica. 
 
Metabolização do omeprazol: é um pró-fármaco, através dos ácidos dos canaliculos das células 
das mucosa gástrica, vai entrar em contato com H+ e formar ácido sulfenico, que vai se ligar por 
ligação covalente com um grupo sulfidril de cisteinas, essa molécula vai ser capaz de inibir a 
bomba de H+ K+. 
 
DOMPERIDONA 
Vai ser metabolizada em um complexo de citocromo P450 através, CYP3A4, fármacos como os 
azolicos podem inibir essa enzima, por isso o uso de domperidona não pode se dar juntamente 
com azolicos (catoconazol e também inibidores da protease do HIV). Só vai ter 
biodisponibilidade de 15% devido ao grande efeito de primeira passagem pela parede do 
intestino e fígado. A domperidona é um medicamento ácido e por esse motivo deve ser 
absorvida antes das refeições. Sofre metabolismo hepático, vai sofrer hidroxilacao com a N-
dealquilacao, e nesse processo estará envolvidas enzimas do complexo citocromal P450 com as 
enzimas CYP3A4. A domperidona é um antagonista periférico do receptor D2 da dopamina, 
reduz o refluxo pos prandial. 
A domperidona age inibindo a ligação da dopamina com os receptores D2, para sua ativação. E 
com isso sem dopamina vai aumentar o peristaltismo, aumenta a pressão do esfíncter 
gastroesofágico, diminuição das náuseas e aumento darapidez do esvaziamento esofágico. 
Dopamina produz efeitos inibitórios no TGI, inibe a motilidade, reduz a pressão dos esfíncter 
esofágico inferior. Suprime a liberação de acetilcolina, pelos neurônios motores mioentericos, 
mediados por receptores D2. 
 
 
CLOPIDOGREL 
Medicamento metabolizado no fígado, é uma pro-droga que sofre metabolização, vai sofrer 
ação do complexo citocromo P450, e tem meia vida de 8horas, inibe seletivamente a ligação do 
ADP ao seu receptor GPIIBIIIA, isso faz com que não se forma a agregação plaquetária, só vai 
ocorrer a adesão com o receptor GPIB. Ou seja, vai evitar a formação de êmbolos e trombos. 
 
3)Explicar a hérnia de hiato e relacionar com o caso. 
A hérnia de hiato pode ocorrer devido ao afrouxamento da musculatura abdominal o esôfago 
vai se deslocar para a região que existe no diafragma que é um orifício o hiato, isso pode ocorrer 
principalmente pela idade do paciente como fator de risco, devido ao maior afrouxamento da 
musculatura abdominal. O esfíncter gastro esofágico vai se afrouxar, a causa da hérnia de hiato 
não é conhecida além do uso de cintas, obesidade, tabagismo e idade. Nesse sentido o esfíncter 
da cárdia vai se afrouxar. Vai ser o esfíncter gastroesofágico que vai estar mais afrouxado e 
permitir a subida do suco gástrico para o esôfago, essa condição vai causar estress nas células 
da mucosa esofágica que vão sofrer metaplasia a partir das células da camada basal, ou até 
mesmo pela presença de células tronco subepiteliais que vão promover uma mudança desse 
epitelio para que seja mais resistente ao estress do suco gástrico, nesse sentido, formara-se um 
epitélio colunar com células caliciforme, apresentando uma metaplasia que pode ser perigosa 
devido ao potencial carcinogênico. 
O hiato é alargado, uma vez que houve o afrouxamento da musculatura abdominal, 
permitindo que parte do estômago escape do orifício em direção ao tórax . Isso causa uma 
redução na eficácia do esfíncter esofágico inferior, levando ao refluxo do ácido clorídrico no 
esôfago, causando estress no órgão. 
As substâncias presentes no cigarro podem causar afrouxamento do esfíncter gastro esofágico, 
e por isso pode ocorrer a do suco gástrico. 
Aos hábitos de vida: 
Etilismo: o álcool vai promover a ativação das piroptoses, que vão por consequência ativar as 
caspases-1 que são enzimas que são capazes de realizar apoptose, mas além de causar apoptose 
vão recrutar os fatores da inflamação de forma mediada como a interleucina 1 e outras, mas 
essa morte programada bem controlada. Entretanto, a liberação de interleucinas podem 
recrutar fatores pro inflamatórios propiciando a morte celular no esôfago, essa morte celular 
pode ocorrer por apoptose no sentido da presença do álcool mas também pode ser por necrose, 
que fará com que essas células que sofrem um estress tenham uma transformação metaplasia. 
Tabagismo: CO2 vai ser inalado, e esse CO2 vai entrar em contato com o H+ das células oxinticas 
formando HCO3-, esse bicarbonato vai para fora da célula através de um cotransporte em que 
o carreador coloca HCO3- paras fora e coloca Cl- para dentro, isso faz com que aumente a ligação 
do H+ que está dentro da célula com o Cl- formando mais HCl deixando a mucosa estomacal 
mais ácida. 
 
4) Explicar os resultados da biópsia 
Mucosa esofágica: epitelio pavimentoso estratificado não queratinizado, apresentam glândulas 
esofágicas da cárdia camada mucosa. 
Submucosa esofágica: apresenta glândulas na camada submucosa. 
Muscular esofágica: músculo liso, com fibras de músculo estriado esquelético, na região 
principalmente dos esfíncteres. 
No envoltório, vamos ter tecido conjuntivo. 
O esôfago de Barret vai se instalar quando houver, alteração do epitélio da mucosa, por um 
epitelio colunar metaplasico com possibilidades de formar câncer. 
A formação do esôfago de Barret se da pela inflamação crônica do tecido pelo pH acido do 
refluxo gastroesofágico que ocorre devido a hérnia de hiato. 
A metaplasia nesse sentido vai ocorrer devido a alteração celular, ou seja, um tipo de tecido se 
transforma em outro devido a um stress ocorrido, e no caso esse stress seria a presença do suco 
gástrico, do refluxo gastroesofágico devido a hérnia de hiato, que o esôfago estar em posição 
anatômica diferenciada e isso vai promover a abertura o esfíncter gastroesfogico. O novo 
epitélio novo que é instituído, ele vai ser mais resistente ao HCl. A identificação de esôfago de 
Barret ocorre através de uma EGA somada a um diagnóstico de análise histopatologica. Depois 
da mudança celular do tecido estratificado pavimentoso para tecido colunar, e depois tem a sua 
extensão e proliferação. 
Essa modificação do epitelio ocorre através de células tronco subepiteliais ou submucosa e 
podem sofrer mutações devido ao estress, mas pode ser também a partir das células basais do 
epitélio. Mas essa condição de metaplasia intestinal gera controvérsias sobre a malignidade, 
alguns entendem como maligna e outros não. Na análise histopatologica vamos ter a presença 
de células caliciforme. A metaplasia vai ser para um epitélio colunar com células caliciformes. 
A metaplasia intestinal vai ser a alteração do tecido epitelial do esôfago para um tecido mais 
próximo do tecido do intestinal que é mais colunar com células caliciforme. 
Displasia de baixo grau: proliferação epitelial aumentada, mitoses atípicas, cromatina 
agrupada irregularmente, núcleo maior que citoplasma, glândulas da camada submucosa 
anormais, com formatos irregulares e aglomeração de células. 
Esofagite crônica moderada: inflamação da mucosa intestinal, de forma moderada. 
O esôfago em condições normais libera mucina e bicarbonato. 
Esôfago de Barret: uma condição pré maligna, pode ser reconhecido como uma ou várias línguas 
ou manchas vermelhas de mucosa aveludada (aspecto cor de salmão). 
Necrose: a necrose vai ocorrer quando a células não tem capacidade de se adaptar ao estress, 
logo, elas vão sofrer necrose, ou seja, vai sofrer um estimulo para morrer, liberando pedaços do 
seu conteúdo na circulação sistêmica. 
 
5) Explicar a alteração solicitada pelo médico do uso do omeprazol. 
A alteração do omeprazol solicitada pelo médico ocorreu pelo fato de existir uma interação 
entre os medicamentos que o paciente estava utilizando, entretanto, fica complicado fizer qual 
seria a alteração, porque todos os IBP vão sofrer a mesma competição e por esse motivo seria 
interessante alterar o clopitogrel por outro medicamento que não tenha metabolização no 
fígado com o complexo citocromo p450 e enzima CYP2C19.