Biotransformação de Fármacos: Fases 1 e 2

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FACULDADE DE CIÊNCIAS DE SAÚDE
Disciplina: Farmacologia I
Reações da biotransformação de fármaco
Docente : Atumane Alide & Melanie Ferrao 
Ano: 2022
Reações da biotransformação de fármaco
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. 
Por isso, os fármacos lipossolú­veis primeiro devem ser biotransfrmados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denominados Fase 1 e Fase li
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Fase 1
As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como -OH ou -NH2• 
A biotransformação de Fase 1 pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló­gica do fármaco. 
As reações de Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (também denominado oxidases microssomais de função mista).
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Fase 1
A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidaA oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma 
A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase
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O sistema P450 
O sistema P450 é importante para a biotransformação de vários compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). 
O citocromo P450, designado como CIP é uma superfamília de isozimas contendo heme que se localizam na maioria das células, mas são encontradas principalmente no fígado e no TGI.
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Contribuição relativa das isoformas de citocromos P450 (CIP) na biotransformação de fármacos.
O nome da família é indicado por CIP acrescido de um algarismo arábico e seguido de letra maiúscula
para a subfamília, por exemplo, CIP3A . Outro número é acrescentado para indicar a isozima específica como em CIP3A4.
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Especificidade
Como há vários genes diferentes que codificam múltiplas enzimas diferentes, há várias isoformas P450 diferentes. 
Estas enzimas têm a capacidade de modificar um grande número de substratos estruturalmente distintos. 
Além disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de
uma isozima. 
Quatro isozimas são responsáveis pela grande maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4/5, CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1A 
Quantidades consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intestinal, respondendo pela biotransformação de primeira passagem de fármacos, como a clorpromazina e o clonazepam
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 Variabilidade genética
As enzimas P450 exibem considerável variabilidade genética entre indivíduos e grupos raciais. 
Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos. 
O CIP2D6, em particular, revelou polimorfismo genético. Mutações no ClP2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransformar substratos.
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A frequência desse polimorfismo em parte é determinada racialmente, com a prevalência de 5 a 10°/o em brancos, europeus, comparada com menos de 2°/o em asiáticos do sudoeste. 
Polimorfismos similares foram caracterizados para a subfamília CIP2. 
Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm a enzima que o 0-desmetila para ativá-lo. 
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Indutores
 As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo importante de interações farmacocinéticas de fármacos. 
Uma dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP Xenobióticos (substâncias químicas que normalmente não são produzidas nem estão presentes no organismo) 
podem induzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de genes que codificam a enzima ou provocando sua estabiliza­ ção. 
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Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou mais isozimas CIP 
Isso resulta no aumento da velocidade de biotransformação de fármacos e pode levar a reduções significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por essas isoenzimas . 
Por exemplo, a rifmpicina, um fármaco antituberculose , diminui de modo significativo a concentração plasmática dos inibidores de HIV protease, diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a maturação do vírus HIV.
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As consequências do aumento dabiotransformação
Incluem:
 1) menor concentração do fármaco no plasma; 
2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; 
3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e
 4) Redução do efeito terapêutico do fármaco
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lista de alguns dos mais importantes indutores para isozimas
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Inibidores.
A inibição da atividade das isozimas CIP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves. 
A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isozima. 
Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também interações. 
Numerosos fármacos são capazes de inibir uma ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfarina. P
Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação da varfarina
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Inibidores
Se os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, o que aumenta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e outros sangramentos graves. 
Os inibidores CIP mais importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois eles inibem várias isozimas CIP.) 
A cimetidina bloqueia a biotransformação da teofilina e vafar na. 
Substâncias naturais também podem inibir a biotransformação de fármacos inibindo a CIP3A4. 
Por exemplo, como toranja e seu suco inibem a CIP3A4, 
fármacos como nifdipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransformados por esse sistema, permanecem em maior concentra­cão na circulação sistêmica com potencial de aumentar seu efeito terapêutico e/ou tóxico.
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Reações de Fase II
Essa fase consiste em reações de conjugação. 
Se o metabólito resultante da Fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. 
Contudo, vários metabólitos de Fase I são muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. 
Uma rea­ção subsequente de conjugação com um substrato endógeno -
como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino­ ácido - produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo
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Uma excepção notável é o glicuronídeo-6--morfina, que é mais potente do que a morfina. 
A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. 
Os neonatos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os
particularmente vulneráveis a fármacos como o cloranfenicol, inativado pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome do bebê cinzento. 
os fármacos que possuem um grupo -OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na Fase II e ser conjugados sem uma reação de Fase 1 prévia.) Os fármacos conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos rins ou com a bile
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Reversão da ordem das fases
Nem todos os fármacos sofrem reações de Fase I lI nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é acetilada inicialmente (reação de Fase lI) e, então, hidrolisada a ácido nicotínico (reação de Fase I)
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DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS
A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja suficientemente polar para que a excreção seja eficiente. 
A remoção do fármaco ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos rins na urina. 
Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra corpórea, a qual remove pequenas moléculas, comofármacos. 
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: 
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva
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Filtração glomerular
Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. 
Os fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das
fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado glomerular. 
A velocidade de filtração glomerular (125ml/min) é cerca de 20°/o do fluxo plasmático renal (600 ml/min). 
As variações na velocidade de filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas podem afetar este processo
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Secreção tubular proximal
Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal
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Reabsorção tubular distal
Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede à do espaço perivascular. 
O fármaco, se neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. 
A manipulação do pH da urina, para aumentar a forma ionizada do fármaco no lúmen, pode ser feita para minimizar a extensão da retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. 
Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina
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Reabsorção tubular distal
Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a reabsorção. 
Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como a anfetamina, a acidificação da urina com NH4CI leva à protonação do fármaco (i.e, se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal.
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DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS
As outras vias de depuração de fármacos incluem :
o intestino, 
a bile, 
os pulmões e 
o leite das lactantes, entre outras. 
A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele ocorre em pequena extensão. 
Contudo, o depósito de fármacos nos pelos (cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta forense em vários casos criminais
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A depuração corporal total
A depuração corporal total, somando todos os métodos de depuração, e a meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de
fármacos, visando a prevenir a toxicidade. 
A depuração corporal total (sistêmica), CL101ª1 ou CL1, é a soma das depurações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. 
Os rins são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação e/ou da excreção com a bile.
Alguns fármacos também podem ser reabsorvidos pela circulação entero­
-hepática, prolongando, assim, sua meia-vida. A depuração total pode ser
calculada usando-se a seguinte equação:
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A depuração corporal total
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Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do fármaco, são necessários ajustes na dosagem. 
E importante ser capaz de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente tem sua meia-vida alterada. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 
1 ) Diminuição do fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex., em choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 
2) Diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma, por exemplo, na doença renal; e
3) Diminuição da biotransformação, por exemplo, quando outros fármacos
inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose.
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ESQUEMAS E OTIMIZAÇAO DAS DOSAGENS
Para iniciar o tratamento farmacológico, o clínico elabora um regime de dosificações administrado por infusão contínua ou em intervalos de tempo .
A dosagem, dependendo de vários fatores do paciente e do fármaco, incluindo o quão rapidamente o estado de equilíbrio (velocidade de administração igual a de excreção) deve ser alcançado. 
O regime pode ser ainda mais refinado ou otimizado para obter o máximo de benefícios com o mínimo de efeitos adversos
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Regimes de infusão contínua
O tratamento pode consistir em uma administração simples do fármaco, por exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpidem. 
Mais comumente, porém, o tratamento consiste na administração continuada de um fármaco, seja como uma infusão IV ou um esquema de doses fixas e intervalos fixos por via oral (p. ex., "um comprimido a cada 4 horas"),
cada qual resultando no acúmulo do fármaco até alcançar um estado de
equilíbrio.
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O estado de equilíbrio é um ponto no qual a quantia de fármaco que é administrada iguala a quantia que é eliminada, de forma que os níveis plasmáticos e tissulares permaneçam constantes no caso da administração IV e flutuem em torno de um valor médio no caso de dosagem oral fixa
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Concentração plasmática do fármaco após infusão IV. 
Com a administração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no organismo é constante. 
Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco é de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é depurada por unidade de tempo. 
Portanto, a velocidade do fármaco que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com o aumento da concentração no plasma. 
Após o início da infusão IV, a concentra­ção plasmática do fármaco aumenta até que a velocidade do fármaco eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introduzida
 Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando a concentração plasmática do fármaco permanece constante
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Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de equilbírio
Pode ser demonstrado que a concentração plasmática de equilíbrio é diretamente proporcional à velocidade de infusão. 
Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração plasmática finalmente alcançada no estado de equilíbrio é duplicada. 
Além disso, a concentração de equilíbrio é inversamente proporcional à depuração do fármaco. 
Assim, qualquer fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal, aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido
(admitindo que Vd permaneça constante). 
Fatores que aumentam a depuração do fármaco, como o aumento da biotransformação, diminuem a concentração de equilíbrio do fármaco infundido.
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Tempo necessário para alcançar a concentração de equilí­brio do fármaco
A concentração do fármaco aumenta desde zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio (Css)
A velocidade para atingir o estado de equilíbrio é alcançada por um processo de primeira ordem. 
A constante de velocidade para alcançar o estado de equilíbrio é a constante de velocidade para a eliminação corporal total do fármaco. 
Assim, 50°/o da concentração de equilíbrio final do fármaco, observados após o tempo decorrido entre a infusão (t) é igual a t1/2, em que t1/2 (meia-vida) é o tempo necessário para que a concentração do fármaco se altere em 50%
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. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco alcança 75°/o do Css . 
A concentração do fármaco é 90°/o da concentração de equilíbrio final em 3,3 vezes o t1/2. Assim, o fármaco vai alcançar o estado de equilíbrio em cerca de 4 meias-vidas. 
Quando a infusão é interrompida, a concentração plasmática do fármaco diminui (se reduz) até zerar com a mesma trajetória temporal observada para alcançar o equilíbrio
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Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma
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Regimes de dose fixa/intervalo de tempo fixo
A administração de um farmaco por doses fixas, em vez de infusão contí­ nua, com frequência é mais conveniente.Contudo, doses fixas, administradas a intervalos de tempo também fixos, como com injeções IV múltiplas ou administração oral múltipla, resultam em flutuaçes tempo-dependentes
nos níveis de farmaco circulante, o que contrasta cm a ascensão contínua da concentração do farmaco observada na infusão contínua
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Injeções IV múltiplas
Quando um fármaco é administrado repetidamente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta até alcançar um estado de equilíbrio . 
Como a maioria dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que cinco meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo:
Algum fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento em que a segunda dose é administrada, 
algum fármaco da segunda dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante.
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Portanto, o fármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a
velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentra­
ção plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração
do fármaco - isto é, até que um estado de equilíbrio seja alcançado. Efeitos da frequência de dosagem. 
A concentração plasmática do fármaco oscila em torno de uma média.
 Doses menores e intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de concentração do fármaco. 
Contudo, a concentração de equilíbrio do fármaco e a velocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são afetadas pela frequência de dosagem
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Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regimes de dosagens.
A curva B mostra a quantidade de fármaco no organismo quando 1 g é administrado por via
IV para um paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo
que correspondem à meia-vida do fármaco. administrada
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